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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-09-10 20:15
無菌醫(yī)療器械包裝是保護(hù)醫(yī)療器械、預(yù)防感染的最后一道防線，包裝失效會對病人和護(hù)士人員的健康和生命帶來威脅。無菌醫(yī)療器械包裝也稱為無菌包裝屏障系統(tǒng)，不同于食品行業(yè)的無菌包裝。醫(yī)療器械無菌包裝不僅需要有阻隔微生物的屏障能力，還要確保滅菌后能在一定期限內(nèi)維持器械的無菌狀態(tài)，并能夠經(jīng)受如環(huán)氧乙烷、伽馬輻照、等離子過氧化氫、蒸汽等方式的滅菌。因此無菌醫(yī)療器械包裝也被認(rèn)為是醫(yī)療器械組成的一部分。
1、無菌醫(yī)療器械包裝材料分類
目前市面上的無菌醫(yī)療器械包裝材料，按照材料可分為紙、聚烯烴非織造布、塑料膜、玻璃等；按照包裝形式可分為塑料袋、紙塑袋、紙質(zhì)袋、鋁塑袋、吸塑盒等。選擇包裝，需要考慮很多的因素，如包裝系統(tǒng)與產(chǎn)品的適應(yīng)性、與使用時的適應(yīng)性等，還應(yīng)結(jié)合有效期、滅菌、運(yùn)輸?shù)染C合評價，包括安全性要求、微生物屏障要求、密封完整性要求、密封強(qiáng)度要求、外觀要求、印刷要求等。
2、無菌醫(yī)療器械國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)
我國無菌醫(yī)療器械雖然已走過 30多年的歷程，早期的無菌醫(yī)療器械包裝發(fā)展相對有些落后。在 2005 年，我國等同采用了 ISO 11607-1997 發(fā)布了 GB/T196663-2005《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布，標(biāo)志著無菌醫(yī)療器械包裝標(biāo)準(zhǔn)體系的正式建立，推動了我國無菌醫(yī)療器械包裝的迅速發(fā)展。
2.1國外常用標(biāo)準(zhǔn)
國外通用標(biāo)準(zhǔn) ISO 11607 分為兩部分，ISO 11607-1 第 1 部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求[1]以及 ISO11607-2 第 2 部分：成型、密封和裝配過程的確認(rèn)要求。該標(biāo)準(zhǔn)是無菌醫(yī)療器械包裝的一個綱領(lǐng)性標(biāo)準(zhǔn)。此外，還有歐盟發(fā)布的 EN 868 系列，ASTM 系列。比較常用的如：ASTM F1980-21 StandardGuide for Accelerated Aging of SterileBarrier Systems and Medical Devices；ASTM F88/F88M-23 Standard TestMethod for Seal Strength of Flexible BarrierMaterials；ASTM F1929-2015 StandardTest Method for Detecting Seal Leaks inPorous Medical Packaging by Dye 等。
2.2國內(nèi)常用標(biāo)準(zhǔn)
2005 年，我國等同采用了 ISO11607-1997 并發(fā)布了 GB/T 19633-2005《最終滅菌醫(yī)療器械的包裝》，之后我國又先后轉(zhuǎn)化了 ASTM 等試驗(yàn)方法標(biāo)準(zhǔn)， 形 成 了 YY/T 0681 和 YY/T 0698的系列。后來不斷更新標(biāo)準(zhǔn)年份，目前GB/T 19633 已經(jīng)隨著 ISO 11607 更新為兩部分，即 GB/T 19633.1-2015 最終滅菌醫(yī)療器械包裝第 1 部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求[2] 以及 GB/T19633.2-2015 最終滅菌醫(yī)療器械包裝第 2部分：成形、密封和裝配過程的確認(rèn)的要求[3]。
現(xiàn)在行業(yè)里比較常用的無菌醫(yī)療器械包裝材料，比如特衛(wèi)強(qiáng)、PE/PET 復(fù)合膜、吸塑盒，國內(nèi)外測試參考使用的標(biāo)準(zhǔn)通常見表1。
表1 無菌醫(yī)療器械包裝材料檢測項(xiàng)目的國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)
3、無菌包裝質(zhì)量控制
無菌包裝最終要保護(hù)器械的安全和有效，在包裝研發(fā)設(shè)計(jì)時，其流程和常見形式包括設(shè)計(jì)輸入階段，設(shè)計(jì)輸出階段以及設(shè)計(jì)驗(yàn)證階段。
3.1 無菌醫(yī)療器械包裝設(shè)計(jì)的輸入階段
在包裝研發(fā)設(shè)計(jì)時，設(shè)計(jì)輸入通常來自于 DFEMA、PFEMA、產(chǎn)品的需求、法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)以及市場同類包裝的分析等。DFEMA、PFEMA 通過設(shè)計(jì)階段和生產(chǎn)過程階段，分析包裝系統(tǒng)所有組成的失效模式和后果情況。比如一些骨科植入產(chǎn)品，通常產(chǎn)品重量大、有棱角。這時候去選擇無菌包裝，首先要考慮的無菌包裝是吸塑盒類。吸塑盒相對袋類、膜類等包裝，保護(hù)性能更加卓越，可有效避免醫(yī)療器械在運(yùn)輸、存放等環(huán)節(jié)被破壞，保證了產(chǎn)品的完整性及功能性。但是吸塑盒也有缺點(diǎn)，如材料價格相對較貴，封口設(shè)備價格較高。
