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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-08-29 17:51
摘要
藥品口感會(huì)顯著影響其臨床應(yīng)用效果。傳統(tǒng)的藥品口感評(píng)價(jià)方法包括人口嘗試驗(yàn)、動(dòng)物偏好試驗(yàn)和體外分析方法（如體外溶出試驗(yàn)）等。本文介紹一種新型藥品口感評(píng)價(jià)工具——電子舌。電子舌運(yùn)用體外仿生學(xué)技術(shù)，以樣品整體味覺信息輸出藥品口感情況，具有較好的客觀性，檢測(cè)速度也快，可避免人口嘗試驗(yàn)中的潛在安全風(fēng)險(xiǎn)和主觀因素影響。本文介紹電子舌的發(fā)展情況及其在藥品口感評(píng)價(jià)中的應(yīng)用進(jìn)展，并提出相關(guān)建議。
關(guān)鍵詞
藥品口感 / 電子舌 / 味覺
藥品口感會(huì)顯著影響藥品的臨床應(yīng)用效果，不良的口感可能對(duì)患者的服藥依從性產(chǎn)生影響，導(dǎo)致難以達(dá)到或維持預(yù)期的治療效果，并可能使得體內(nèi)的藥物暴露量不穩(wěn)定，由此帶來安全隱患[1-2]。特別是對(duì)于吞咽前狀態(tài)（包括經(jīng)溶劑或唾液分散溶解后的狀態(tài)）為真溶液或混懸液的制劑，服用時(shí)因會(huì)與口腔味蕾充分接觸，藥品的口感對(duì)患者服藥依從性的影響更加明顯。
傳統(tǒng)的藥品口感評(píng)價(jià)方法包括體內(nèi)方法，如人口嘗試驗(yàn)、動(dòng)物偏好試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)中服藥依從性和覓藥行為評(píng)價(jià)，以及體外方法，如基于分析方法的味道定量評(píng)價(jià)、體外溶出試驗(yàn)等[3]。目前，人口嘗試驗(yàn)仍是藥品口感評(píng)價(jià)所使用的主要方法，具體還可分為排序評(píng)分法、模糊數(shù)學(xué)綜合評(píng)價(jià)法、視覺模擬評(píng)分法等，但其因會(huì)受到評(píng)價(jià)者個(gè)體差異和主觀因素的影響，評(píng)價(jià)結(jié)果具有較大的變異性和不確定性。因此，開發(fā)和應(yīng)用能客觀、高效、完全模擬人舌味覺受體的體外味覺評(píng)價(jià)方法顯得十分重要。電子舌是一種新型仿生味覺分析測(cè)定系統(tǒng)，可客觀、快速地提供藥品口感評(píng)價(jià)所需要的信息，在藥品口感評(píng)價(jià)方面的應(yīng)用越來越廣泛。
1、 舌頭、味覺和藥品口感評(píng)價(jià)方法
舌頭是一種柔軟、靈活和敏感的肌肉器官，其感受味道的主要部分為味蕾（味覺感受器）和離子通道。味蕾呈卵圓形，由味覺細(xì)胞和支柱細(xì)胞組成，細(xì)胞基部有神經(jīng)纖維，頂端有一小孔，即味孔，開口于上皮表面。當(dāng)味覺刺激物進(jìn)入味孔時(shí)，味覺細(xì)胞受到刺激而興奮，將刺激的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為神經(jīng)能，然后沿舌咽神經(jīng)傳至大腦中央的味覺神經(jīng)中樞，產(chǎn)生味覺。人味蕾的數(shù)量隨年齡增大而減少，味閾值逐漸增高，味覺敏感度隨之下降。
哺乳動(dòng)物和人的舌頭能夠感知的5種基本味覺分別是甜、苦、酸、咸和鮮味。不同味覺的產(chǎn)生機(jī)制并不完全相同，其中甜、苦和鮮味的識(shí)別通常被歸因于味覺受體細(xì)胞，而酸和咸味的識(shí)別則被歸因于味覺受體細(xì)胞上的特定膜通道（圖1）。
圖1 5種基本味覺的味覺受體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[4]
