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隨著多樣化的心房分流術(shù)式及裝置的出現(xiàn)，心房分流術(shù)在心衰中的應(yīng)用逐漸引起大家的重視。

目前的臨床研究對于心房分流裝置的安全性和有效性作了初步的回答，但仍有許多問題尚待進一步探索，例如：心房分流的最佳尺寸是多少？最能受益的心衰表型是哪一種？

現(xiàn)有證據(jù)的局限性

在心房分流治療心衰領(lǐng)域，有10余家企業(yè)開展了30多項研究，其中僅有2項隨機對照試驗，因此，該領(lǐng)域依然依賴于樣本量較低的單臂、開放標(biāo)簽研究。早期非對照研究存在較多的局限性，其中主要的考慮因素是在開放標(biāo)簽試驗中患者和工作人員均未設(shè)盲，存在安慰劑效應(yīng)。REDUCE-LAP、AFR-PRELIEVE、RELIEVE-HF 和 ALT-FLOW研究均為開放標(biāo)簽的非盲法試驗，隨訪期間患者KCCQ至少提高了10-15分；然而，在隨機雙盲的REDUCE-LAP II 研究中，假手術(shù)對照組KCCQ平均增加了10分。在既往試驗中，基線KCCQ分數(shù)與安慰劑組的KCCQ增量成反比，這表明基線KCCQ分數(shù)是決定安慰劑組KCCQ分數(shù)隨時間變化的主要因素。

與大多數(shù)藥物治療心衰的試驗相比，介入治療心衰試驗的基線KCCQ分數(shù)往往較低，因此，在開放標(biāo)簽研究中，僅安慰劑/假手術(shù)效應(yīng)就能解釋這些試驗中出現(xiàn)的KCCQ改善。

開放標(biāo)簽試驗還存在一個問題，即臨床改善是否是由心房分流術(shù)驅(qū)動的，還是由對整個射血分數(shù)頻譜都有影響的當(dāng)代指南指導(dǎo)的藥物治療的作用驅(qū)動的？這一點尚不明確。因此，在心房分流療法的早期，在證明了初步的安全性和可行性后，應(yīng)轉(zhuǎn)向假手術(shù)對照的隨機對照試驗。

最能獲益的心衰表型是哪種？

CRT是基于設(shè)備治療心衰的一個與心房分流器非常相關(guān)的例子，經(jīng)過多年的反復(fù)臨床試驗設(shè)計，才明確了獲得最大臨床獲益的最佳患者人群。這些開創(chuàng)性試驗在QRS持續(xù)時間、NYHA分級、是否存在左束支傳導(dǎo)阻滯（LBBB）和LVEF方面的納入標(biāo)準(zhǔn)略有不同。2004年，MIRACLE試驗表明，LVEF ≤ 35%和QRS持續(xù)時間≥ 130 ms的患者無事件生存率顯著提高。然而，隨后發(fā)表的 COMPANION試驗的亞組分析表明，QRS持續(xù)時間> 168 ms和LBBB患者從CRT中獲益最大。隨后的試驗驗證了COMPANION的研究結(jié)果，因此目前的I類指南推薦對EF ≤ 35%、LBBB和 QRS持續(xù)時間≥ 150 ms的心衰患者進行CRT治療。

相比之下，心房分流療法的證據(jù)尚處于起步階段，并受到心衰表型和試驗設(shè)計異質(zhì)性的挑戰(zhàn)（例如，對入選者進行有創(chuàng)運動血流動力學(xué)測試的要求不一）。

理論上，如果HFrEF患者的右心功能不全更為普遍或風(fēng)險更高，對這些患者進行心房分流治療可能會導(dǎo)致更差的預(yù)后。

在 REDUCE LAP HF-II試驗中，與假手術(shù)組相比，LVEF較低和左室整體縱向應(yīng)變較低的患者往往更頻繁地復(fù)發(fā)心衰事件，盡管各參數(shù)的交互P值未達到統(tǒng)計學(xué)意義，而且試驗中僅有7% 的患者為HFmrEF。

開放標(biāo)簽PRELIEVE-HF研究的三個月隨訪數(shù)據(jù)顯示，HFpEF患者PCWP平均下降 5 mmHg，具有統(tǒng)計學(xué)意義，而HFrEF患者PCWP下降幅度較低（4 mmHg），不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

在開放標(biāo)簽RELIEVE-HF試驗隊列中，KCCQ分析顯示各射血分數(shù)段評分均有改善，12個月時，HFpEF與HFrEF相比有更大改善趨勢，但未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。