在產(chǎn)品的需求和法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)上，選擇無菌包裝的時候首先要滿足法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)，法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)是最低限度要求。包括對無菌包裝的物理性能、化學(xué)性能、生物相容性、毒理學(xué)特性、微生物屏障、與成型與密封過程的適應(yīng)性、與預(yù)期滅菌過程的適應(yīng)性、與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性、滅菌前后儲存壽命（加速老化）的評價、運(yùn)輸過程的評價。在產(chǎn)品的需求上，要兼顧考慮產(chǎn)品打開使用前的攜帶、交叉污染、微粒污染、方便快捷的使用操作等。
對于市場上成熟的同類包裝系統(tǒng)，通常也有參考意義。畢竟醫(yī)療器械無菌包裝主要材料也就是固定的幾類，同類產(chǎn)品在市場上經(jīng)受了考驗(yàn)，其材料特性也可以借鑒。一般器械本身的價值屬性也決定著包裝材料的選用。我們的醫(yī)療器械是低值耗材還是高值耗材，包裝形式是否會對現(xiàn)有包裝設(shè)備適用，相應(yīng)的檢驗(yàn)設(shè)備是否適用，滅菌方式是否變化等情況。
3.2 無菌醫(yī)療器械包裝設(shè)計(jì)的輸出階段
有了設(shè)計(jì)輸入，就會有輸出。接收輸入并轉(zhuǎn)換為輸出的活動，都是一個過程，設(shè)計(jì)開發(fā)輸入階段的輸出，為設(shè)計(jì)過程開展的一系列活動提供了依據(jù)。內(nèi)容包含設(shè)計(jì)文件以及工藝的輸出。
在設(shè)計(jì)文件中，首先要輸出的是設(shè)計(jì)方案、圖紙、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和印刷文件。在生產(chǎn)工藝上要輸出設(shè)備及工裝、圖紙、SOP、工藝流程圖、參數(shù)等信息。在設(shè)計(jì)方案里要充分考慮對于無菌包裝材料或預(yù)成型無菌系統(tǒng)接收準(zhǔn)則或技術(shù)要求。
3.2.1 設(shè)計(jì)方案、圖紙、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和印刷文件輸出
在設(shè)計(jì)方案里，要明確使用的材料。例如無菌包裝是選擇吸塑盒還是特衛(wèi)強(qiáng)袋，或者 PE 復(fù)合膜等等。還有為什么選擇這些材料，這些材料包裝產(chǎn)品的優(yōu)勢是什么。如下是常用的包裝方式：
● 紙紙袋，是紙 / 紙 PP 或紙 / 紙 PE為材料，一面是多孔紙，主要是為滅菌提供氣體通道，另一面是不涂層或涂層的復(fù)合材料（PP 或 PE），紙面材質(zhì)為醫(yī)用透析紙。特點(diǎn)是袋體承重小，價格低廉。
● 塑料袋，PA/PE/PET 尼龍復(fù)合膜和易撕膜 / 復(fù)合膜 / 共擠膜的組合，這類材料可視內(nèi)包裝器械產(chǎn)品，適合輻照滅菌。
● 紙塑袋，特衛(wèi)強(qiáng)紙 + 復(fù)合膜，特衛(wèi)強(qiáng)紙有涂層和非涂層模式，復(fù)合膜有PE/PET，CPP/PET 等，這類材料承載重量較輕，可視內(nèi)包裝器械產(chǎn)品，價格稍高。
● 鋁紙復(fù)合袋，材料主要是銅版紙 /AL/PE+ 銅鋁紙 /AL/PE，袋體避光、耐腐蝕、阻隔性強(qiáng)。
● 頂頭袋，膜 / 復(fù)合膜，頭部位置是同包裝袋等寬度或較小寬度的透析紙，材料一般是多層共擠 PE 和特衛(wèi)強(qiáng)紙，或者 PET/PE 和特衛(wèi)強(qiáng)紙。特點(diǎn)是細(xì)菌阻隔能力強(qiáng)，透氣性良好，潔凈剝離?？捎糜诃h(huán)氧乙烷和輻照滅菌、等離子滅菌等。有大體積器械考慮使用，相對價格也比較高。
● 吸塑盒類，由吸塑盒和透析紙組成，盒體材質(zhì)一般是 PET 或者 PETG，蓋材是醫(yī)用涂膠紙，特衛(wèi)強(qiáng)紙。這類材料密封性能好，保護(hù)性好，便于運(yùn)輸。可用于環(huán)氧乙烷和輻照滅菌、等離子滅菌等，但是價格較高。
此外產(chǎn)品和無菌包材的滅菌方式最終也決定了選用哪種合適的無菌包裝。如果后期滅菌使用環(huán)氧乙烷，那無菌包裝就要選擇透氣材料，如紙、復(fù)合透析紙、無紡布、通氣型硬質(zhì)容器等，不能選擇非透氣的材料，如 PE/PET 復(fù)合膜、金屬箔、聚氯乙烯等。常用的滅菌方式除了環(huán)氧乙烷，還有高溫蒸汽滅菌、輻照滅菌、過氧化氫滅菌等。這些滅菌方式的優(yōu)缺點(diǎn)如下：
● 環(huán)氧乙烷滅菌，環(huán)氧乙烷（EthyleneOxide, EO），分子式 C2H4O，優(yōu)點(diǎn)是低溫低濕，可在常溫下殺滅各種微生物，EO 氣體的蒸氣壓比較大，所以對滅菌物品的穿透力強(qiáng)，可以滅菌到包裝和器械深處，殺菌范圍廣，成本低；缺點(diǎn)是滅菌時間長、效率較低，有化學(xué)殘留，環(huán)境也有污染。適用的包裝需要是透氣包裝。影響環(huán)氧乙烷滅菌效果的因素眾多，因此沒有通用的滅菌參數(shù)，為了保證滅菌效果，不同的無菌包裝應(yīng)對滅菌過程進(jìn)行驗(yàn)證。任何一個因素改變時，都需要重新進(jìn)行驗(yàn)證，因此需要對過程嚴(yán)格控制，與環(huán)氧乙烷滅菌過程控制相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)有 GB 18279.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷 第 1 部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制的要求》[12]，GB 18279.2-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第 2 部分：GB 18279.1應(yīng)用指南》[13] 等。
