中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

為先進(jìn)治療藥品（ATMP）建立穩(wěn)健的污染控制策略（CCS）對(duì)于確保藥品的安全供應(yīng)至關(guān)重要。由于大多數(shù)ATMP是非終端滅菌制劑，因此在生產(chǎn)過程的許多步驟中都需要進(jìn)行無菌處理。這些過程與用于傳統(tǒng)生物制藥的生產(chǎn)過程相比，提出了獨(dú)特的挑戰(zhàn)。

本文提出了一種正式的、系統(tǒng)的方法，用于管理ATMP無菌加工的獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)，即無菌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（Aseptic RiskEvaluation Model）。

什么是無菌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（AREM）？

ATMP生產(chǎn)工藝的新穎性和復(fù)雜性在評(píng)估與工藝和污染控制相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)帶來了明顯的挑戰(zhàn)。因此，當(dāng)工藝開發(fā)的可用知識(shí)有限時(shí)（尤其是在cGMP控制環(huán)境中生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)有限時(shí)），風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析和評(píng)估步驟可能會(huì)遇阻。在評(píng)估ATMP的無菌過程中，目前常用的方法工具大多都存在主觀性。從風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組那里常聽到“我認(rèn)為這應(yīng)該是分值”（表明嘗試對(duì)未來的控制而不是當(dāng)前狀態(tài)進(jìn)行評(píng)分）或“我們還沒有這樣做，但應(yīng)該沒問題”（表明在缺乏數(shù)據(jù)的情況下存在很大的偏差，并且某些組織的風(fēng)險(xiǎn)承受能力高于正常水平），這些確實(shí)表明需要一種新方法來處理這些評(píng)估事宜。

ICH Q9將風(fēng)險(xiǎn)定義為損害發(fā)生的可能性和損害的嚴(yán)重程度的組合。在某些情況下，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法需要評(píng)估可能性和嚴(yán)重性以外的參數(shù)，以便更好地了解危害的風(fēng)險(xiǎn)。無菌操作的“危害性”被定義為產(chǎn)品受到微生物污染，在識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，該潛在危害的嚴(yán)重性始終被認(rèn)為是“高”的。出于此，AREM工具旨在關(guān)注于無菌操作性能的參數(shù)，以及它們?nèi)绾螌?dǎo)致該生產(chǎn)過程受到微生物污染。在確定無菌操作的固有風(fēng)險(xiǎn)外，還有一些因素更適合幫助我們理解風(fēng)險(xiǎn)——操作時(shí)限D(zhuǎn)uration、復(fù)雜性Complexity和鄰近度Proximity。

無菌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型過程

與任何質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估一樣，該過程從生命周期的風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)階段開始，通過定義風(fēng)險(xiǎn)問題，在這種情況下，可以簡單地理解為：“在藥品生產(chǎn)過程中，在無菌邊界內(nèi)進(jìn)行的每次單獨(dú)操作（無菌保證）失去無菌（無菌保證）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是多少？”

一旦您的風(fēng)險(xiǎn)問題得到提煉和透徹理解，就可以選擇最適合回答該問題的風(fēng)險(xiǎn)工具和方法。像上面這樣的風(fēng)險(xiǎn)問題非常適合AREM方法，完成這種基于風(fēng)險(xiǎn)的方法的簡單過程可以分解為以下步驟：

第1步：基于風(fēng)險(xiǎn)的方法的前期工作

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，或者在這種情況下是基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，只有用于告知風(fēng)險(xiǎn)的信息才能發(fā)揮作用。確保適當(dāng)?shù)睦嫦嚓P(guān)者參與該過程至關(guān)重要。AREM SME團(tuán)隊(duì)需要包括多個(gè)部門的代表，最重要的是，需要包括那些在GMP生產(chǎn)環(huán)境中執(zhí)行無菌過程的人員。例如，SME團(tuán)隊(duì)可以由MSAT、生產(chǎn)、QA及QC組成。此外，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組隊(duì)長既接受過 QRM 原則的培訓(xùn)，也接受過特定的 AREM 工具方法的培訓(xùn)，才能領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)成員。一旦團(tuán)隊(duì)成立，AREM 的準(zhǔn)備階段就可以開始了。

范圍設(shè)置是 AREM 的重要步驟，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組將在此定義無菌生產(chǎn)過程的邊界——評(píng)估范圍將從何處開始，到何處結(jié)束。通常，AREM 將涉及對(duì)產(chǎn)品流路徑或加工物料暴露于環(huán)境或產(chǎn)品流路以任何方式中斷的任何步驟的操作。應(yīng)討論工藝步驟（如流路的無菌焊接）是否在范圍內(nèi)或超出范圍，并明確捕捉作為工作的假設(shè)。下面捕獲了可以包含在 AREM 范圍內(nèi)的流程步驟或單元操作的其他示例：

可以使用AREM評(píng)估的流程步驟/單元操作示例：

· 在開放式系統(tǒng)中執(zhí)行手動(dòng)操作（B 級(jí)潔凈室內(nèi)的BSC）→ 在封閉系統(tǒng)（C級(jí)潔凈室內(nèi)的培養(yǎng)箱）中執(zhí)行手動(dòng)操作