藥品口感評(píng)價(jià)方法包括人口嘗試驗(yàn)、動(dòng)物偏好試驗(yàn)和體外評(píng)價(jià)方法等。其中，人口嘗試驗(yàn)可快速而直觀地反映受試者對(duì)藥品在口腔內(nèi)的真實(shí)感受，但受試者有潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)，且人口嘗的主觀性強(qiáng)、重復(fù)性較差，評(píng)價(jià)結(jié)果不易量化。動(dòng)物偏好試驗(yàn)?zāi)鼙苊馊丝趪L存在的潛在安全性問題，但試驗(yàn)結(jié)果仍需通過人口嘗進(jìn)行驗(yàn)證，且試驗(yàn)還有周期長(zhǎng)、成本高、操作流程復(fù)雜等缺點(diǎn)。體外評(píng)價(jià)方法如溶出試驗(yàn)等可對(duì)口服藥品中的特定組分進(jìn)行定量分析，但味道是很多化學(xué)成分相互作用的綜合表現(xiàn)，單成分的分析無(wú)法表征藥品口感。
2、 電子舌的發(fā)展歷史與工作原理
1985年，日本九州大學(xué)的Kiyoshi Toko課題組首次使用傳感器陣列檢測(cè)樣品味道。1995年，俄羅斯圣彼得堡大學(xué)的Andrey Legin研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種由非特異性傳感器陣列組成的新型味覺檢測(cè)系統(tǒng)，并參考電子鼻的名稱第一次正式提出了“電子舌”這個(gè)名稱。2005年，國(guó)際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)在其技術(shù)報(bào)告中作出定義：電子舌是一種低選擇性、非特異性的交互敏感傳感器陣列，配以合適的模式識(shí)別方式和多元統(tǒng)計(jì)方法，進(jìn)行定性定量分析的現(xiàn)代化味覺檢測(cè)儀器。簡(jiǎn)而言之，電子舌是一種模擬生物味覺工作機(jī)制對(duì)復(fù)雜液體中多種物質(zhì)進(jìn)行有效測(cè)量和表征的新型味覺檢測(cè)系統(tǒng)[5]。
電子舌一般由味覺傳感器、信號(hào)處理系統(tǒng)和模式識(shí)別系統(tǒng)3大部分組成。電子舌利用味覺傳感器陣列采集不同物質(zhì)的特征性響應(yīng)信號(hào)（類似于人味覺細(xì)胞受呈味物質(zhì)刺激產(chǎn)生化學(xué)信號(hào)），經(jīng)信號(hào)處理系統(tǒng)轉(zhuǎn)換成電信號(hào)（類似于人體內(nèi)化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)換為神經(jīng)能并傳遞至大腦味覺皮質(zhì)），再通過模式識(shí)別系統(tǒng)利用計(jì)算機(jī)對(duì)樣品信息進(jìn)行識(shí)別、分析和處理（類似于人大腦味覺皮質(zhì)對(duì)神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)進(jìn)行綜合處理），最后以樣品整體味覺信息輸出（圖2）。
圖2 人味覺系統(tǒng)與電子舌工作機(jī)制對(duì)照?qǐng)D
與傳統(tǒng)的類似于“鎖與鑰匙”的特異性分析方法不同，電子舌基于具有所謂交叉選擇性的非特異性受體而不是特定受體對(duì)特定分析物的高親和力，由來自多個(gè)傳感單元的響應(yīng)模式組成的復(fù)雜響應(yīng)會(huì)產(chǎn)生給定樣品的唯一“指紋”，這是其能夠識(shí)別味覺的基礎(chǔ)。由于重疊或干擾信號(hào)會(huì)導(dǎo)致信息失真，接收到的信號(hào)被轉(zhuǎn)換為數(shù)據(jù)矩陣后需使用各種機(jī)器學(xué)習(xí)算法和化學(xué)計(jì)量方法對(duì)相關(guān)信息進(jìn)行判斷、分類和識(shí)別，輸出的不是單個(gè)成分的定量或定性分析結(jié)果，而是對(duì)樣品整體味道的綜合評(píng)價(jià)[6]。目前電子舌中使用的主要模式識(shí)別和定性定量分析方法有主成分分析法、聚類的獨(dú)立軟模式、最小偏二乘法、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、判別函數(shù)分析和支持向量機(jī)等。
3、 電子舌的分類及研究進(jìn)展