● 高溫蒸汽滅菌，優(yōu)點(diǎn)是成本較低，設(shè)備簡單，滅菌時間短，無環(huán)境污染；缺點(diǎn)是有些不耐高溫產(chǎn)品不能使用，滅菌有效期也比較短。適用的包裝也是需要耐受高溫高濕。一些不耐高溫、高濕的物品不能采用，如塑料、皮革、毛皮、內(nèi)鏡等，蒸汽無法穿透的物品也不能用，如凡士林、甘油、粉等是濕熱隔絕者，蒸汽只能達(dá)到表面，不能穿透到內(nèi)部進(jìn)行滅菌。
● 輻照滅菌，優(yōu)點(diǎn)是滅菌徹底，操作安全，沒有殘留；缺點(diǎn)是輻照滅菌的建設(shè)成本比較高，并且對放射源儲存的安全性要求高。適用的包裝可以是不透氣的包裝，如鋁箔，復(fù)合膜類。輻照滅菌主要是利用 X 射線，Y 射線和電子束殺滅微生物。穿透力較強(qiáng)，可直接用于成品包裝。在滅菌過程中溫度幾乎不變，射線可以接到達(dá)器械內(nèi)部，滅菌后的產(chǎn)品可以直接使用。但鈷 60 射線對高分子材料和包裝材料有一定的破壞性，對人和環(huán)境也存在潛在污染。與輻照滅菌過程控制相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)有 GB 18280.1-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第 1 部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認(rèn)和常規(guī)控制要求》，GB 18280.2-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第 2 部分：建立滅菌劑量》[14]，GB/T 18280.3-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第 3 部分：劑量測量指南》[15]，GB 18280-2007《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌－輻射》[16]，YY/T 0884-2013《適用于輻射滅菌的醫(yī)療保健產(chǎn)品的材料評價》[17] 等。
● 過氧化氫滅菌，優(yōu)點(diǎn)是安全、快速，沒有殘留毒性物質(zhì)；缺點(diǎn)是成本高昂，穿透力差，滅菌條件嚴(yán)格。適用于特衛(wèi)強(qiáng)包裝。
產(chǎn)品的特性也是選擇無菌材料的重要依據(jù)，單件小件物品采用紙塑袋包裝材料或吸塑盒包裝材料，如牙科和骨科小部件等；大件物品或數(shù)量多的滅菌包則選擇醫(yī)用無紡布、硬質(zhì)容器包裝材料，如一些器械包，則選擇紡織類包裝材料。
在設(shè)計(jì)方案里確定選擇的材料和使用的滅菌方式后，結(jié)合產(chǎn)品的重量、形狀等特性，輸出合適的無菌包裝的尺寸。設(shè)計(jì)出適合預(yù)期用途的形狀，包含內(nèi)部保護(hù)性材料。使用的材料的名稱、料號、長寬、厚度、公差范圍均清楚的標(biāo)識于圖紙。圖紙可收錄于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，用于來料檢驗(yàn)控制指標(biāo)之一。
在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，需要更加詳細(xì)的描述包材的物料信息、名稱、料號、規(guī)格、組分、圖紙、儲存條件、有效期限、進(jìn)貨檢驗(yàn)內(nèi)容、年度檢驗(yàn)內(nèi)容等，包括印刷要求。
3.2.2 生產(chǎn)工藝設(shè)備及工裝、圖紙、SOP、工藝流程圖、參數(shù)輸出
生產(chǎn)設(shè)備以及工裝，是基于無菌材料的選擇。袋類的材料熱封設(shè)備，可以采用脈沖加熱，或者使用電動或氣動壓合的熱封方式進(jìn)行熱封，熱封設(shè)備比較小型，也比較通用，可對透析袋、塑料袋、鋁箔袋等材質(zhì)的包裝袋進(jìn)行熱封處理。也有些非透氣包裝袋，結(jié)合產(chǎn)品需求，會進(jìn)行抽真空和充氮?dú)獾牟僮鳌＿@類包裝操作過程會用到一些合適的模具工裝，設(shè)備相對只進(jìn)行封口的設(shè)備，結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，體積也要大很多。
抽真空充氮?dú)夥饪跈C(jī)的工作原理主要分為以下幾個步驟：抽真空、充氮?dú)?、封口。首先，抽真空過程利用真空泵將袋內(nèi)的空氣抽取，降低袋內(nèi)壓力，為后續(xù)充氮?dú)庾龊脺?zhǔn)備。接著，通過充氮?dú)庀到y(tǒng)，向袋內(nèi)注入一定量的氮?dú)?，達(dá)到防氧化的目的。最后，通過封口裝置將袋口加熱，將塑料薄膜封閉，確保醫(yī)療器械包裝袋的密封性。
吸塑盒封口設(shè)備一般體積較大，采用加熱和壓力控制技術(shù)，實(shí)現(xiàn)封口的快速、均勻和牢固，確保產(chǎn)品的密封性，吸塑封口機(jī)通過恒溫恒壓式封口，也能夠有效地保障產(chǎn)品的清潔度和安全性。
了解設(shè)備和工裝的結(jié)構(gòu)以及作用原理，生成工裝圖紙、模具圖紙，根據(jù)設(shè)備特點(diǎn)生成操作規(guī)范。SOP 生效后，遵守相關(guān)的安全操作規(guī)程，保證操作人員和設(shè)備的安全。合理安裝、維護(hù)設(shè)備，確保設(shè)備在正常工作狀態(tài)下運(yùn)行。
在工藝流程圖里，確定工序和工序特點(diǎn)。無菌包裝是在潔凈室環(huán)境下進(jìn)行，對成品的質(zhì)量、性能、功能、壽命、可靠性及成本等有直接影響，同時該工序是質(zhì)量需進(jìn)行破壞性試驗(yàn)或采取復(fù)雜昂貴方法才能測量或只能進(jìn)行間接監(jiān)控的工序，通常把無菌包裝封口定義為關(guān)鍵工序和特殊工序。對應(yīng)的工藝規(guī)范、檢驗(yàn)規(guī)范都要匹配在工藝流程圖里。
