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[摘要] 為提高已上市化學藥品補充申請申報的審評質量和效率，本文結合近年補充申請審評經(jīng)驗，總結了已上市化學藥品補充申請申報資料存在的常見問題，并對補充申請申報資料的撰寫提出相關建議。同時結合審評中遇到的具體案例，從立題合理性、處方工藝研究以及質量研究等方面，對變更研究中存在的常見問題進行歸納，以期為相關研發(fā)者提高申報資料以及變更研究的質量提供參考。

隨著科技的進步，新的技術、設備、科技成果越來越多地應用于藥品研究生產(chǎn)領域，極大促進了制藥行業(yè)創(chuàng)新及持續(xù)改進，同時由于持有人不斷加強質量保證和改善藥品供應等因素，變更在藥品全生命周期管理中是常態(tài)，也是客觀必然［1－2］。按照《藥品注冊管理辦法》，變更原藥品注冊批準證明文件及其附件所載明的事項或者內容的，應當按照規(guī)定參照相關技術指導原則，對變更進行充分研究和驗證，充分評估變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，并按照變更程序提出補充申請、備案或者報告。其中對于藥品生產(chǎn)過程中的重大變更、藥品說明書中涉及有效性內容以及增加安全性風險的其他內容的變更、持有人轉讓藥品上市許可以及國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定需要審批的其他變更，申請人應當向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心)提出補充申請，經(jīng)批準后實施［3］。

近些年，藥審中心受理的需要技術審評的補充申請(不含一致性評價)申報數(shù)量呈上升趨勢，且申報數(shù)量較大，約占藥審中心受理的需技術審評注冊申請總量的1/3［4］。補充申請變更研究的完善程度以及申報資料撰寫的質量不僅影響變更事項是否能夠順利或盡快獲得監(jiān)管機構審批，同時也影響監(jiān)管機構的技術審評效率和質量。

本文根據(jù)《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布已上市化學藥品變更事項及申報資料要求的通告(2021年第15號)》、《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》等對已上市化學藥品補充申請的申報資料及變更研究的相關要求，并結合近年審評工作經(jīng)驗，梳理和分析了補充申請藥學申報資料和變更研究的常見問題，提出相關建議，以期為相關研究者完善變更研究和提高申報資料質量提供參考，同時有助于進一步提高監(jiān)管機構的技術審評效率和質量。

1 藥學申報資料常見問題分析

1.1 總體要求

2007年7月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實施的《藥品注冊管理辦法》(食品藥品監(jiān)管局令第28號)以附件4的形式規(guī)定了藥品補充申請注冊事項及申報資料要求，其中對于藥學研究資料是根據(jù)注冊事項的不同要求，按照所附申報資料項目表要求提供相應的藥學研究試驗資料。2014年6月，由于補充申請的申報數(shù)量一直較多，為進一步規(guī)范補充申請的研究，同時提高補充申請的審評質量和效率，藥審中心在官網(wǎng)上以電子刊物的形式發(fā)布了《常見變更事項的主要研究信息匯總模板》，包括原料藥生產(chǎn)工藝變更主要研究信息匯總模板、口服固體制劑處方工藝變更主要研究信息匯總模板、注射劑處方工藝變更主要研究信息匯總模板、注冊標準變更主要研究信息匯總模板、規(guī)格變更主要研究信息匯總模板、注射劑包裝材料和容器變更主要研究信息匯總模板等。2017年8月，為規(guī)范和指導已上市化學藥品的生產(chǎn)工藝變更研究，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則的通告》(2017年第140號)［5］，該指導原則在2008年版藥學變更指導原則的基礎上，對生產(chǎn)工藝變更部分進行了細化，主要闡述化學原料藥和制劑生產(chǎn)工藝變更時應進行的相關研究驗證工作，并對提交的藥學申報資料等信息提出了相關要求。2017年11月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《藥品注冊受理審查指南(試行)的通告》(2017年第194號)附件6的藥品補充申請受理審查指南(試行)中，要求補充申請按照《藥品注冊管理辦法》及原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2016年第80號通告的規(guī)定，提供符合要求的申報資料［6］。

