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2020年版《中華人民共和國藥典》中將膜劑定義為原料藥與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服和黏膜用?？谇荒└鶕?jù)使用和吸收位置也可分為口溶膜(oral film)、口頰膜(buccal film)和舌下膜(sublingual film)[1]。目前國內(nèi)外對口溶膜的名稱暫不統(tǒng)一，國外常見的包括oral film 、oral thinfilm(OTF)、orodispersible films(ODF)等；國內(nèi)已批準上市的口溶膜英文名通常為oral solu-ble film。近年來口腔膜劑的研發(fā)生產(chǎn)引起廣泛關注，國內(nèi)外也有多種口腔膜劑上市。

目前國家出臺一系列政策扶持口溶膜的研究開發(fā)，部分口溶膜屬于改良型新藥。2016年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關于發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》(2016年第51號)，首次提出改良型新藥的概念 。2021年改良型新藥的發(fā)展已列入國家的戰(zhàn)略規(guī)劃中，《“十四五”國家醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中明確化學藥要發(fā)展有明確臨床價值的改良型新藥。重點開發(fā)具有高選擇性、長效緩控釋等特點的復雜制劑技術，經(jīng)皮、植入、吸入、口溶膜給藥系統(tǒng)。

精神障礙類疾病常見的有抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥等，此類疾病臨床治療包括對急癥狀態(tài)的快速控制和療效穩(wěn)定狀態(tài)的長期維持等，某些精神障礙急癥狀態(tài)需要快速控制，但這類患者通常依從性較差，不愿服藥、即使勉強服藥后患者經(jīng)常發(fā)生吐藥或藏藥等行為，從而影響治療效果。精神障礙類治療藥物口溶膜作為新型速效制劑具有吸收快速、起效快的優(yōu)點，可提高患者依從性，避免患者急癥狀態(tài)下的危險行為[2-4]。目前國內(nèi)上市的口溶膜在精神障礙領域較為集中，筆者結合國內(nèi)外上市藥物的相關專利和文獻及審評報告，對近年來上市且廣泛應用的精神障礙類治療藥物口溶膜劑國內(nèi)外上市情況、藥學研究關注點進行分析 ，以期為該類制劑開發(fā)提供一定的參考借鑒。

精神障礙類治療藥物口溶膜國內(nèi)外上市和申報情況

1.1　美國、歐洲和日本

目前國外上市多款口腔膜劑，適應證集中在精神、神經(jīng)、鎮(zhèn)痛、男性勃起功能障礙等。FDA批準的口腔膜劑涉及適應證較多，例如鎮(zhèn)痛類的枸櫞酸芬太尼口腔膜(film/buccal)、鹽 酸丁丙諾啡口腔膜(film/buccal)，抗腫瘤類的昂丹司瓊口服膜(film/oral)，精神障礙類鹽酸丁丙諾啡/鹽酸納洛酮舌下膜(film/sub-lingual)等；歐盟批準上市多為口腔崩解膜，活性成分包括昂丹司瓊、利培酮、奧氮平、鹽酸多奈哌齊、枸櫞酸西地那非、佐米曲坦、苯甲酸利扎曲坦等，其中德國的口腔膜劑發(fā)展迅猛，批準的膜劑在精神神經(jīng)領域較為集中，例如利培酮口腔膜劑(orodispersible film)、鹽酸多奈哌齊口腔膜劑(orodispersible film)等[1-2，5]。筆者匯總了國外獲批上市的部分精神障礙類口腔膜劑，其中鹽酸多奈哌齊口溶膜已在日本和德國批準上市，用于阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療，見表1。目前日本上市的鹽酸多奈哌齊有3個規(guī)格(3、5和10mg)，主要輔料包括三氯蔗糖、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙二醇 400、L-薄荷醇等[6]，其中3mg和5mg規(guī)格的長短邊、厚度基本相同(長邊20mm、短邊14mm、厚度70-90μm)，而10mg規(guī)格的膜劑略厚(90-110μm)。

1.2　中國

目前精神障礙類治療藥物口溶膜布局企業(yè)相對集中，活性成分較為多樣。截至 2022年10月，國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)官方網(wǎng)站中可以查詢到的已批準上市的口溶膜包括奧氮平口溶膜、孟魯司特鈉口溶膜、他達拉非口溶膜、昂丹司瓊口溶膜、鹽酸美金剛口溶膜和阿立哌唑口溶膜。已向藥品審評中心提交的注冊申請精神障礙類治療藥物口溶膜見表2。