無菌包裝封口的參數(shù)輸出，需要識別關(guān)鍵過程參數(shù)并確定各過程參數(shù)得特性曲線，如加熱溫度、冷卻溫度、壓力、封口速度、預(yù)熱時間等，利用高一級精度設(shè)備對以上參數(shù)的特性曲線進(jìn)行確認(rèn)。調(diào)節(jié)合適的封口溫度、封口壓力和封口時間，確保封口牢固、不易破損。
3.3 無菌醫(yī)療器械包裝設(shè)計(jì)的驗(yàn)證階段
設(shè)計(jì)驗(yàn)證是對設(shè)計(jì)輸出項(xiàng)目進(jìn)行的檢查，確定輸出活動滿足了規(guī)定的要求。設(shè)計(jì)驗(yàn)證包含了原材料的評價、老化驗(yàn)證、運(yùn)輸模擬驗(yàn)證；工藝上要對設(shè)備驗(yàn)收、工藝驗(yàn)證、過程確認(rèn)、批量的驗(yàn)證、軟件確認(rèn)。
3.3.1 原材料的評價、老化驗(yàn)證、運(yùn)輸模擬驗(yàn)證
根據(jù)無菌包裝材料的不同，評價項(xiàng)目也不一樣，通用的一些項(xiàng)目如下。
● 微生物屏障能力：評價微生物屏障特性的方法分兩類：①適用于非透性材料的方法（ISO5636.5:2003 中規(guī)定的葛爾萊 Gurley 法、GB/T 458:2008 肖波爾法）。②適用于透氣性材料的方法（YY/T 0681.10 透氣包裝材料微生物屏障試驗(yàn)、ISO 11607.1 中 5.2.3[1] 試驗(yàn)方法、以 0.45 μm 為參考值進(jìn)行孔徑評價法（一般認(rèn)為對微生物過濾的最大孔徑為 0.45 μm）；微生物屏障還有 YY/T0681.14-2018《無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第 14 部分：透氣包裝材料濕性和干性微生物屏障試驗(yàn)》（等同 DIN 58953-6:2010）。
● 生物相容性和毒理學(xué)特性：生物相容性的要求參考 GB/T 16886.1，一般選擇按照表面器械的生物學(xué)評價項(xiàng)目來進(jìn)行包裝材料的生物學(xué)評價是可以接受的選擇。通常比較常規(guī)的生物三項(xiàng)，如致敏、皮膚刺激、細(xì)胞毒。包裝材料在進(jìn)行生物相容性評價前應(yīng)經(jīng)過更嚴(yán)苛的滅菌工藝滅菌。當(dāng)無菌醫(yī)療器械包裝中有液體時，還應(yīng)對包材溶出物質(zhì)進(jìn)行評價。
● 物理性能：如抗張強(qiáng)度、厚度差異、抗撕裂性、透氣性和耐破度、微粒污染水平、初始污染菌等。這些物理測試項(xiàng)目可以是供應(yīng)商提供資料，使用方選擇性進(jìn)行驗(yàn)證評價，有條件的工廠實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行收貨檢驗(yàn)，不具備測試條件的企業(yè)，也可以委托有資質(zhì)的第三方進(jìn)行測試評價。其中材料的微粒污染水平、初始污染菌是風(fēng)險項(xiàng)目，應(yīng)重點(diǎn)檢測評價。
● 化學(xué)性能：結(jié)合無菌包裝材料特性，測試溶出物、pH、氯化物、重金屬、易氧化物、硫酸鹽含量，以滿足包裝系統(tǒng)或滅菌過程的要求[3]。
● 涂膠材料的要求：涂膠材料的涂層應(yīng)是連續(xù)的；涂膠量要符合標(biāo)稱要求；密封后應(yīng)滿足最小密封強(qiáng)度規(guī)格；材料的基本重量（每單位面積質(zhì)量）應(yīng)與規(guī)定值一致[18]。
老化驗(yàn)證分為實(shí)時老化和加速老化兩部分[4]。
加速老化參考的標(biāo)準(zhǔn)是 ASTMF1980 或 YYT 0681.1。由于產(chǎn)品儲存期(有的產(chǎn)品 8 年) 比較長，如果按實(shí)際環(huán)境儲存條件進(jìn)行檢測需要很長的時間才能獲得結(jié)果，為了在實(shí)時有效期結(jié)果獲得以前，有必要進(jìn)行加速老化實(shí)驗(yàn)提供確定有效期的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。加速老化試驗(yàn)的同時也要進(jìn)行實(shí)時老化[4]。
加速老化試驗(yàn)的核心理論是：材料退化過程中的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（阿倫尼烏斯）反應(yīng)速率函數(shù)，均相過程的溫度每增加或降低 10℃，其化學(xué)反應(yīng)的速率加倍或減半[4]。
基于該理論，可通過下列公式估計(jì)加速老化因子。式中，AAF 指加速老化因子，TAA 指加速老化溫度，TRT 指環(huán)境溫度。Q10 指老化因子，一般通過在各種溫度下對材料進(jìn)行試驗(yàn)來確定該值。通常，取 Q10 等于 2，是計(jì)算加速老化因子的通用和保守方法[4]。
3.3 無菌醫(yī)療器械包裝設(shè)計(jì)的驗(yàn)證階段
設(shè)計(jì)驗(yàn)證是對設(shè)計(jì)輸出項(xiàng)目進(jìn)行的檢查，確定輸出活動滿足了規(guī)定的要求。設(shè)計(jì)驗(yàn)證包含了原材料的評價、老化驗(yàn)證、運(yùn)輸模擬驗(yàn)證；工藝上要對設(shè)備驗(yàn)收、工藝驗(yàn)證、過程確認(rèn)、批量的驗(yàn)證、軟件確認(rèn)。
3.3.1 原材料的評價、老化驗(yàn)證、運(yùn)輸模擬驗(yàn)證
根據(jù)無菌包裝材料的不同，評價項(xiàng)目也不一樣，通用的一些項(xiàng)目如下：
