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美國 FDA 于 9 月 4 日發(fā)布了《人用藥中亞硝胺雜質(zhì)控制》的第二次修訂定指南，指南解釋了 FDA 對于制藥商和申請人如何檢測和防止產(chǎn)品中出現(xiàn)不可接受水平的亞硝胺雜質(zhì)含量的建議。

該指南發(fā)布后立即生效，提供了有關(guān)小分子亞硝胺雜質(zhì)和亞硝胺藥物成分相關(guān)雜質(zhì)（nitrosamine drug substance-related impurities，NDSRI）形成的潛在根本原因、亞硝胺雜質(zhì)的檢測、以及防止或減少小分子亞硝胺雜質(zhì)和 NDSRI 存在的風(fēng)險評估、檢測以及控制和其它策略的實施建議。

指南修訂了 2021 年 2 月 24 日發(fā)布的同名定稿指南，修訂指南增加了大量內(nèi)容，篇幅從先前的 24 頁增加到 46 頁。指南進(jìn)行了以下更改：

指南介紹了亞硝胺雜質(zhì)的兩個一般結(jié)構(gòu)類別：小分子亞硝胺雜質(zhì)（即，與 API 結(jié)構(gòu)不相似的亞硝胺雜質(zhì)）和與 API 結(jié)構(gòu)相似且通常特定于每種 API 的 NDSRI。NDSRI 在另一題為《亞硝胺藥物成分相關(guān)雜質(zhì)（NDSRI）的推薦可接受攝入量限度》的指南中有更詳細(xì)的描述。此次修訂提供了有關(guān) NDSRI 形成的潛在根本原因、控制和減少 NDSRI 存在的緩解策略的更多信息。指南推薦了減少或消除亞硝胺雜質(zhì)的緩解策略，并包含了有關(guān)支持使用這些策略重新配方的藥品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和生物等效性研究的新建議。

指南提供了實施亞硝胺雜質(zhì)控制策略的新建議。指南闡明了制藥商應(yīng)如何評估檢測結(jié)果，以確定是否需要制定亞硝胺雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并提供了如何報告修訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建議，何時以及如何聯(lián)系 FDA。指南還推薦了建立總亞硝胺雜質(zhì)限制的替代方法。

指南提供了實施指南中所述建議的推薦時間表。FDA 指出，制藥商和申請人應(yīng)已在 2023 年 10 月 1 日之前完成評估其藥品中小分子亞硝胺的三步流程。此外，由于最近才發(fā)現(xiàn) NDSRI 雜質(zhì)，F(xiàn)DA 建議在 2025 年 8 月 1 日之前完成可能含有 NDSRI 的藥品的確證檢測和已獲批申請的變更申報。

為反映相關(guān)信息的不斷發(fā)展和高度技術(shù)性，F(xiàn)DA 打算在即將更新的綜合網(wǎng)頁上提供某些與該指南相關(guān)的當(dāng)前信息，包括推薦的可接受攝入量限度、新興的科學(xué)和技術(shù)問題、某些亞硝胺雜質(zhì)的確證性檢測的推薦分析方法、推薦的亞硝胺雜質(zhì)安全性檢測方法，以及實施緩解建議的推薦時間表。

修訂指南新增了兩個附件，附件 A 細(xì)數(shù)了從 2018 年開始 FDA 對亞硝胺雜質(zhì)的調(diào)查時間表。附件 C 給出了有關(guān)一個藥品中含多個亞硝胺的推薦可接受攝入限度的控制和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)示例。