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了解藥品研發(fā)中的質量源于設計（QBD）理念，首先需要了解幾個概念：目標質量概況（QTTP），關鍵質量屬性（CQAs），過程控制（PAT），試驗設計（DOE）。這幾個因素相互關聯(lián)，環(huán)環(huán)相扣于整個藥品研發(fā)中。

 

由最初的質量源于檢測，到質量源于控制，再到質量源于設計，體現(xiàn)了藥品研發(fā)對各方向把握及對產品質量的了解的深入。

 

質量源于設計，體現(xiàn)在整個研發(fā)系統(tǒng)中，從原輔料的質量及關鍵性質控制到工藝輸入物料性質及工藝參數(shù)的控制及放大生產。與傳統(tǒng)單一定點研發(fā)思路相比，QbD調控的空間較大，產品質量發(fā)生偏差時，能及時知道原因并修正，通過小試篩選的工藝范圍，能有效為放大提供依據(jù)。

 

QBD在藥物中研發(fā)思路如下：

 

一、 研發(fā)初始立項調研影響QTTP要素分析

 

了解產品的QTTP，其中除了傳統(tǒng)的制劑一般質量屬性外，還應該特別關注其給藥劑量及方式與藥代動力學方面的文獻資料數(shù)據(jù)。充分了解哪些性質可能影響藥物吸收，該藥物吸收情況如何。吸收部位是胃，還是腸道，作用是局部還是全身。這些因素可能都會影響B(tài)E試驗結果。

 

與此相關，除了藥物本身藥代動力學性質外，還應該調研影響藥物吸收的輔料可能的作用方式，這里不僅限于調查輔料本身對吸收是否有影響，還應該注意輔料中某些殘留物或分解物可能對吸收造成影響，在此應列入QBD考察的輔料CQAs范圍，特別是一些用量大的輔料，應該尤為注意。

 

以某軟膠囊仿制藥開發(fā)為例，藥物開發(fā)中QTTP要素分析如下：

 

表1  QTTP要素分析

QTTP要素	目標	依據(jù)
劑型	軟膠囊	藥學等效性要求：相同劑型；XX藥品在水中溶解度低，在油相中溶解度高。且單劑量給藥小，制備成固體制劑難分散均勻
給藥途徑	口服	藥學等效性要求：相同的給藥途徑；XX胃腸吸收，迅速起效；加上單劑量小等原因，選擇口服給藥比較合適。
劑量	1mg	藥學等效性要求：相同劑量
藥代動力學	在進食情況下，PK參數(shù)（AUC0-t，Tmax，Cmax）90%置信區(qū)間應該落在生物等效性限度之內	生物等效性要求
穩(wěn)定性	室溫下儲存36個月	等于或優(yōu)于參照藥品儲存期
藥品質量屬性	物理性質	藥學等效性要求：符合相同藥典標準或其他適用的（質量）標準（鑒別、含量、純度及質量）
	鑒別
	含量
	降解物
	殘留溶劑
	藥物釋放（溶出）
	微生物限度
	水分
包裝系統(tǒng)	適宜包裝系統(tǒng)以實現(xiàn)既定的貯存期并確保運輸期間膠囊的完整性	容器材質：高密度聚乙烯瓶裝
給藥途徑與說明書一致	進食后服藥，飯前服藥影響未知，原研廠家只做飯后服用藥物臨床	參照說明書已經(jīng)提供給的信息
可替代的給藥方法	無	參比藥品在說明書中沒有列出

 

依據(jù)QTTP要素分析找出影響QTTP的產品關鍵質量屬性CQAs，如含量，含量均一度，溶出，有關物質等。以此為考察目標，接下來對處方篩選及工藝開發(fā)進行風險評估。

 

二、 處方開發(fā)中的風險評估

 

（1）、原輔料初始風險評估

 

結合實際情況，原輔料準備涉及的風險評估因素如下：

 

第一、原輔料本身的理化性質，除了一般特性外，這里應該了解API化合物的結構特征，是否有些官能團對酸堿，氧或光照不穩(wěn)定，或者能與輔料發(fā)生化學反應，還可能與輔料中某些殘留物發(fā)生化學反應。這些因素在原輔料準備過程中應該注意的。涉及到不同廠家來源的輔料，即使?jié)M足的質量標準一樣，但由于制備工藝不一樣，一些物理性質，如比表面積，微觀表征，這些特性可能影響藥物的釋放與工藝順利度。

