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問題:注冊檢驗前置，已經(jīng)檢驗完了，但是審評過程中發(fā)補又對質(zhì)量標準做了修改，那注冊檢驗還會對修改的部分重新檢驗？

首先企業(yè)自身確認修改部分是否可能涉及到注冊檢驗和復核，比如僅是質(zhì)量標準收嚴，與檢測無關(guān)，很易判斷沒有二次檢驗的風險；

如果涉及到質(zhì)量標準中增加某一檢測項目，比如雜質(zhì)，或者溶殘，或者XRPD等項目，原有的注冊檢驗報告中沒有該檢測項，則大概率需要二次檢驗，同時與CDE溝通確認一下。

在進行二次注冊檢驗時，可能會面臨樣品效期不滿足二次藥檢的時限要求，怎么辦？

可與中檢院溝通，使用第一次的注冊檢驗樣品，企業(yè)需要評估當前的樣品是否足以穩(wěn)定來滿足二次的檢測，同時也要承諾如果樣品檢測過程中由于效期的問題發(fā)生無法重現(xiàn)樣品的檢測，由企業(yè)承擔責任。

IND相關(guān)問題

問題1:有個品種在一期準備進入二期的階段，先打算增加規(guī)格，另外把名字由分散片改成普通片，處方工藝不變。這種變更需要補充申請嗎？

答：增加規(guī)格要報補充申請。如果僅僅是名字的改變，劑型未有改變，可以不報補充申請。

問題2:想要去澳門上市的產(chǎn)品是必須現(xiàn)在內(nèi)地先進行上市才行嗎？還有沒有其他渠道？

答：需要的，一般HK的DoH批準后，澳門也能上市了。

問題3:請問如果制劑IND申報資料中使用了登記狀態(tài)為I的輔料，在制劑資料中需要有特別注明的地方嗎？需要在申請表中說明要進行關(guān)聯(lián)審評嗎？

答：不需要特別說明，IND不關(guān)聯(lián)審評。

問題4: 創(chuàng)新藥原料藥和制劑共同申報，現(xiàn)在只有實驗室的研發(fā)數(shù)據(jù)申報，暫時不確定原料藥的生產(chǎn)商在哪里，這樣申請表中的原料藥生產(chǎn)商可以不寫嗎？或者可以寫實驗室的研發(fā)單位嗎？

答：可以不寫。

問題5:注冊批次信息收集項檢測有什么要求？可以在研發(fā)試驗室進行嗎？合規(guī)要求是和放行QC實驗室一樣的要求嗎？在那條法規(guī)提到了嗎？

答：在有一定研發(fā)規(guī)范體系下實驗室測定即可。

問題6:膠囊制劑本身不含動植物源，只是膠囊殼含有動物源。膠囊殼自身出廠做了沙門菌的話，我們膠囊制劑還要做沙門菌檢測嗎？

答：動物源要做沙門菌的。

問題7:有個創(chuàng)新藥在做臨床前研究，現(xiàn)在計劃臨床爬坡的最高兩個劑量組每天給藥劑量會超過2g，請問該原料藥和制劑的雜質(zhì)鑒定和界定限需要按照q3a和q3b來設(shè)置嗎，還是ind申報階段可以不設(shè)置那么高，可以按照低于2g來進行設(shè)置？

答：臨床期間可以適當放寬設(shè)置限度。

問題8:注射用的原料藥微生物需要做方法開發(fā)嗎？還是直接做系統(tǒng)適用性實驗就可以檢測了？

答：要做驗證，方法基本固定的。

問題9:為什么我們原料藥什么都沒動，但是登記平臺更新日期那塊會有更新呢？

答：可能的情況：變更代理，NMPA中等備案，補發(fā)批準通知書

問題10:原研中說含有X個水，現(xiàn)在CDE讓我們確認水分子的存在形式和結(jié)晶水的個數(shù)，請問針對這個問題有沒有遇到過，該怎么研究？

答：使用DSC，TGA，調(diào)整升溫速率，大部分就可以分析出來了。

NDA相關(guān)問題

問題11：上市后變更的注冊標準變更，是對質(zhì)量標準全部復核還是只對變更項復核？

答：樣品檢測會按照變更后的整體標準進行檢驗，標準只復核變更項。

問題12:有測過甲磺酸鹽中甲磺酸含量嘛，我們現(xiàn)需要測定成鹽比？

答：如果確定酸就是甲磺酸，不用考慮專屬性的問題，電位滴定方法最快，化合物應該也是堿性化合物。

問題13:注冊檢驗前置，已經(jīng)檢驗完了，但是審評過程中發(fā)補又對質(zhì)量標準做了修改，那注冊檢驗還會對修改的部分重新檢驗？

答：需要的，面臨二次注冊檢驗。

問題14:N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛化合物，作為起始物料，有關(guān)物質(zhì)檢測如何開發(fā)？