隨著《藥品注冊管理辦法》(2020年版)的實施，我國對上市后藥品變更管理制度進行調整，2021年2月10日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求的通告》(2021年第15號)［7］，對化學藥品變更事項及申報資料進行了相關要求，其中對于5號藥學研究資料，需要按照國家藥品監(jiān)管部門公布的已上市化學藥品藥學變更等相關技術指導原則開展研究，根據(jù)相關技術指導原則對各類變更事項的具體要求分別提供部分或全部藥學研究試驗資料和文獻資料以及必要的原注冊申請相關資料。同日，藥審中心發(fā)布了《化學藥品變更受理審查指南(試行)》(2021年第17號)［8］，要求按照《藥品注冊管理辦法》、《藥品上市后變更管理辦法(試行)》及《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》等規(guī)定，提供符合要求的申報資料，目錄及項目編號不能改變，對應項目無相關信息或研究資料時項目編號和名稱也應保留，可在項下注明“不適用”并說明理由。上述內容為目前對已上市化學藥品補充申請申報資料的總體要求。

1.2 藥學申報資料撰寫的總體思路和主要內容

補充申請藥學申報資料的撰寫要體現(xiàn)“在變更風險分析的基礎上，開展相應的研究與驗證，評估變更對安全性、有效性或質量可控性產(chǎn)生影響”的變更研究整體思路。首先需要說明為什么要變更、變更了哪些事項和內容，接著評價變更的合理性以及評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性產(chǎn)生影響的可能性，確定變更風險等級，再按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》的要求，根據(jù)變更具體情形并結合品種特點開展相關變更研究和驗證，最后對研究結果進行分析總結，確定變更實施的可行性［9］。藥學研究資料主要是申請人對變更上述方面的闡述和呈送，監(jiān)管機構主要基于申請人提交的藥學研究資料進行藥學研究方面的技術審評，并進行相關的行政審批。

一般而言，藥學申報資料主要包括品種概述、立題合理性、變更內容及變更理由、變更研究等4個部分:① 品種概述的內容主要包括同品種上市背景信息、申報品種獲準上市的信息和變更事項的簡述。② 立題合理性部分主要是申請人根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進展，對該化合物、劑型、規(guī)格的立題合理性進行自我評價。③ 變更內容及變更理由部分主要是寫明此次補充申請涉及變更內容和原因，說明是否有關聯(lián)變更以及關聯(lián)變更的具體事項和理由，建議以列表方式體現(xiàn)變更前、變更后、主要變化及原因等信息。④ 變更研究部分是藥學研究資料的核心內容，首先需進行變更的合理性評價和風險分析，即申請人根據(jù)《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》，基于具體問題具體分析的原則對變更內容進行風險分析，評估變更對藥品安全性、有效性和質量可控性產(chǎn)生影響的可能性，確定變更的合理性以及變更風險等級;其次為變更研究具體內容，應全面呈現(xiàn)針對此次變更設計并開展的相應研究工作，并在變更研究的基礎上對研究結果進行充分分析，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，包括化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性、穩(wěn)定性等各方面，確定變更實施的可行性［9］。

1.3 常見問題分析

1.3.1 注冊申請表及證明性文件方面存在的相關問題

監(jiān)管機構主要依據(jù)申請人填報的補充申請表(以下簡稱申請表)中的申請事項分類和補充申請的內容對補充申請進行技術審評和行政審批。申請人在填寫申請表時，需關注申請事項分類、補充申請的內容與申報資料保持一致，涉及關聯(lián)變更事項和內容也需體現(xiàn)在申請表中。例如，大容量注射液變更藥品包裝材料和容器，在原玻璃瓶裝的基礎上增加多層共擠輸液用袋包裝可能引起的關聯(lián)變更包括灌封和包裝等生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設備及說明書內容等發(fā)生變更，其關聯(lián)變更事項和內容應一并填入申請表。對非關聯(lián)的多項變更，由于各項變更的審評結論可能有所不同，建議分別填報以免影響申請人某些變更事項的實施。另外，按照《藥品上市后變更管理辦法(試行)》，持有人如果申請變更實施過渡期(涉及藥品安全性變更的事項除外)，應當在提出變更的補充申請時承諾變更獲得批準后的實施時間，實施時間原則上最長不得超過自變更獲批之日起6個月。同時，建議申請人在填寫申請表時，在其他特別申明事項下注明申請變更實施過渡期的相關信息。