2020年11月，國家藥品監(jiān)督管理局批準了中國首個用于精神障礙治療的改良型新藥-奧氮平口溶膜，用于治療精神分裂癥和雙相情感障礙躁狂發(fā)作。藥品審評中心官方網(wǎng)站公布的審評報告和說明書顯示，其化學藥品注冊分類按2. 2類申報。審評報告中指出：精神障礙患者普遍存在依從性差的問題，由于不配合口服用藥，導致患者難以穩(wěn)定獲得癥狀控制所需的藥量，影響臨床治療效果。其臨床優(yōu)勢主要體現(xiàn)在新劑型對于解決已有劑型無法滿足的臨床需求方面的價值。此口溶膜劑相比于已上市的口服制劑，利于精神障礙患者藏藥行為的控制，對于提高患者依從性及間接改善治療效果有益[7-8]。2022年阿立哌唑口溶膜上市，公開的審評報告顯示其在口服制劑的基礎上改良，相比于現(xiàn)口服劑型，具有更好的防藏藥特性，對于穩(wěn)定患者病情有重要價值。

在注冊申報時可以關注國內(nèi)外產(chǎn)品上市情況，關注申報路徑，是否可以按照注冊分類 2. 2申報新藥，如果按照2. 2類申報需要提供充分的立題依據(jù)，含有活性成分的新劑型需要具有明顯的臨床優(yōu)勢。

精神障礙類治療藥物口溶膜藥學研究相關關注點

2.1　原料藥理化性質(zhì)對制劑質(zhì)量的影響

原料藥的基本性質(zhì)，如溶解性、晶型、粒度和生物藥劑學分類系統(tǒng)(bio-pharmaceutics classification system，BCS)等可能對制劑質(zhì)量有影響。BCS分類是一種基于藥物活性成分水溶性和腸道滲透性將藥品分類的科學方法，可以根據(jù)其溶解性和滲透性將藥物活性成分分為4類。BCS分類文獻查詢方式包括查詢相應品種的FDA審評報告、FDA研究歸納的報告、美國國家兒童健康和人類發(fā)展研究所(National Institute of Child Health and Human Development，NICHD)和基于藥物體內(nèi)處置的生物藥劑學分類系統(tǒng)(biophar?maceutics drug disposition classification system，BDDCS)等。精神障礙類治療藥物常見原料藥的晶型及生物藥劑學分類見表3。例如奧氮平、阿立哌唑的生物藥劑學分類系統(tǒng)屬于BCSⅡ類或者BCS Ⅳ類，且溶解度具有pH依賴性，原料藥在膠液中可能為混懸狀態(tài)?？梢钥疾斓腿芙庑缘脑系牧綄θ艹龅挠绊?，結合粒徑對藥品質(zhì)量影響的研究，酌情在原料藥內(nèi)控標準中訂入粒度控制項目。奧氮平和阿立哌唑均有多晶型情況，在制劑的制備過程中及穩(wěn)定性考察期間是否存在晶型轉(zhuǎn)化也應予以關注。一些原料藥例如利培酮、阿立哌唑味苦，可以選擇加入矯味劑進行掩味以改善口感。

2.2　制劑開發(fā)中的一些關注點

2.2.1　處方工藝　

處方工藝方面，口腔膜劑通常由主藥、成膜材料、增塑劑、矯味劑、著色劑等組成，也有加入緩沖劑、表面活性劑等。目前成膜材料一般可以分為天然聚合物和合成聚

合物。一些有良好成膜特性和生物相容性的天然聚合物，如透明質(zhì)酸、麥芽糖糊精、低聚糖等被廣泛研究。一些水溶性的半合成或合成聚合物在工業(yè)生產(chǎn)中較多使用，其生物相容性良好且質(zhì)量穩(wěn)定可控，如羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚氧乙烯、聚維酮等[2]。增塑劑常見的有甘油、聚乙二醇400等 ，能夠一定程度上改善膜的機械性能以便于分割和保存等。矯味劑可以掩蔽藥物的苦味，一定程度上增加患者依從性。

膜劑生產(chǎn)工藝包括多種，如溶劑涂布法(流延法)、熱熔擠出法、靜電紡絲法(electrospinning，ES)、3D 打印(three-dimensional printing)等[2，9]。靜電紡絲技術可以使高分子聚合物溶液被霧化成微小射流，溶劑蒸發(fā)后形成電紡納米纖維，可以實現(xiàn)難溶性藥物的快速釋放，近年來開始用于制備膜劑、經(jīng)皮制劑等新型藥物遞送系統(tǒng)[10]。目前工業(yè)界應用較多的為溶劑涂布法，將原料、成膜材料等輔料溶解或者混懸于適宜溶劑中形成膠液，去除氣泡后涂布，水分揮發(fā)后形成薄膜。即通常的工序包括藥液配制、脫泡、涂布干燥、裁剪包裝等。目前商業(yè)化的涂膜設備已在國內(nèi)外銷售，常見的包括德國HARRO HOEFLIGER、德國OPTIMAGS等[5]，注冊申報中如若能夠結合生產(chǎn)設備示意圖闡述各工序(例如涂布干燥工序)工作原理及操作過程，更利于將工藝描述表述清楚易懂。以涂布干燥工序為例，涂布速度、干燥溫度和干燥時間等工藝參數(shù)可以著重控制[9，11]，使厚度(重量)、水分、含量均勻度等指標符合要求。由于膜劑較薄且易吸濕，在裁剪包裝時需根據(jù)含藥量精密裁剪合適的尺寸并控制裁片的重量，可以采用聚酯/鋁/聚乙烯復合膜或紙/鋁/聚乙烯復合膜等材料包裝，從而確保密封性和機械性能良好。