● 微生物屏障能力：評價微生物屏障特性的方法分兩類：①適用于非透性材料的方法（ISO5636.5:2003 中規(guī)定的葛爾萊 Gurley 法、GB/T 458:2008 肖波爾法）。②適用于透氣性材料的方法（YY/T 0681.10 透氣包裝材料微生物屏障試驗(yàn)、ISO 11607.1 中 5.2.3[1] 試驗(yàn)方法、以 0.45 μm 為參考值進(jìn)行孔徑評價法，一般認(rèn)為對微生物過濾的最大孔徑為 0.45 μm）；微生物屏障還有 YY/T 0681.14-2018《無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法第 14 部分：透氣包裝材料濕性和干性微生物屏障試驗(yàn)》（等同 DIN58953-6:2010）。
● 生物相容性和毒理學(xué)特性：生物相容性的要求參考 GB/T 16886.1，一般按照表面器械的生物學(xué)評價項(xiàng)目來進(jìn)行包裝材料的生物學(xué)評價是可以接受的選擇。通常比較常規(guī)的生物三項(xiàng)為：致敏、皮膚刺激、細(xì)胞毒。包裝材料在進(jìn)行生物相容性評價前應(yīng)經(jīng)過更嚴(yán)苛的滅菌工藝滅菌。當(dāng)無菌醫(yī)療器械包裝中有液體時，還需要對包材溶出物質(zhì)進(jìn)行評價。
● 物理性能：物理性能包括抗張強(qiáng)度、厚度差異、抗撕裂性、透氣性和耐破度、微粒污染水平、初始污染菌等。這些物理測試項(xiàng)目可以是供應(yīng)商提供資料，使用方選擇性進(jìn)行驗(yàn)證評價，有條件的工廠實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行收貨檢驗(yàn)，不具備測試條件的企業(yè)也可以委托有資質(zhì)的第三方進(jìn)行測試評價。其中材料的微粒污染水平、初始污染菌是風(fēng)險項(xiàng)目，應(yīng)重點(diǎn)檢測評價。
● 化學(xué)性能：結(jié)合無菌包裝材料特性，測試溶出物、pH、氯化物、重金屬、易氧化物、硫酸鹽含量，以滿足包裝系統(tǒng)或滅菌過程的要求[3]。
● 涂膠材料的要求：涂膠材料的涂層應(yīng)是連續(xù)的；涂膠量要符合標(biāo)稱要求；密封后應(yīng)滿足最小密封強(qiáng)度規(guī)格；材料的基本重量（每單位面積質(zhì)量）應(yīng)與規(guī)定值一致[9]。
老化驗(yàn)證分為實(shí)時老化和加速老化兩部分[4]。加速老化參考的標(biāo)準(zhǔn)是ASTM F1980 或 YYT 0681.1。由于產(chǎn)品儲存期 ( 有的產(chǎn)品 8 年 ) 比較長，如果按實(shí)際環(huán)境儲存條件進(jìn)行檢測需要很長的時間才能獲得結(jié)果，在實(shí)時有效期結(jié)果獲得以前，有必要進(jìn)行加速老化實(shí)驗(yàn)提供確定有效期的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。加速老化試驗(yàn)的同時也要進(jìn)行實(shí)時老化[4]。
加速老化試驗(yàn)的核心理論是：材料退化過程中的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯（阿倫尼烏斯）反應(yīng)速率函數(shù)，均相過程的溫度每增加或降低 10℃，其化學(xué)反應(yīng)的速率加倍或減半[4]。
基于該理論，可通過下列公式估計(jì)加速老化因子。
AAF=Q10[(TAA-TRT)/10]
公式中，AAF 指加速老化因子，TAA 指加速老化溫度，TRT 指環(huán)境溫度。Q10 指老化因子，一般通過在各種溫度下對材料進(jìn)行試驗(yàn)來確定該值。通常，取Q10 等于 2，是計(jì)算加速老化因子的通用和保守方法[4]。獲得 AAF 估計(jì)值后，可以使用公式確定加速老化時間。即加速老化時間（AAT）= 實(shí)際存儲時間 RT/ 加速老化因子 AAF。
除了加速老化溫度外，相對濕度也是重要影響因素，雖然該因素沒有列入計(jì)算公式，但是相對濕度水平的高低會直接影響材料的老化損傷。大家應(yīng)該基于對材料的了解，選擇目標(biāo)溫度下適宜的相對濕度水平，避免材料受損。比如有些復(fù)合膜，在高溫高濕（55℃，65%RH）的條件下，材料會分層，導(dǎo)致加速老化失敗。截止目前，YYT0681.1-2018 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 加速老化試驗(yàn)指南[4]里，沒有明確推薦加速時使用的濕度要求，國內(nèi)依據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，可以不控制濕度。新版 ASTM F1980-21 則有推薦，在加速老化研究中控制濕度時，應(yīng)以 (45~55)% RH 為目標(biāo)，除非有使用其他濕度條件的特殊要求（根據(jù)材料相關(guān)知識）。如果使用的包裝材料不能使用該濕度，可能需要考慮將包裝驗(yàn)證測試 (環(huán)境相對濕度) 與產(chǎn)品老化 (較高相對濕度) 分開進(jìn)行。
無菌包裝材料的加速老化后測試點(diǎn)一般是 0 時刻、中間點(diǎn)和結(jié)束 3 個時間點(diǎn)，每個時間點(diǎn)的測試項(xiàng)目和目標(biāo)材料相關(guān)，通常是測試包裝的目力試驗(yàn)[5]（YY/T 0681.11 或 ASTM F1886/1886M）、密封強(qiáng)度（YY/T 0681.2 或 ASTM F88/F88M）、 密 封 完 整 性（YY/T 0681.4或 ASTM F1929）、 內(nèi)壓法檢測粗大泄露（氣泡法 YY/T 0681.5 或 ASTMF2096）。在結(jié)束時間點(diǎn)增加無菌，微生物阻隔性能，生物試驗(yàn)基礎(chǔ)三項(xiàng)（致敏、皮膚刺激、細(xì)胞毒）。
