您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 生產(chǎn)品管
嘉峪檢測網(wǎng) 2024-09-05 17:34
隨著敏捷開發(fā)和 AI 技術(shù)逐漸融入制藥行業(yè)的合規(guī)管理，軟件系統(tǒng)的定制化要求越來越高。本文主要從法規(guī)指南角度分析和評價(jià)定制軟件驗(yàn)證的有效性。指導(dǎo)制藥行業(yè)通過更加科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)管理手段開展驗(yàn)證，以實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)選項(xiàng)、實(shí)施及測試過程的風(fēng)險(xiǎn)管控，保證后續(xù)運(yùn)行階段的 GXP 符合性。同時(shí)也滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》計(jì)算機(jī)化系統(tǒng) [1] 和《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》的要求 [2-3]。
隨著國家對信息化智能化支持力度增強(qiáng)以及工業(yè) 4.0 概念日漸深入人心，制藥行業(yè)作為國民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分，也開始積極擁抱數(shù)字化轉(zhuǎn)型，不斷引入自動化設(shè)備用于制藥生產(chǎn)。ISPE組織很早就提出良好自動化管理規(guī)范（GAMP），用于指導(dǎo)生命科學(xué)行業(yè)的系統(tǒng)驗(yàn)證和管理。2022 年 8 月，ISPE 又推出了 GAMP5《A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems 》第二版，新增了 AI 及敏捷開發(fā)等合規(guī)措施，進(jìn)一步完善了生命科學(xué)行業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)智能化發(fā)展的合規(guī)管理 [4-5]。藥品行業(yè)對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的應(yīng)用越來越廣泛，藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、儲存條件和使用運(yùn)輸?shù)裙芾碲呌谧詣踊椭悄芑?[6-8]。同時(shí)，隨著 AI 技術(shù)的普及，定制化系統(tǒng)越來越多，本文將從法規(guī)指南角度，分析定制軟件的驗(yàn)證思路和實(shí)施要點(diǎn)，為制藥行業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的合規(guī)提供參考依據(jù)。
1、GAMP5 對軟件分類的描述
計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證是系統(tǒng)的概念階段到項(xiàng)目交付階段的重要活動，驗(yàn)證的程度和范圍要考慮系統(tǒng)的 GXP 影響、復(fù)雜性和新穎性。對于軟件而言，其新穎性可以根據(jù) GAMP5 進(jìn)行分類 [9] ：
（1）第 1 類 基礎(chǔ)設(shè)施軟件和工具，如分層軟件（即構(gòu)建應(yīng)用程序）、用于管理操作環(huán)境和基礎(chǔ)架構(gòu)的軟件、支持計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)生命周期活動的軟件、系統(tǒng)和工具；
（2）第 3 類 標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)組件，如運(yùn)行時(shí)參數(shù)可以被輸入和存儲，但是軟件不能被配置成適應(yīng)業(yè)務(wù)流程；不能根據(jù)業(yè)務(wù)流程配置軟件；
（3）第 4 類 配置的組件，通常非常復(fù)雜的軟件，可由用戶配置以滿足用戶業(yè)務(wù)流程的特定需求（如流體工作流、工藝流程）軟件代碼不會被修改；
（4）第 5 類 定制應(yīng)用程序和組件，為適應(yīng)業(yè)務(wù)流程而定制設(shè)計(jì)和編碼的軟件。
從上述分類可以看出，GAMP5 通過新穎性，將軟件分類 1/3/4/5 類，通常業(yè)內(nèi)口語化方式稱呼的“5 類軟件”是來源于 GAMP5 分類的定制軟件。
同時(shí)，5 類軟件相對與 4 類軟件而言，需要新增的內(nèi)容包括：
（1）供應(yīng)商評估側(cè)重于供應(yīng)商新部件開發(fā)的質(zhì)量管理體系；
（2）設(shè)計(jì)和源代碼審查；
（3）編碼標(biāo)準(zhǔn)；
（4）完整的生命周期信息 ( 相關(guān)的設(shè)計(jì)規(guī)格、單元、模塊、集成和功能測試等 )。
所以，綜合 GAMP5 的內(nèi)容，不難看出，首先沒有描述 5 類軟件一定要供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)，其次單獨(dú)的代碼審核在驗(yàn)證過程還不夠充分。