在申報資料的1號藥品批準證明文件及其附件的復印件項下，建議申請人將申報藥品歷次獲得的批準、備案和報告以及歷次注冊申請不予批準等相關信息以列表的形式并按時間順序列出;同時，應提供批準證明文件以及備案、年報相關證明，如藥品注冊證書、補充申請批件等及其附件(如質量標準、生產(chǎn)工藝信息表、說明書、標簽及其他附件)，使相關審評員能夠清晰了解該品種完整的歷史演變過程和目前狀況。

在申報資料的2號證明性文件項下，需要關注的是對于境外已上市藥品發(fā)生變更，申請人應當提交其境外上市國家或地區(qū)藥品管理機構出具的允許藥品變更證明文件、公證認證文書及其中文譯文。除涉及變更上市許可持有人、藥品規(guī)格及生產(chǎn)場地外，境外上市國家或地區(qū)藥品管理機構不能出具有關證明文件的，申請人可以依據(jù)當?shù)胤煞ㄒ?guī)的規(guī)定做出說明［8］。

1.3.2 藥學研究資料常見問題

資料撰寫的格式問題中，由于已上市化學藥品變更事項及申報資料要求中未對補充申請的5號藥學研究資料的目錄、項目及編號進行統(tǒng)一要求以及化學藥的變更事項和內容情形復雜多樣，所需開展相應變更研究內容可能各不相同。因此，目前提交補充申請的5號藥學研究資料的格式不盡相同，但主要存在2種格式:一種是按照《M4:人用藥物注冊申請通用技術文檔(CTD)》模塊3項下的格式編號及項目順序撰寫;另一種參考《已上市化學藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術指導原則的通告》(2017年第140號)中的變更研究及信息要求或藥審中心2014年發(fā)布的《常見變更事項的主要研究信息匯總模板》的格式或思路撰寫。為更好地體現(xiàn)變更事項的各自特點，突出變更的研究內容，建議申請人按照第2種格式撰寫藥學研究資料。

若申請人按照M4的模塊3撰寫藥學研究資料，建議關注以下幾個問題:① 建議在“3.2.S.1(原料藥)”或“3.2.P.1(制劑)”前面增加品種概述、立題合理性、變更內容及變更理由、變更的合理性評價和風險分析四部分內容。② 涉及變更內容的章節(jié)，建議在該章節(jié)中增加變更前后的對比列表，以清晰體現(xiàn)變更的具體內容。③ 除必要的原注冊申請相關資料外，藥學研究資料內容應主要體現(xiàn)此次變更開展的相關研究資料，注意不要將變更開展的研究資料與原注冊申報的研究資料混在一起。對于不涉及變更研究內容的項目，可在該項下注明“無相關研究內容”或“不適用”。例如，變更注冊標準的補充申請，可在藥學研究資料的“3.2.S.1”，“3.2.S.2”，“3.2.S.3”，“3.2.S.6”或“3.2.P.1”，“3.2.P.2”，“3.2.P.3”，“3.2.P.4”，“3.2.P.7”項下注明“無相關研究內容”或“不適用”。

建議提交變更主要研究信息匯總表。雖已上市化學藥品變更事項及申報資料要求中未要求申請人提交變更主要研究信息匯總表，但為更好地服務申請人以及提高補充申請的審評質量和效率，結合藥品審評工作的實際需要，建議申請人撰寫變更主要研究信息匯總表，作為單獨的一部分在“5.藥學研究資料”項下進行提交。

變更主要研究信息匯總表是對藥學研究資料的抽提和總結，側重總結及分析，應包括藥學研究資料各章節(jié)的充分信息，其作用相當于《M4:人用藥品注冊申請通用技術文檔(CTD)》模塊2(質量綜述)。建議申請人參考藥審中心2014年發(fā)布的《常見變更事項的主要研究信息匯總模板》及《M4:人用藥品注冊申請通用技術文檔(CTD)》模塊2撰寫變更主要研究信息匯總表。同時，在撰寫時建議關注以下幾個問題:① 撰寫資料需體現(xiàn)“在變更風險分析的基礎上，開展相應的研究與驗證，評估變更對安全性、有效性或質量可控性產(chǎn)生影響”的變更研究整體思路。② 變更主要研究信息匯總表中的數(shù)據(jù)和信息等與藥學研究資料應保持一致，不應包含未出現(xiàn)在藥學研究資料的信息或數(shù)據(jù)。③ 詳略程度適當，側重總結及分析，結合研究結果評估變更是否可接受。