加速老化試驗(yàn)后，還應(yīng)進(jìn)行運(yùn)輸模擬試驗(yàn)。包裝由生產(chǎn)廠家、滅菌加工商、經(jīng)銷商到最終終端用戶使用過程時，在這期間的運(yùn)輸過程也可能會對最終滅菌醫(yī)療器械包裝的外箱、無菌包裝帶來影響，為了保證無菌醫(yī)療器械包裝和產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中不被破壞，企業(yè)可以通過模擬運(yùn)輸過程來驗(yàn)證包裝和器械性能是否還能滿足出廠時的預(yù)期性能要求，ASTM D4169 DC13[2] 是無菌醫(yī)療器械包裝模擬運(yùn)輸測試的國際通用標(biāo)準(zhǔn)，也最為常用。
運(yùn)輸模擬包含以下測試項(xiàng)目：
● 溫度和濕度測試：測試包裝在不同溫度和濕度條件下的耐受能力，以模擬不同地區(qū)和季節(jié)的氣候條件。標(biāo)準(zhǔn)中推薦條件有：（23±2）℃，（50±2）%RH，放置 72 h[2]。有些材料產(chǎn)品運(yùn)輸過程沒有控溫措施，運(yùn)往目的地有寒冷地區(qū)和高溫地區(qū)，這時要考慮高低溫對運(yùn)輸?shù)挠绊??？梢栽O(shè)置低溫（如 -40℃）、高溫（45℃）、高濕等存儲溫濕度。
● 人工搬運(yùn)測試：模擬運(yùn)輸過程中樣品搬運(yùn)轉(zhuǎn)移過程的跌落狀況，考察包裝的耐受能力。
● 振動測試：模擬運(yùn)輸過程中的震動，測試包裝在不同頻率、幅度和方向的振動下的耐受能力。根據(jù)樣品實(shí)際運(yùn)輸狀態(tài)進(jìn)行選擇（DC13 推薦 60 min 卡車測試加 120 min 的空運(yùn)測試，測試參數(shù)按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行即可。）
● 壓縮測試：測試包裝在運(yùn)輸過程中承受的壓力和重量，以檢查包裝的耐受能力。該測試需要確認(rèn)產(chǎn)品運(yùn)輸過程中堆碼情況（例如，是相同的運(yùn)輸單元組成的運(yùn)輸環(huán)境還是混合貨物組成的零擔(dān)或小包裝運(yùn)輸環(huán)境）[2] 和確認(rèn)最大運(yùn)輸堆碼高度 H 的值，以及確認(rèn)綜合堆碼系數(shù) F 的值。
● 低氣壓測試：測試包裝在高海拔或航空運(yùn)輸中的耐受能力，以檢查包裝的密封性能和耐受能力。適用于對低氣壓環(huán)境敏感的產(chǎn)品和包裝，如密封的不透氣軟包裝、液體容器，或因其包裝形式而使低氣壓環(huán)境會對它產(chǎn)生不利影響的透氣性包裝。當(dāng)運(yùn)輸單元中有含透氣性材料的初包裝時，可取消本試驗(yàn)。
● 沖擊測試：模擬運(yùn)輸過程中的沖擊，測試包裝在不同強(qiáng)度、方向和角度的沖擊下的耐受能力。該測試只適用于單壁包裝材料和塑料薄膜材料，如果樣品不是這種包裝，則無需進(jìn)行沖擊測試（如雙層瓦楞紙箱）。
運(yùn)輸模擬的測試嚴(yán)酷等級分為3種，分別是 I ：高水平試驗(yàn)強(qiáng)度；II ：中水平試驗(yàn)強(qiáng)度；III ：低水平試驗(yàn)強(qiáng)度[2]。在沒有其他限定的條件下，建議采用保證水平 II。
3.3.2 設(shè)備驗(yàn)收、工藝驗(yàn)證、過程確認(rèn)、批量的驗(yàn)證、軟件確認(rèn)
設(shè)備驗(yàn)收包含 IQ、OQ、PQ 部分。IQ 通常是確認(rèn)設(shè)備：名稱、編碼、型號、數(shù)量、生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)日期、供貨商、合同號等信息；確認(rèn)設(shè)備部件：對設(shè)備主機(jī)及輔助設(shè)備、零部件、備品備件，儀器儀表進(jìn)行確認(rèn)；設(shè)備材質(zhì)確認(rèn)；潤滑劑、機(jī)械密封液的確認(rèn)；安裝過程的確認(rèn)：安裝位置、安裝的環(huán)境、各部分的連接方式等是否符合設(shè)計(jì)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)要求和使用要求；公用系統(tǒng)確認(rèn)：水、電、壓縮空氣等；確認(rèn)控制系統(tǒng)的安裝；確認(rèn)文件：包括設(shè)備隨機(jī)文件，如廠家測試報告、合格證、設(shè)備使用說明書、設(shè)備操作手冊、維修手冊、設(shè)備清單、圖紙等。OQ 確認(rèn)可采用空機(jī)運(yùn)行，必要時封口包材運(yùn)行。對于一些關(guān)鍵性部件，除常規(guī)功能測試外，也考慮最差條件測試和臨界測試（確定的參數(shù)的上限值、下限值的測試）。PQ 部分則是確認(rèn)關(guān)鍵控制系統(tǒng)，如溫度控制、壓力控制；確認(rèn)影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，如溫度、壓力；工藝參數(shù)：包括參數(shù)介紹、測試條件及方法、測試的頻率、驗(yàn)證接受標(biāo)準(zhǔn)等。
工藝驗(yàn)證、過程確認(rèn)也可以和設(shè)備 PQ 作為同步驗(yàn)證，同時驗(yàn)證從工藝實(shí)際運(yùn)行中獲得的數(shù)據(jù)可作為確定質(zhì)量文件的依據(jù)，以證明工藝達(dá)到預(yù)定要求。
在驗(yàn)證確認(rèn)過程中，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)DOE（DESIGN OF EXPERIMENT）在質(zhì)量控制的整個過程非常重要。首先篩選主要顯著的因子（如溫度、壓力、時間、冷卻時間），找出較優(yōu)的參數(shù)組合，并通過對實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析和比較，確認(rèn)最優(yōu)化方案。有些無菌包裝材料和封口設(shè)備的供應(yīng)商是同一家企業(yè)，供應(yīng)商也會提供一些適合的參數(shù)。對于供應(yīng)商提供的極限參數(shù)或根據(jù)經(jīng)驗(yàn)推知的極限參數(shù)，可直接進(jìn)行參數(shù)驗(yàn)證。對于極限參數(shù)封合的產(chǎn)品，確定以下檢驗(yàn)項(xiàng)目：