口溶膜的生產(chǎn)工藝開發(fā)時由于各階段批量不同，其采用的設備可能不同，小試、中試和商業(yè)規(guī)模放大生產(chǎn)的合理銜接至關重要，生產(chǎn)工藝中可以進一步明確關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數(shù)、中間體控制和過程控制等。工藝描述如果足夠詳盡更利于研究和評價，比如配液工序可以關注藥液配制順序、攪拌速度、攪拌時間、貯存時限等。配液環(huán)節(jié)由于較高速的攪拌容易起泡，一般通過一定的方式進行消泡，可以在中間體控制或者過程控制中進行膠液中氣泡殘留控制，以保持涂布過程中膠液的黏度和含量均一性等指標無明顯變化等。

2.2.2　質(zhì)量控制　

質(zhì)量控制方面，需要結合口腔膜劑的制劑特點和自身產(chǎn)品特性進行研究確定。機械性能指標(例如耐折度、斷裂強度、抗拉強度等)和生物學特性指標(例如崩解時限/溶化時限、溶出度、刺激性、黏附特性)可以特別的關注[11]。有些指標可能未列入注冊標準，而列入了放行標準中進行控制。

2010年FDA批準昂丹司瓊口溶膜(ZUPLENZ®)上市，其FDA藥學審評報告顯示質(zhì)量標準包括性狀、鑒別、含量、有關物質(zhì)、溶出度、含量均勻度和微生物限度等。與大多數(shù)普通片劑相比，ZUPLENZ®溶出相對較快，在舌上4-21s內(nèi)全部溶解。

口溶膜可以無需用液體沖服，能夠快速溶化分散，溶出度和溶化時限(崩解時限)控制是口腔膜劑的關鍵質(zhì)量指標。進行溶出度控制時應關注溶出裝置選擇、溶出限度擬定等方面。體外考察參比制劑與自制樣品溶出相似情況，一定程度上降低體內(nèi)生物不等效風險。溶出度研究時通常會結合藥物性質(zhì)和自身產(chǎn)品設計并參考 FDA 溶出度數(shù)據(jù)庫等選擇合適的溶出裝置和溶出方法(溶出介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、取樣點等)。目前暫無統(tǒng)一公認的口溶膜溶出方法，筆者統(tǒng)計了FDA及日本上市的部分口腔膜劑的溶出度試驗方法(表4)，目前常見的包括槳法、籃法、槳碟法和流通池法等。由于口溶膜較容易漂浮，有時也會增加沉降籃裝置，例如日本上市的昂丹司瓊口溶膜(OD Film)使用了槳法加沉降籃裝置[12-13]；而使用沉降籃時樣品可能發(fā)生折疊或彎曲，美國上市的昂丹司瓊口溶膜(ZU?PLENZ®)使用了槳碟法(配不銹鋼網(wǎng)碟)。溶化時限是此類制劑特別關注的指標，其測定方法可以模擬臨床實際使用時的情形擬定，并提供科學的限度[5]，不同方法間的對比研究有時可以提供更充足的依據(jù)。

日本上市的多奈哌齊口溶膜的溶出度實驗方法采用了槳法裝置，溶出介質(zhì)體積為900mL。自制品在4種介質(zhì)中(pH=1. 2、pH=4. 0、pH=6. 8 和水)中采用轉(zhuǎn)速50r/min進行與參比制劑的體外溶出實驗對比；并進一步在特定介質(zhì)pH=6. 8中采用轉(zhuǎn)速100r/min進行對比。實驗結果顯示，3mg規(guī)格在介質(zhì)pH=4. 0和水中與參比制劑的溶出行為不相似，5mg 規(guī)格和10mg規(guī)格在介質(zhì)水中與參比制劑的溶出行為不相似，其他介質(zhì)中溶出行為均相似。由于藥物在體內(nèi)行為復雜且體外溶出方法存在局限性，體外溶出可能僅在一定程度上預測體內(nèi)行為。臨床試驗中采用與水同服、不與水同服的空腹生物等效性試驗，兩者均顯示膜劑與片劑生物等效，針對此品種水介質(zhì)可能并不能良好的預測體內(nèi)結果[6，14]。

綜上所述，國內(nèi)部分企業(yè)通過改良型新藥途徑申報口溶膜，借鑒已知主成分的研究數(shù)據(jù)，縮短臨床研發(fā)周期，一定程度上符合對個體化用藥等的趨勢要求[3] ?？谇荒╅_發(fā)時可在充分調(diào)研國內(nèi)外相關文獻資料的基礎上，結合制劑特點確定合理的處方工藝，建立良好的質(zhì)量控制策略。

文章作者 | 司曉菲，姜典卓（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）

文章來源 | 臨床藥物治療雜志 2023年5月 第21卷5期 1-6頁