在未來的臨床試驗設(shè)計中，如果研究人群包括各種類型的心衰，則需要足夠多的受試者，以便按不同亞型（如EF<40% vs EF≥40%）進行有意義的預(yù)設(shè)分析，準(zhǔn)確劃分每種類型心衰的潛在不同治療效果。有CRM裝置或運動時PVR升高的患者是否應(yīng)接受心房分流療法也是一個最佳心衰表型的問題。

心房分流的最佳尺寸是多少？

心房分流器在工作時，在為左房充分減壓的同時，需要避免右心負荷過重以及右側(cè)心衰，因此，心房分流器設(shè)計研發(fā)的首要考慮因素之一就是分流孔徑的大小。

在心房分流器概念形成之初，一項研究利用真實患者的數(shù)據(jù)，通過計算機模擬心房間分流對HFpEF 患者靜息和運動時血液動力學(xué)的影響。發(fā)現(xiàn)最佳的有益效果出現(xiàn)在8-9 mm直徑的孔口尺寸上，較小尺寸的分流管對左房的減壓作用較小，而較大尺寸的分流管對右室負荷過重的影響較大。因此，第一個在人體中進行測試的心房分流術(shù)（Corvia）被設(shè)計為固定的8 mm孔徑。

但上述研究模擬的是針對血流動力學(xué)的急性變化，無法預(yù)測長期結(jié)果。未來更全面的模擬建模可能有助于進一步研究最佳開口尺寸，但最終，不同尺寸心房分流裝置的臨床經(jīng)驗將最有助于更好地理解最佳分流尺寸。

未來臨床試驗設(shè)計和監(jiān)管考慮因素

監(jiān)管機構(gòu)在評估一種新療法時，通常期望癥狀得到改善、心衰住院次數(shù)減少和/或預(yù)期壽命延長。例如，通過NYHA分級和/或患者報告結(jié)果（如KCCQ）量化的癥狀改善可能無法準(zhǔn)確反映全面的生活質(zhì)量改善情況。注重對患者健康狀況進行更全面的評估，包括癥狀負擔(dān)、身體/精神/情感/社會狀況以及健康相關(guān)生活質(zhì)量（實際健康狀況與期望健康狀況之間的差異），可能會揭示特定療法的真正益處，且患者自我報告的結(jié)果已被證明可提高NYHA評估的準(zhǔn)確性。因此，2019 年，F(xiàn)DA發(fā)表聲明稱，癥狀或功能的實質(zhì)性持續(xù)改善將成為藥物/器械審批的可接受終點。這對HFpEF尤為有利，因為與HFrEF相比，HFpEF的治療方法相對較少，而且沒有可降低死亡率的治療方法。

一個有趣的新興概念是 “以患者為中心”的臨床試驗設(shè)計，它將患者的觀點納入試驗設(shè)計和執(zhí)行的所有步驟，包括家庭成員/護理人員對試驗終點的意見，以及將患者納入臨床試驗指導(dǎo)委員會，以幫助臨床試驗決策。心房分流療法臨床試驗正處于早期階段，因此有可能采用新的臨床試驗設(shè)計，其終點可能更準(zhǔn)確地反映癥狀/功能狀態(tài)/生活質(zhì)量的改善情況，從而增加獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的機會。該領(lǐng)域的大多數(shù)關(guān)鍵性試驗已利用分層綜合終點和勝率統(tǒng)計作為提高統(tǒng)計能力的一種方法，使樣本量比藥物治療高頻試驗低 10 倍，從而提高了效率，降低了成本。

總結(jié)

過去的20年間，心衰的發(fā)病率和死亡率改善明顯，但持續(xù)的生活質(zhì)量欠佳、癥狀負擔(dān)重、不良副作用和多藥治療仍是心衰面臨的挑戰(zhàn)。心房分流器是一個令人興奮的新領(lǐng)域，可能在解決某些心衰患者的治療缺口方面發(fā)揮重要作用。開放標(biāo)簽、單臂研究已顯示出良好的安全性和可行性，考慮到在試驗環(huán)境中可能出現(xiàn)顯著的安慰劑效應(yīng)以及優(yōu)化的指南指導(dǎo)的藥物治療，對臨床研究的解讀要謹慎樂觀。

參考資料：

Jagadeesan V, Gray WA, Shah SJ. Atrial Shunt Therapy for Heart Failure: An Update. J Soc Cardiovasc Angiogr Interv. 2023 Dec 4;2(6Part B):101203. doi: 10.1016/j.jscai.2023.101203. PMID: 39131067; PMCID: PMC11307404.