● 外觀目視：YY/T 0681.11-2014 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第 11 部分 目力檢測醫(yī)用包裝密封完整性[5]（ASTMF1886/1886M）。
● 常見的可能出現(xiàn)的密封外觀特征：未密封區(qū)，當(dāng)包裝未形成熱封或已形成密封但隨后又分離時就形成未密封區(qū)；欠封區(qū)，盡管形成了密封但沒有規(guī)定的強(qiáng)度時或由于密封參數(shù)的變化引起的密封出現(xiàn)斑點(diǎn)或斑紋；過封區(qū)，由于密封參數(shù)過大引起過度密封，使包裝發(fā)生熔化或變形，導(dǎo)致容易開裂；窄封，包裝在密封條中的位置不正，兩個材料偏移發(fā)生的情況產(chǎn)生窄封；通道，當(dāng)一個未密封路徑穿過密封寬度時便形成了通道；撕裂 / 針孔，一般發(fā)生在基質(zhì)材料上。外觀目視檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)生成文件，將這些可目視的缺陷量化，比如欠封區(qū)要達(dá)到 10% 以下的密度，可作為接受條件。窄封要達(dá)到 6 mm 以上，也是可接受條件。定義這些接受條件時，應(yīng)有來源或法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。這些量化的缺陷可作為后續(xù)量產(chǎn)時質(zhì)量監(jiān)控的有效依據(jù)。
● 密封強(qiáng)度試驗(yàn)：YY/T 0681.2-2010無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第 2 部分：軟性屏障材料的密封強(qiáng)度[6]（ASTMF88/F88M）。該試驗(yàn)通過拉伸測試一段密封部分來測量包裝密封的強(qiáng)度。該方法不能用來測量密封口的連續(xù)性或完整的密封性能，只能測量材料間密封的撕開力。密封強(qiáng)度的拉伸力用牛頓 /原始試樣寬度（mm）表示，可接受標(biāo)準(zhǔn)為測試結(jié)果大于 1.5N/15 mm。大于1.5 N/15 mm 是最低要求，在定質(zhì)量限的時候，可以根據(jù)材料的性能和包裝的產(chǎn)品類型，適當(dāng)提高質(zhì)量接受線。
● 脹破 / 蠕變試驗(yàn)：YY/T 0681.3-2010 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第 3部分：無約束包裝抗內(nèi)壓破壞[8]；YY/T0681.9-2011 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第 9 部分：約束板內(nèi)部氣壓法軟包裝密封脹破試驗(yàn)。脹破試驗(yàn)是對包裝內(nèi)部逐漸加壓，直至包裝破壞；蠕變試驗(yàn)是施加一個規(guī)定的壓力并保持規(guī)定的時間或直至包裝破壞。
● 染色滲透試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：YY/T0681.4-2021 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第 4 部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏[7]（ASTM F1929）。使用染色液來檢測包裝密封邊緣的泄漏，當(dāng)染色液和包裝密封位置接觸一段時間后，目測檢查染色液穿透情況。如果有缺陷，染色液會被吸入密封區(qū)域，因此缺陷區(qū)會有染色通道。測試吸水性材料密封性能時應(yīng)加倍小心，須確認(rèn)是由密封部位滲入而不是由紙的毛細(xì)作用透過，如有疑問，應(yīng)撕開包裝，檢查密封條內(nèi)甲苯胺藍(lán)溶液滲入的痕跡。
● 染色滲透注入法：從包裝中間開口，使用注射器向包裝內(nèi)注入足夠的甲苯胺藍(lán)溶液，使得染料可以在包裝最長邊形成大約 5 mm 的深度，并且注入量應(yīng)確保包裝的四個密封帶都能測試到。使各邊充分接觸染色液最低 5 s，最多20 s。通過包裝的透明面目力檢驗(yàn)密封區(qū)，查看是否有染色液從包裝內(nèi)部穿透到外部的痕跡[7]。
● 染色滲透邊緣浸入法：選擇一個比被測包裝袋最長邊還長的容器。往容器內(nèi)注入染料，使得染料可以覆蓋容器的底部，深度約為 3 ～ 6 mm。如果被測包裝袋的封口外邊緣還有多余的材料（如裙邊和一些易撕口結(jié)構(gòu)），必須將這些材料去除。使用剪切設(shè)備，沿著封合區(qū)域的外邊緣約 3 mm 的距離將多余的材料剪切去除。將包裝的整個封邊垂直向下放入到容器內(nèi)，與染料接觸。垂直向上取出包裝，確認(rèn)整個封口邊都和染料接觸。觀察染料在封口寬度方向的侵入情況。對于四邊封的包裝，每個封邊最多為 5 s，總時間小于或等于 20 s[7]。
確定好測試方法，檢驗(yàn)樣本量也要具有代表性。常見的樣本量計(jì)算方法包括經(jīng)驗(yàn)法、公式法和模擬法?？紤]因素包括總體大小、預(yù)期效應(yīng)大小、顯著性水平、統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型以及效應(yīng)大小的可信區(qū)間。
封口外觀采用目測，是非破壞性的測試，所以封口外觀目測后的樣品可以用于無菌測試或染料滲透測試。封口外觀測試和染料滲透測試的結(jié)果同屬于離散數(shù)據(jù)，并服從二項(xiàng)分布（通過或失敗），樣本量 n 可以通過下列公式計(jì)算：
P0——未被發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險