 

第二、有些涉及到關聯(lián)審評的輔料，在此應該列入初始風險評估，主要考慮到廠家有無關聯(lián)審評意向及廠家供貨穩(wěn)定性。

 

（2）、處方篩選中的QbD概括

 

初始風險評估確定CQAs及因變量→通過DOE試驗或者單因素試驗考察→結果分析，確定范圍及最佳處方參數(shù)→風險評估更新（通過試驗降低該項風險的說明）

 

三、工藝篩選中的QbD概括

 

工藝中初始風險評估包括兩大項：輸入物料屬性及工藝參數(shù)（包括設備型號評估），確定影響產品質量的CQAs→DOE試驗或單因素試驗→結果分析，確定范圍及最佳處方參數(shù)→風險評估更新（通過試驗降低該項風險的說明）。這里需要注意的是，初始風險評估并不一定完全涵蓋各過程的CQAs，當試驗過程中出現(xiàn)影響產品CQAs的關鍵參數(shù)時，因及時列入風險評估范疇，并展開系統(tǒng)試驗。

 

在此以干法制粒工藝為例

 

干法制粒步驟影響片劑含量均勻度和溶出度的風險被確定為高風險，整粒步驟影響片劑的含量均一度的風險也被確定為高風險。薄片密度、顆粒粒度分布、和顆粒流動性被確定為干法制粒和整粒步驟得到的中間體CQAs。工藝風險評估前都應該對輸入物料進行風險評估。

 

在干法制粒工序中，不同干法制粒機型號及廠家有區(qū)別。主要分為橫向螺桿下料及縱向螺桿下料。在此僅對橫向螺桿下料干法制粒工藝風險評估進行說明。

圖a  縱向螺桿下料（圖片來源：百度圖庫）

 

圖b 橫向螺桿下料（圖片來源：百度圖庫）

 

（1）首先對干法制粒輸入物料及工序進行風險評估，確定高風險影響因素：

 

表2 干法制粒和整粒工藝變量初始風險評估

工藝步驟：干法制粒和整粒
輸出物料CQAs：薄片密度、顆粒粒度分布、顆粒流動性、含量均一度
變量	輸出物料CQAs	風險評估	合理性說明和初始策略
輸入物料屬性
粉體學性質（如流動性，可壓性，堆密度）	薄片密度	中	物料可壓性決定了是否可壓成薄片，從而影響整粒及顆粒粒度分布，但薄片密度可控范圍廣，對成品質量影響小，風險中
	顆粒粒度分布	低	顆粒力度分布主要在于整粒工序，混粉均一度對其影響小，風險低
	含量均一度	高	流動性不好，可能會影響含量均一度
	顆粒流動性	低	顆粒流動性主要看制備成粒子粒度分布，混粉均一度對其影響小，風險低
混粉含量均勻度	薄片密度	中	當原料比例大時，含量不均一可能影響薄片密度，風險中
	顆粒粒度分布	低	顆粒力度分布主要在于整粒工序，混粉均一度對其影響小，風險低
	含量均一度	高	物料含量不均，可能導致干法制備成的粒子含量不均，應該在預混工序中考察，風險高
	顆粒流動性	低	顆粒流動性主要看制備成粒子粒度分布，混粉均一度對其影響小，風險低
工藝參數(shù)
壓輪面設計	薄片密度	低	壓輪面設計上增加摩擦力，增加進料。被視為一個固定因素。風險低。但是不同壓輪面對粘壓輪效果影響不同，如原料較粘的物料用平面輪比網(wǎng)紋合適
	顆粒粒度分布	低	顆粒力度分布于整粒相關，風險低
	含量均一度	低	含量均勻度于輸入物料均勻度及流動性相關，壓輪面對其影響不大。風險低
	顆粒流動性	低	顆粒流動性與整粒后力度分布相關，壓輪面對其影響小，風險低
壓輪壓力	薄片密度	高	薄片密度與壓輪壓直接相關。風險高
	顆粒粒度分布	高	薄片密度與壓輪壓相關，進而影響整粒后顆粒均勻度。風險高
	含量均一度	高	同上說明
	顆粒流動性	高	同上說明
壓輪間隙	薄片密度	高	與薄片密度成反比，風險高
	顆粒粒度分布	高	凡是影響薄片密度，都對其影響
	含量均一度	高	凡是影響薄片密度，都對其影響
	顆粒流動性	高	凡是影響薄片密度，都對其影響
整粒速度	薄片密度	NA	NA
	顆粒粒度分布	高	整粒速度快慢，導致整粒槳對薄片剪切力不一樣，出來的粒子粗細不一樣，影響粒度風險高
	顆粒均一度	高	影響粒度分布，進而影響混合均一度
	顆粒流動性	高	影響粒度分布，進而影響流動性
整粒篩網(wǎng)孔徑	薄片密度	NA	NA
	顆粒粒度分布	高	篩網(wǎng)孔徑粗細，影響顆粒大小，對粒度分布影響風險高
	含量均一度	高	影響顆粒粒度分布，從而對其影響
	顆粒流動性	高	影響顆粒粒度分布，從而對其影響