味覺傳感器是電子舌的關(guān)鍵組成部分。根據(jù)味覺傳感器工作原理的不同，電子舌可分為電位型、伏安型、阻抗譜型、生物傳感器型等類型。很多味覺傳感器具有交叉敏感性，即傳感器對(duì)一類或幾類物質(zhì)皆有響應(yīng)[7]。近年來，電子舌的研發(fā)主要圍繞味覺傳感器的傳感材料、電極設(shè)計(jì)和不同傳感器的組合優(yōu)化等方面展開，用作電子舌傳感器的傳感材料包括脂質(zhì)膜、導(dǎo)電聚合物和二維材料等[8⇓-10]。
3.1 電位型電子舌
電位型電子舌主要檢測(cè)傳感器與溶液相互作用所產(chǎn)生的電信號(hào)，通過分析電位差來研究樣品的特性。這類電子舌成本低、設(shè)置簡(jiǎn)單、易于制造，至今仍是電子舌中應(yīng)用最為廣泛的類型，但其信號(hào)響應(yīng)較弱，一般具有溫度依賴性，使用壽命較短。
味覺受體蛋白在人味覺感知中起著關(guān)鍵作用。不過，由于蛋白質(zhì)的化學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定性較差，很難制造出基于蛋白質(zhì)的味覺傳感器。Kamo等[11]發(fā)現(xiàn)，在從牛舌上皮細(xì)胞中提取的脂質(zhì)中浸漬的濾紙對(duì)鹽和酸具有與活體味覺受體細(xì)胞相似的膜電位響應(yīng)。在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，Toko等[12]研究和開發(fā)出基于人工脂質(zhì)膜的系列味覺傳感器，并于1993年在日本推出了第一種商用的味覺傳感系統(tǒng)（SA401味覺傳感系統(tǒng)）。目前最新的類脂膜味覺傳感系統(tǒng)為日本Insent公司生產(chǎn)的TS-5000Z味覺分析系統(tǒng)，其能識(shí)別苦、澀、酸、咸、鮮、甜等味道，同時(shí)還可分析苦、澀和鮮的回味（豐富度）。
類脂膜味覺傳感器的傳感膜由類脂質(zhì)（如十四烷基溴化銨、三辛基甲基氯化銨、油酸等）、塑化劑（如二辛基苯基磷酸酯、2-硝基苯基辛醚、三辛酯等）和聚合物載體（如聚氯乙烯等）組成。Ag/AgCl電極為參比電極，KCl和飽和AgCl溶液為內(nèi)溶液（圖3）。類脂膜味覺傳感器對(duì)味道的選擇性和靈敏度與所用類脂質(zhì)、塑化劑的具體種類和濃度有關(guān)，選用合適的類脂質(zhì)和塑化劑可得到對(duì)某種味道有選擇性響應(yīng)的傳感器[4]。
圖3 類脂膜味覺傳感器[13]
在電位型電子舌中，法國(guó)Alpha M.O.S公司開發(fā)的Asteree電子舌采用晶體場(chǎng)效應(yīng)電極，儀器的集成性較好，軟件系統(tǒng)也較完善，但儀器的清洗、校正時(shí)間長(zhǎng)，傳感器成本高、壽命短。Vlasov等[14]采用硫?qū)俨Ａ鞲衅麝嚵凶鳛楣ぷ麟姌O，配以聚氯乙烯薄膜實(shí)現(xiàn)電位檢測(cè)，具有良好的交叉敏感性。
3.2 伏安型電子舌
伏安型電子舌常采用三電極結(jié)構(gòu)，分別為金屬（鉑、金、鈀、銥、錸、銠等）裸電極或修飾電極等工作電極、Ag/AgCl參比電極和不銹鋼輔助電極。伏安型電子舌系在工作電極陣列上施加循環(huán)伏安、常規(guī)大幅脈沖伏安和多頻脈沖伏安等階躍電勢(shì)，不同待測(cè)溶液將產(chǎn)生不同大小的極化電流，通過對(duì)電流進(jìn)行整體差異評(píng)價(jià)來定性和定量分析樣品味覺的。
伏安型電子舌采用惰性貴金屬傳感器陣列，后者具有良好的耐腐蝕性和抗氧化性，使用壽命長(zhǎng)，可以檢測(cè)腐蝕性較強(qiáng)的樣品，對(duì)于油類、脂類等電位型電子舌無(wú)法檢測(cè)的樣品也能正常檢測(cè)。但伏安型電子舌響應(yīng)信號(hào)的專屬性差、冗余信息多，對(duì)后續(xù)數(shù)據(jù)處理要求高[15]。瑞典Winquest課題組和國(guó)內(nèi)鄧少平課題組研發(fā)的電子舌以伏安型電子舌為主。
3.3 阻抗譜型電子舌
阻抗譜型傳感器最早由Riul Júnior等[16]提出，其以電化學(xué)阻抗譜法為基礎(chǔ)，在貴金屬電極上覆以導(dǎo)電聚合薄膜作為工作電極，通過測(cè)量系統(tǒng)阻抗譜來進(jìn)行樣品分析。阻抗譜型電子舌的響應(yīng)靈敏度較高，但對(duì)電極修飾膜的制作要求也較高，重現(xiàn)性和穩(wěn)定性較差，目前還沒有整機(jī)應(yīng)市[17]。