2.變更研究常見問題分析

申請人在變更研究時，應結合品種特性、劑型特點和變更的具體情形，參考《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則(試行)》、國內外藥典以及其他相關指導原則和技術要求，設計并開展相關研究和驗證工作。因品種特點及變更情形等不同，所需要進行的研究工作可能有所不同。因此，在變更研究中存在的具體問題多種多樣，以下將結合近幾年在補充申請審評中遇到的具體案例，從立題合理性、處方工藝變更研究以及質量研究等方面，對變更研究中存在的常見問題進行分析。

2.1變更立題合理性

申請人申報補充申請的目的主要有提高藥品質量、解決實際生產(chǎn)中的問題或改善藥品供應等，因此所申報的變更事項和變更內容應有利于藥品質量的保證、提升或對藥品的安全性、有效性和質量可控性不產(chǎn)生負面影響［10］。變更立題的合理性是申報補充申請通過藥品監(jiān)管機構審批的前提條件，并對加強藥品的全生命周期管理產(chǎn)生重大影響。

2.1.1 增加輔料種類

某注射液申請變更處方，在原處方基礎上添加抗氧劑亞硫酸氫鈉以降低產(chǎn)品中雜質水平。本品擬變更后的處方較參比制劑增加了輔料抗氧劑，不符合注射劑所用輔料的種類及用量應盡可能減少的一般原則。另外，亞硫酸鹽在一定程度上可能增加誘發(fā)超敏反應、誘發(fā)基因突變或破壞遺傳物質、器官和神經(jīng)系統(tǒng)毒性的臨床應用風險［11］。

2.1.2 通過嚴苛貯藏條件以提高穩(wěn)定性

某片劑由于在(30±2)℃/(65±5)%ＲH條件下的長期試驗結果不符合標準要求，申請將貯藏條件由“遮光，密封保存”變更為“遮光，密封，在2℃～8℃處保存”，而參比制劑的貯藏條件為“遮光，密封保存”。仿制藥的質量和療效應與參比制劑一致，包括貯藏條件也是質量一致性的評價內容，通過嚴苛貯藏條件以提高仿制藥的穩(wěn)定性，其實是仿制藥的質量無法達到參比制劑的要求。

2.1.3 變更內容不符合規(guī)范性要求

某口服溶液申請將規(guī)格描述由“100mL∶10g”變更為“10%”，根據(jù)《化學藥品說明書及標簽藥學相關信息撰寫指導原則(試行)》，液體制劑與半固體制劑等(包含但不限于口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、眼膏劑等)在規(guī)格表述中應包含裝量信息，規(guī)格表述為“裝量﹕主藥含量”或“x%［Ng(或NmL)∶Xmg］”［12］，因此擬變更后的規(guī)格描述不符合相關指導原則的要求。

2.2處方工藝研究

2.2.1 處方設計不符合相關要求

某口服溶液申請變更處方，將處方中的抑菌劑由羥苯甲酯和羥苯丙酯變更為苯甲酸鈉，考察了含不同用量(0.05%，0.1%，0.15%，0.2%)的苯甲酸鈉樣品溶液的抑菌效力，結果表明苯甲酸鈉的濃度為1.0～2.0mg·mL－1時，抑菌效力均符合要求。申請人最終選擇抑菌劑甲酸鈉的用量為1.5mg·mL－1，以提供足夠的抑菌效力。按照《中華人民共和國藥典》2020年版四部通則112“抑菌效力檢查法”，制劑中抑菌劑的量應為最低有效量，本品擬變更后處方中抑菌劑的用量不符合《中華人民共和國藥典》2020年版相關要求［13］。

某片劑在原規(guī)格10mg基礎上增加5mg，并申請基于10mg的人體生物等效性試驗結果豁免新增規(guī)格的人體生物等效性試驗。在設計新增規(guī)格的處方時，片芯重量與原規(guī)格保持一致，為120mg，通過改變活性組分以及某個填充劑的用量來實現(xiàn)規(guī)格的變更。因原規(guī)格中活性成分在制劑中所占重量比例＞5%，不屬于高活性藥物，新增規(guī)格與原規(guī)格的處方不滿足處方比例相似性的要求［14］，不能支持基于大規(guī)格豁免小規(guī)格的人體生物等效性試驗。