C——置信水平 =（1–P0）
q——質(zhì)量接受水平（1–p）
p——錯誤率（% 缺陷）
將未發(fā)現(xiàn)概率設(shè)為 5%（即 95% 的置信水平）以及 95% 的質(zhì)量接受水平，通過計(jì)算：
確認(rèn)過程中，除了使用極限參數(shù)生產(chǎn)樣品進(jìn)行驗(yàn)證，還要驗(yàn)證不同模具、不同封條對包裝的影響。滅菌過程也是影響封口質(zhì)量的一個因素，滅菌前和滅菌后的封口質(zhì)量對比也要充分考慮到。還要考慮批量的驗(yàn)證，包括不同人員在不同時間段，生產(chǎn)不同批次的包裝產(chǎn)生的差異性。
驗(yàn)證確認(rèn)過程中監(jiān)控的儀器、傳感器、顯示器等，應(yīng)通過校準(zhǔn)。
滅菌驗(yàn)證，EO 具有極強(qiáng)的穿透性，可用于各種難通透部位的滅菌，如有些較細(xì)、較長的導(dǎo)管用其他低溫滅菌方法很難達(dá)到滅菌效果，而只能選擇 EO 或者輻照。由于環(huán)氧乙烷滅菌不存在通用的滅菌參數(shù)，影響滅菌效果的因素多且相互關(guān)聯(lián)，滅菌過程控制復(fù)雜，所以為了保證滅菌效果，對其滅菌過程進(jìn)行嚴(yán)格的驗(yàn)證是必要的。此外，若滅菌設(shè)備、被滅菌物品和裝載方式任何一個因素改變時，都需要重新進(jìn)行驗(yàn)證。驗(yàn)證滅菌設(shè)備有能力在指定的允差范圍內(nèi)提供特定的過程，如溫度分布試驗(yàn)、濕度分布試驗(yàn)、泄漏試驗(yàn)、真空速率試驗(yàn)、空氣循環(huán)試驗(yàn)等。證明過程的重現(xiàn)性，并且符合所有指定的可接受參數(shù)。這些過程包括預(yù)處理、處理、滅菌和通風(fēng)階段等，操作重現(xiàn)性確認(rèn)一般至少需要 3次連續(xù)運(yùn)行，適當(dāng)時進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。環(huán)氧乙烷是致癌物，通風(fēng)次數(shù)和解析放置的溫度與時長對環(huán)氧乙烷的殘留的影響，也需要做出相應(yīng)的評價。微生物學(xué)性能驗(yàn)證，目的是證明在滅菌過程后，產(chǎn)品的無菌性能已經(jīng)達(dá)到特定的要求 (SAL=10-6)。微生物性能驗(yàn)證的方法有：生物負(fù)載法和過度滅菌法。
輻照滅菌需要對輻射源、傳送系統(tǒng)、附屬設(shè)施 (包括相關(guān)的軟件)、計(jì)量裝置的計(jì)量狀態(tài)、工作環(huán)境的符合性進(jìn)行驗(yàn)證，如安全要求等。針對每個傳送系統(tǒng)，通過測量不同位置的吸收劑量驗(yàn)證不同的輻照容器的計(jì)量分布，不同輻照容器以及容器內(nèi)的不同位置的吸收劑量都在規(guī)定的范圍內(nèi)。一般在加源后、源的位置及形態(tài)改變、傳送系統(tǒng)變化、輻照容器改變時都需要進(jìn)行操作確認(rèn)。滅菌驗(yàn)證包括物理性能確認(rèn)和微生物性能確認(rèn)。物理性能確認(rèn)包括確認(rèn)產(chǎn)品裝載模式，包括日常產(chǎn)品的包裝方式 (尺寸、密度等)；劑量分布，包括最大和最小吸收劑量及位置，產(chǎn)品的最大可吸收劑量 (評價滅菌劑量對產(chǎn)品的影響)。微生物學(xué)性能驗(yàn)證，目的是證明在滅菌過程后，產(chǎn)品的無菌性能已經(jīng)達(dá)到特定的要求 (SAL=10-6)。
軟件確認(rèn)：如果不涉及復(fù)雜的軟件系統(tǒng)，不可配置軟件一般性的確認(rèn)就是進(jìn)行各種各樣的活動來證明對該軟件的正常使用 ( 能夠滿足用戶需求 ) 產(chǎn)生信任的過程。操作軟件，功能參數(shù)符合輸出要求和安全要求。
再驗(yàn)證：為證明設(shè)備經(jīng)歷過一段使用時間后，封口的質(zhì)量仍能滿足設(shè)計(jì)要求，設(shè)備仍然具備有效性和可靠性，再驗(yàn)證就很有必要。要根據(jù)設(shè)備使用頻率、日常監(jiān)控結(jié)果，制定合理的再驗(yàn)證期限，一般半年到一年的時間會進(jìn)行再驗(yàn)證。
4、總 結(jié)
無菌包裝生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)成熟。隨著法規(guī)和檢測技術(shù)的不斷完善，使用企業(yè)對質(zhì)量要求在逐步提高。法規(guī)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的推出將進(jìn)一步規(guī)范無菌包裝產(chǎn)品的質(zhì)量和性能，從而更好地保障無菌醫(yī)療器械的安全性和有效性。
參考文獻(xiàn)
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[14] GB 18280.2-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第 2 部分：建立滅菌劑量》
[15] GB/T 18280.3-2015《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》
[16] GB 18280-2007《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌－輻射》
[17] YY/T 0884-2013《適用于輻射滅菌的醫(yī)療保健產(chǎn)品的材料評價》
[18] YY/T 0681.8 無菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第 8 部分：涂膠層重量的測定
本文作者曹旭，江蘇艾蘇萊生物科技有限公司，僅供交流學(xué)習(xí)。
來源：制藥工藝與裝備
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