3.4 生物傳感器型電子舌
生物傳感器型電子舌的特點(diǎn)是在其傳感器陣列中包含一個(gè)或多個(gè)生物傳感器。生物傳感器通過生物分子或組織如酶、抗原、抗體、受體、細(xì)胞、組織來采集信號(hào)。生物傳感器型電子舌已被應(yīng)用于某些口味特征和食品成分的選擇性檢測(cè)，但其發(fā)展仍處于早期階段，實(shí)際應(yīng)用較少[18]。
3.5 其他類型電子舌
Wang等[19]開發(fā)出一種不同于傳統(tǒng)電化學(xué)方法的新型一體化太赫茲味覺傳感器。該傳感器利用太赫茲技術(shù)成像和感應(yīng)太赫茲半導(dǎo)體發(fā)射器表面的化學(xué)反應(yīng)，由離子敏感膜、蛋白質(zhì)、DNA適配體、有機(jī)受體進(jìn)行表面功能化，從而能夠檢測(cè)各種物質(zhì)如溶液、生理離子、糖、有毒化學(xué)物質(zhì)、藥物、爆炸物的味覺。
Kim等[20]基于TiC豐富的表面官能團(tuán)和金屬導(dǎo)電性，通過將微流控通道與互指電極和Nafion層（一種常用的篩分層，只允許小陽(yáng)離子遷移，同時(shí)防止大陽(yáng)離子滲透）集成在一起，開發(fā)出高靈敏度、高選擇性、可靠、可逆的pH傳感器，用于檢測(cè)樣品的酸味。
Kossakowska等[21]開發(fā)出一種基于非離子表面活性劑泊洛沙姆的穩(wěn)定、具有親脂性核心的氨基敏感納米顆粒，并用這種納米顆粒來開發(fā)電子舌，以用于神經(jīng)遞質(zhì)氨基部分鑒別，包括2-苯乙胺、多巴胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸、天冬氨酸、乙酰膽堿、組胺和?；撬岬?。通過使用開發(fā)的電子舌嘗試識(shí)別含有各種神經(jīng)遞質(zhì)的膳食補(bǔ)充劑，結(jié)果證明了所開發(fā)的氨基敏感納米顆粒傳感系統(tǒng)在口感分析中的應(yīng)用潛力。
受人舌頭澀味感知機(jī)制的啟發(fā)，Yeom等[22]開發(fā)出一種基于軟水凝膠的人造舌，模仿人舌頭的薄唾液層。這種人造舌由一個(gè)3×3傳感器陣列組成，唾液狀水凝膠充當(dāng)傳感層。水凝膠由黏蛋白作為分泌蛋白、氯化鋰作為電解質(zhì)、聚丙烯酰胺作為三維多孔聚合物網(wǎng)絡(luò)組成，以促進(jìn)電解質(zhì)的流動(dòng)。單寧酸是一種典型的多酚類物質(zhì)，具有澀味。當(dāng)單寧酸溶液擴(kuò)散到水凝膠基質(zhì)中后，單寧酸分子與黏蛋白結(jié)合形成疏水聚集體，而后將微孔水凝膠轉(zhuǎn)化為分層微/納米孔水凝膠，水凝膠的離子電導(dǎo)率隨之增強(qiáng)。使用該人造舌測(cè)量不同濃度的單寧酸溶液時(shí)，可根據(jù)測(cè)量到的不同電流變化來判斷單寧酸溶液的澀味。
4、 電子舌在藥品口感評(píng)價(jià)中的應(yīng)用現(xiàn)況
電子舌在藥品口感評(píng)價(jià)中的應(yīng)用包括藥物掩味作用評(píng)價(jià)、藥品處方篩選與優(yōu)化，以及中藥鑒別、質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制等[23]。
李學(xué)林等[24]采用經(jīng)典人群口感評(píng)價(jià)法和電子舌探究羥丙基-β-環(huán)糊精等不同類型掩味劑在不同濃度時(shí)對(duì)苦味中藥水煎液的抑苦效能和抑苦規(guī)律，不僅建立了掩味劑對(duì)苦味中藥水煎液的抑苦效能評(píng)價(jià)方法，而且初步掌握了分子包合、高效增甜等不同抑苦機(jī)制掩味劑對(duì)苦參等苦味中藥水煎液的抑苦規(guī)律。Monteagudo等[25]運(yùn)用電子舌評(píng)價(jià)并優(yōu)化苯巴比妥脂質(zhì)體處方，改善了該處方的掩味作用、化學(xué)穩(wěn)定性和增溶能力。Cilurzo等[26]運(yùn)用電子舌評(píng)價(jià)雙氯芬酸鈉麥芽糊精口溶膜的苦味與合適掩味劑的抑苦效能，結(jié)果表明該技術(shù)可以幫助甚至替代口溶膜開發(fā)中的人感官評(píng)價(jià)法。