2.2.2 工藝研究不深入、不全面

對于增加規(guī)格的補充申請，由于某些產(chǎn)品原規(guī)格上市時間較早，可能對產(chǎn)品及處方工藝的理解和研究不夠深入，在新增規(guī)格變更研究時，需要對處方工藝等進行全面深入研究，必要時對處方工藝、質量和過程控制等進行改進。例如，某維生素類的注射液，原規(guī)格采用除菌過濾的無菌生產(chǎn)工藝，新增規(guī)格研究時，申請人未按照滅菌工藝選擇的決策樹要求對滅菌工藝進行篩選考察，直接采用同原規(guī)格的除菌過濾生產(chǎn)工藝。按照《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則(試行)》，只有在理論和實踐均證明即使采用了各種可行的技術方法之后，藥物活性成分依然無法耐受濕熱滅菌工藝時，才能選擇無菌生產(chǎn)工藝［15］。因此，如果該品種在加強過程控制的條件下能夠耐受濕熱滅菌工藝，新增規(guī)格則應采用濕熱滅菌工藝，并及時關注對原規(guī)格的生產(chǎn)工藝改進，進行相關變更研究和注冊申報。

對于增加包裝材料和容器同時發(fā)生其他事項變更的補充申請，部分申請人可能會忽視對原包裝材料產(chǎn)品開展相應的變更研究。例如，某大容量注射液在原玻璃瓶包裝的基礎上增加三層共擠輸液用袋包裝材料和容器，并將滅菌工藝由殘留概率法變更為過度殺滅法。申請人在申報資料中提供采用新增包材(三層共擠輸液用袋)產(chǎn)品的相關變更研究資料，包括生產(chǎn)工藝驗證、滅菌工藝驗證、質量研究、包材相容性、包裝系統(tǒng)密封性、穩(wěn)定性研究等，但未提供原包裝產(chǎn)品發(fā)生滅菌工藝變更的相關研究資料，導致變更研究內容不全面。

2.3質量研究不全面

2.3.1 雜質譜分析和研究不全面

原料藥的工藝雜質可能來源于起始原料、起始原料引入的雜質及其后續(xù)反應物、中間體、副反應產(chǎn)物及其后續(xù)反應物、反應中使用的有機試劑等［16］，因此原料藥的雜質譜與其合成路線及所用的起始原料等密切相關，合成路線發(fā)生變更可能導致原料藥的雜質譜和關鍵理化性質與變更前不一致。某些原料藥合成路線變更的補充申請，申請人未結合變更后的起始原料及合成路線等對原料藥的雜質譜進行全面分析和研究，未結合雜質的研究結果對原雜質的控制策略進行相應變更或完善，可能導致變更后產(chǎn)品的雜質不能得到有效控制。

2.3.2 質量對比研究不全面

變更研究的重要內容之一是考察變更對產(chǎn)品關鍵質量屬性的影響，即以關鍵質量屬性為指標，對變更前后的樣品進行質量對比研究。部分申請人僅按照質量標準對變更前后樣品進行對比研究，未結合劑型特點及產(chǎn)品特性對未列入質量標準的關鍵質量屬性進行考察。例如，某脂肪乳注射液申請人在變更前后質量對比研究時，未對部分關鍵質量屬性［如黏度、粒徑及分布(D10，D50，D90等)、Zeta電位等］進行考察，不能充分揭示變更前后產(chǎn)品質量的差異。

3.結語

在藥品全生命周期管理中，上市許可持有人應通過不斷積累藥品研發(fā)和生產(chǎn)的經(jīng)驗，加深對工藝的理解，從而對藥品的生產(chǎn)和質量進行持續(xù)改進，因此，變更研究對加強藥品全生命周期管理、提升藥品質量、保證臨床用藥的安全性和有效性等具有重要影響［17－21］。以上從申報資料及變更研究兩方面對已上市化學藥品補充申請存在的問題進行梳理和歸納，以期為相關研發(fā)者提供參考。同時，提高補充申請申報資料和變更研究的質量，對提高監(jiān)管機構的審評效率和質量也有極大促進作用。