· 用于制備工藝溶液（培養(yǎng)基）的無菌手動(dòng)連接--通過0.2 μm過濾器過濾培養(yǎng)基

· 使用“現(xiàn)成的”醫(yī)用管道和連接器--定制設(shè)計(jì)和滅菌的組件

· 確定在裝置操作后進(jìn)行過程微生物檢測（例如，微生物負(fù)荷、無菌）的需求，并執(zhí)行一系列高風(fēng)險(xiǎn)的工藝步驟。

最后，AREM風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組應(yīng)收集重要信息，以輸入到記錄中。在此階段執(zhí)行的最有用的活動(dòng)之一是過程演示。由經(jīng)驗(yàn)豐富的人員演示無菌操作對(duì)于整個(gè)團(tuán)隊(duì)的理解非常重要，從而可以更好地對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)分。這可以通過在開發(fā)實(shí)驗(yàn)室甚至?xí)h室中模擬無菌處理步驟來實(shí)現(xiàn)，例如，使用注射用水代替產(chǎn)品和工藝溶液進(jìn)行無菌操作。如果有的話，來自實(shí)際生產(chǎn)區(qū)域的這些無菌操作的視頻也可以提供信息。

第2步：確定在無菌邊界內(nèi)執(zhí)行的所有無菌步驟

工作會(huì)議開始后要執(zhí)行的第一項(xiàng)活動(dòng)應(yīng)該是確定使用該工具評(píng)估范圍內(nèi)的所有無菌步驟。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組應(yīng)通過逐步審查每個(gè)批次記錄（如果有）來執(zhí)行此任務(wù)，以確定執(zhí)行的每個(gè)單獨(dú)的無菌操作。在預(yù)工作階段執(zhí)行的過程的演示也有助于確定此列表。

第3步：對(duì)每個(gè)因子的每個(gè)單獨(dú)操作進(jìn)行評(píng)分

一旦確定，每個(gè)無菌操作都需要由風(fēng)險(xiǎn)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)分，以確定一個(gè)操作相對(duì)于為該過程執(zhí)行的所有其他操作的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。給定過程的所有無菌操作都將使用相同的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組應(yīng)在開始評(píng)估之前達(dá)成一致?？紤]無菌操作總體風(fēng)險(xiǎn)的因素是該操作的各個(gè)方面，這些方面能夠增加污染事件的可能性，或者如果引入污染物，這些因素會(huì)放大對(duì)產(chǎn)品或中間體的后果。在確定無菌操作的總體風(fēng)險(xiǎn)時(shí)被認(rèn)為至關(guān)重要的因素可以在下表 1 中找到，各個(gè)評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)可以在表2 中找到。

表 1：AREM 考慮的無菌操作因素

表 2： AREM 中使用的因素的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

第 4 步：使用 AREM 矩陣確定每個(gè)操作的總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組將能夠通過將風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分輸入到AREM方法中來確定每個(gè)單獨(dú)的無菌操作的總體風(fēng)險(xiǎn)。三因素評(píng)分需要采用雙矩陣方法;第一個(gè)矩陣將復(fù)雜性和操作時(shí)限評(píng)級(jí)相結(jié)合，生成一個(gè)初始風(fēng)險(xiǎn)值），該值與鄰近度評(píng)級(jí)一起輸入到最終矩陣中，以確定總體風(fēng)險(xiǎn)值。用于確定初步風(fēng)險(xiǎn)值的初步 AREM 矩陣如下表 3 所示：

表 3： 用于確定初始風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的初步矩陣

最終風(fēng)險(xiǎn)矩陣將每個(gè)無菌操作的初始風(fēng)險(xiǎn)值與其鄰近評(píng)級(jí)相結(jié)合，以確定操作的總體風(fēng)險(xiǎn)值。最終的風(fēng)險(xiǎn)矩陣見下表 4。

表 4： 用于確定總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的最終矩陣

在確定總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分后，將按風(fēng)險(xiǎn)對(duì)無菌程序進(jìn)行排序，并采取具體措施，如表4所示。

第 5 步：確定風(fēng)險(xiǎn)可接受性和風(fēng)險(xiǎn)緩解措施（如果需要）

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組現(xiàn)在可以使用每個(gè)單獨(dú)的無菌操作的總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來確定每個(gè)操作在風(fēng)險(xiǎn)方面的可接受性（例如，它們是否適合在此過程中執(zhí)行，是否需要改進(jìn)才能繼續(xù)等）。為此，必須在所有評(píng)級(jí)操作中一致且統(tǒng)一地采用風(fēng)險(xiǎn)可接受性表。參閱下表 5，了解建議的 AREM 風(fēng)險(xiǎn)可接受性表。

表 5： 基于總體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)可接受性表

第 6 步：AREM 的輸出 – 記錄評(píng)估和戰(zhàn)略輸出項(xiàng)目

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，輸出下列行動(dòng)（僅舉例）：

(1)    通過減少不可接受的高風(fēng)險(xiǎn)操作來優(yōu)化無菌工藝，而不是等待APS過程中不可避免的故障發(fā)生，甚至更糟的是，在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中。

(2)    告知基于風(fēng)險(xiǎn)的方法對(duì)操作人員進(jìn)行無菌工藝的培訓(xùn)和資格認(rèn)定——重點(diǎn)關(guān)注最關(guān)鍵的方面，以證明執(zhí)行這項(xiàng)重要工作的人員對(duì)無菌的適當(dāng)理解。

(3)    建立適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作程序和生產(chǎn)批記錄，用于常規(guī)cGMP生產(chǎn)處理。

結(jié)論

AREM風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具應(yīng)在生產(chǎn)過程的整個(gè)生命周期內(nèi)進(jìn)行管理。所有相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的無菌操作的進(jìn)一步開發(fā)和設(shè)計(jì)可能需要時(shí)間和資源。出于這個(gè)原因，高風(fēng)險(xiǎn)步驟必須是無菌培訓(xùn)的重點(diǎn)，并且必須證明將要執(zhí)行這些無菌操作的每位員工都通過了資質(zhì)認(rèn)定。