Li等[27]運(yùn)用電子鼻、電子舌和電子眼收集智能感官數(shù)據(jù)，并通過高效液相色譜儀獲得色譜數(shù)據(jù)，然后利用每組單源數(shù)據(jù)構(gòu)建最小偏二乘法判別分析、支持向量機(jī)和反向傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，用于鑒定白芨及其類似藥材（天麻、玉竹、黃花白芨）湯劑。采用無(wú)監(jiān)督方法（如主成分分析法）和監(jiān)督方法（如最小偏二乘法判別分析）從所有數(shù)據(jù)集中提取特征，再利用中級(jí)數(shù)據(jù)融合將4個(gè)數(shù)據(jù)集的特征組合在一起，比較特征提取方法對(duì)模型性能的影響。
Abu-Khalaf等[28]以頭孢地尼混懸液為例，開發(fā)出一種運(yùn)用電子舌鑒定不合格藥品的方法。先對(duì)頭孢地尼混懸液進(jìn)行溶出行為、pH、相關(guān)物質(zhì)和微生物污染等多項(xiàng)質(zhì)量屬性測(cè)試，然后運(yùn)用電子舌對(duì)其味道進(jìn)行10 d的隨訪。Pearson相關(guān)性分析顯示，常規(guī)化學(xué)分析結(jié)果（頭孢地尼含量、防腐劑含量、溶出行為、雜質(zhì)總量、未知雜質(zhì)總量）與混懸液味道變化之間呈顯著相關(guān)性，即電子舌能將頭孢地尼懸浮液的穩(wěn)定性檢測(cè)結(jié)果與其味道變化聯(lián)系起來。
鹽酸西替利嗪是常用抗過敏藥物，但其味極苦，掩味是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。Amelian等[29]運(yùn)用電子舌評(píng)價(jià)了一種共聚物對(duì)鹽酸西替利嗪的掩味效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)藥物與聚合物的質(zhì)量比為0.5:1時(shí)，共聚物的掩味效果較好。該方法也可用于設(shè)計(jì)鹽酸西替利嗪的口腔分散劑。
5、 結(jié)語(yǔ)與展望
電子舌是一種新型仿生味覺檢測(cè)系統(tǒng)，兼有人口嘗試驗(yàn)和理化性質(zhì)分析的雙重優(yōu)勢(shì)。味覺傳感器是電子舌的關(guān)鍵組成，目前已商業(yè)化生產(chǎn)的有電位型和伏安型味覺傳感器，其他如阻抗譜型、生物傳感器型等味覺傳感器尚在開發(fā)中。電位型味覺傳感器的成本低、設(shè)置簡(jiǎn)單、易于制造，是電子舌中應(yīng)用最為廣泛的類別，但存在響應(yīng)信號(hào)較弱、具有溫度依賴性和使用壽命短等缺陷。伏安型味覺傳感器具有良好的耐腐蝕性和抗氧化性，使用壽命長(zhǎng)，但響應(yīng)信號(hào)的專屬性差、冗余信息多，數(shù)據(jù)處理要求高。電子舌在藥品口感評(píng)價(jià)中的應(yīng)用包括藥物掩味作用評(píng)價(jià)、藥品處方篩選與優(yōu)化，以及中藥鑒別、質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制等，但受味覺傳感器和計(jì)算機(jī)算法發(fā)展的局限，現(xiàn)有電子舌還不能對(duì)所有檢測(cè)對(duì)象均有很強(qiáng)的響應(yīng)信號(hào)，準(zhǔn)確度不高，無(wú)法完全模擬人舌的全部味覺受體，其結(jié)果尚無(wú)法直接作為藥品口感評(píng)價(jià)的結(jié)論，且儀器體積較大，不方便使用。相信未來電子舌必會(huì)在進(jìn)一步提高味覺傳感器精度、減小儀器體積、優(yōu)化算法和使用體驗(yàn)、提高檢測(cè)準(zhǔn)確度等方面取得顯著進(jìn)步，從而在藥品口感評(píng)價(jià)中發(fā)揮更大的作用。
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來源：Internet
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