答：  幾個點需要考慮：

第一，化合物是不是市售的，供應商能不能提供路線和可能的雜質(zhì)

第二，化合物是API分子的主要片段嗎？占API的分子量大概多少？

第三，化合物的理化性質(zhì)

這些信息查清楚再考慮是否當RSM控制，定哪些檢測項，方法怎么開發(fā)。

單從開發(fā)的角度看，化合物是個堿性化合物，有個堿性中心，可以模擬一下化合物的pKa，液相色譜酸性體系保留肯定弱，酸性可以試試100%親水的色譜柱，但建議走堿性體系保留會好點，液相方法不行，再考慮氣相色譜。

 這個物質(zhì)，采用 HPLC、NMR 或 GC 測含量都可以，但是采用 HPLC 或 NMR 控制有關(guān)物質(zhì)不行，因為這里面的雜質(zhì)可能都沒有吸收或無保留。

這個物料DMF-DMA一般是用來做關(guān)環(huán)的，雖然可能構(gòu)成結(jié)構(gòu)的一部分，可能只提供一個碳，貢獻量很低，個人認為可以不作為起始物料，主要還是看你API的分子結(jié)構(gòu)大小決定。

問題15:進口已上市制劑中增加原料藥供應商，新增的原料藥沒有在國內(nèi)登記，這種情況是不是重大變更？

答：需要進口制劑報補充申請，并把API資料與制劑變更資料一起提交給CDE。

問題16:工藝驗證做的30片/瓶，申報的時候能不能寫30片/瓶和60片/瓶呢？

答：不行。不同包裝都需要有驗證和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

問題17:制劑用的膠塞新增了一個生產(chǎn)場地，原來用的是總部生產(chǎn)登記的，現(xiàn)在是總部的子公司生產(chǎn)的，總部登記的，是技術(shù)轉(zhuǎn)移，生產(chǎn)工藝標準完全一樣，法規(guī)又說了原則上登記人應該是生產(chǎn)企業(yè)，所以算換了個供應商嗎？主要是在考慮要不要做制劑的研究。

答：新增包材供應商，同材質(zhì)，按微小或中等變更進行相關(guān)研究。

問題18:發(fā)補的時候二次檢驗，如果效期不夠了，但又不想重新生產(chǎn)，大家都是咋解決的？可以跟中檢院申請用首次檢驗的樣品繼續(xù)檢嗎？

答：可用第一次的樣品，然后寫個效期到期的說明，自己承擔。

問題19:片劑穩(wěn)定性的溶出曲線要和參比制劑去擬合嗎？如仿制穩(wěn)定性6個月和參比0月曲線擬合，得出f2，還要≥50

答：一般沒有要求對比自研制劑和參與制劑穩(wěn)定性點溶出，如果老師非讓你對比，那可能有其它的原因。

問題20:原料藥的中間體和API溶解性項目打算跳檢，需要報變更嗎？大家按什么變更走的？

答：沒聽過為此報補充申請的，是有人在NMPA中等變更備案的，可以查一下試試看。

問題21:進口原料藥注冊檢驗剩余有效期問題：我們提交的上市登記表上有效期寫的48個月，如果按48個月的有效期算，送檢的三批樣品剩余有效期不足5個月，但是現(xiàn)在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)做到了60個月，廠家也更新了復驗期到60個月，但是現(xiàn)在中檢院說他們只看登記表上的效期，這樣剩余有效期就不夠了，不收樣，請問如何處理？

答：先和中檢院溝通，與CDE溝通并有書面溝通記錄，把不足效期樣品以及和CDE溝通的書面文件交中檢院，承諾后果自負。