 

（2）對壓輪壓力、壓輪間隙、整粒速度及篩網(wǎng)孔徑等影響成品CQAs的高風險因素進行實驗考察：

 

從初始風險評估中提取高度風險，進行重點實驗設計評估，確認合適的參數(shù)范圍，所用部分析因DOE設計。

 

表3 研究干法制粒和整粒工藝變量的24-1部分析因DOE

因子	工藝變量	水平
		-1	0	+1
A	壓輪壓力
B	壓輪間隙
C	整粒速度
D	篩網(wǎng)孔徑
因變量	考察指標	目標	可接受范圍
Y1	薄片密度	適中
Y2	粒度分布	均一	不能細分含量太多，有粘沖風險
Y3	顆粒含量均一度	RSD最小化
Y4	顆粒流動性	休止角最小	休止角＜40°
Y5	中間體可壓性	硬度最大化
Y6	與參比溶出相似度（F2）	與參比最相似	最終目標是溶出曲線與參比制劑最相似

 

備注：此表僅提供實驗設計思路，具體參數(shù)不列出。

 

運用minitab軟件進行分析，實驗結果顯示合理可控制的工藝參數(shù)范圍

 

（3）風險評估更新

 

表4  干法制粒和整粒工藝變量風險評估更新

工藝步驟：干法制粒和整粒
輸出物料CQA：薄片密度，顆粒粒度分布，含量均勻度和顆粒流動性
工藝變量	輸出物料CQA	風險評估	風險降低合理性說明
壓輪壓力	薄片密度	低	確定了壓輪壓力可接受范圍，使工藝過程可控及溶出與參比最相似且可控，風險降低
	顆粒粒度分布	低
	含量勻一度	低
	顆粒流動性	低
壓輪隙	薄片密度	低	確定壓輪間隙范圍，到達CQAs可接受標準，使工藝過程可控及溶出與參比最相似且可控，風險降低
	顆粒粒度分布	低
	含量均一度	低
	顆粒流動性	低
整粒速度	薄片密度	低	確定整粒速度范圍，使其在范圍內對CQAs無明顯影響，使工藝過程可控及溶出與參比最相似且可控。因此，風險降至低
	顆粒粒度分布	低
	含量均一度	低
	顆粒流動性	低
整粒篩目孔徑	薄片密度	低	整粒篩目孔徑確定，使得壓輪壓力和壓輪間隙可接受范圍更強，使CQAs達預定標準，使工藝過程可控及溶出與參比最相似且可控，風險降至低
	顆粒粒度分布	低
	含量均一度	低
	顆粒流動性	低

 

風險評估策略：初始風險評估提出高風險因素→這些因素影響的CQAs指標→通過試驗篩選得到合適范圍→風險更新評估降至低級

 

四、工藝放大中的QbD概括

 

工藝放大中，應該評估哪些參數(shù)可能影響工藝放大后產品CQAs，如篩網(wǎng)孔徑，過篩轉速，粉碎整粒機型號，混合料斗裝量體積，轉速/數(shù)等。能否等比放大，或者按照一定運算公式放大。

 

五、總結

 

QbB就是在研發(fā)階段，試驗開始前，充分評估各參數(shù)對產品CQAs的影響，然后再通過試驗確認合理的范圍以降低其風險的過程。

 

【參考文獻】

 

《QBD與藥品研發(fā)概念與實例》一書