2、定制軟件驗(yàn)證關(guān)注點(diǎn)
一般市面的 5 類軟件分兩種：（1）所有模塊均為定制開發(fā)；（2）部分模塊定制開發(fā)后打包作為 4 類軟件的配置項(xiàng)。第二種情況在市面上比較常見，這種部分定制的情況，在市面上口語上也稱呼為 5 類軟件。其驗(yàn)證需要關(guān)注供應(yīng)商管理、設(shè)計(jì)、實(shí)施和測試放行幾個方面。
3、供應(yīng)商管理
定制軟件的特點(diǎn)就是依據(jù)客戶需求進(jìn)行部分和全部的軟件開發(fā)，軟件人員開發(fā)能力直接決定了項(xiàng)目的成敗和后續(xù)的可維護(hù)性。以下方面需要重點(diǎn)關(guān)注：
（1）供應(yīng)商是否具有相應(yīng)的軟件開發(fā)認(rèn)證，如 ISO/SOC 等；
（2）供應(yīng)商對具備不同類型開發(fā)模式的案例，線性開發(fā)和敏捷開發(fā)（可以盡量選擇供應(yīng)商已經(jīng)成熟的開發(fā)模式）；
（3）供應(yīng)商具備代碼編寫規(guī)范文件；
（4）供應(yīng)商代碼編寫后的測試模式；
（5）供應(yīng)商代碼編制回滾策略；
（6）軟件運(yùn)行平臺的配置管理策略，包含硬件和軟件；
（7）代碼編制和測試人員的培訓(xùn)、考核和上崗要求；
（8）軟件打包放行策略等；
以上信息獲取通過問卷或者現(xiàn)場審計(jì)都可以，對于是否一定要進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)還要基于軟件的風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)雜性和新穎性。對于軟件供應(yīng)商評估的推薦方式可盡量將商務(wù)和合規(guī)活動融合在一起進(jìn)行，以減少供應(yīng)商管理成本并達(dá)到管理效果。這里建議將合規(guī)活動融合到商務(wù)活動中，因?yàn)楣居凸?jié)約成本是第一要素，供應(yīng)商管理流程詳見圖 1。
圖 1 供應(yīng)商管理流程圖
4、設(shè)計(jì)和源代碼審核
對于 5 類軟件而言，它們均需要進(jìn)行設(shè)計(jì)，即定制模塊基于偽代碼或流程編輯數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)、數(shù)據(jù)分層和隔離策略、模塊步驟、模塊映射、傳送、算法等開發(fā)板塊的信息。這一系列的設(shè)計(jì)需要形成設(shè)計(jì)文件，即 SDS，重點(diǎn)描述功能實(shí)現(xiàn)邏輯關(guān)系，以便實(shí)現(xiàn)過程中的模塊測試和集成測試。代碼審核是需要另外一個專業(yè)人士對代碼進(jìn)行專業(yè)的靜態(tài)檢查，代碼審核的前提是需要有編碼規(guī)范，主要檢查編碼規(guī)則是否符合規(guī)范要求。代碼審核主要考察代碼模塊化管理策略（命名、版本、備注及測試打包等）、代碼的可維護(hù)性（可讀、備注、組合）、代碼的需求滿足方式（敏捷或線性）、異常處理（提示）等。代碼審核程度也要基于風(fēng)險(xiǎn)評估，主要評估模塊的關(guān)鍵性、設(shè)計(jì)復(fù)雜性和開發(fā)人員能力。
5、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)測試和放行
對于 5 類軟件或模塊的測試除了日常需要的 IQ/OQ/PQ 外，在軟件開發(fā)階段需要額外增加更多的測試，以增加軟件的韌性。包括：
（1）單元測試和集成測試；
（2）功能測試；
（3）基于配置項(xiàng)的配置測試；
（4）基于需求的 UAT 測試等。
尤其是單元和集成測試一般容易被忽視，從軟件開發(fā)生命周期看，它和代碼審核共同組合形成的測試名稱叫做“白盒測試”（針對軟件代碼層面，有針對性的測試）。與之相對應(yīng)的就是常說的“黑盒測試”（輸入到輸出測試，不考慮軟件運(yùn)行）。圖 2 所示為白盒測試和黑盒測試的圖例。
圖 2 白盒測試和黑盒測試圖例
對于已經(jīng)測試的代碼形成模塊化打包，作為后續(xù)的配置項(xiàng)用于整體軟件的配置管理。代碼后續(xù)的升級迭代均和整個軟件的配置管理相融合。所以，經(jīng)過軟件生命周期管理測試放行的模塊，可以看作配置項(xiàng)進(jìn)行 4 類軟件管理。即使它可能是被用作第二家企業(yè)?？梢詤⒖紙D 3 的管理方式。
圖 3 定制軟件驗(yàn)證流程圖
對于軟件生命周期的測試更多的是過程質(zhì)量管理，這里的測試越充分在后面的 OQ/PQ 測試壓力越小。所以這個階段盡量使用基于批判性思維的 CSA 理念進(jìn)行測試，大量的使用腳本、無腳本和探索性測試的組合，盡可能得拓展測試人員的思路來發(fā)現(xiàn)和解決軟件開發(fā)過程的問題。
同時(shí)，對于單元集成測試修改項(xiàng)目特別多，建議單獨(dú)設(shè)置開發(fā)環(huán)境進(jìn)行測試，測試完畢打包放行后，遷移到驗(yàn)證環(huán)境用于功能和需求測試。
總結(jié)來看，對于全部定制或部分定制的軟件，行業(yè)一般統(tǒng)稱為 5 類軟件。其軟件的特性是定制部分新穎性極高，對后續(xù)項(xiàng)目成敗和維護(hù)有很大風(fēng)險(xiǎn)。所以，供應(yīng)商管理板塊重點(diǎn)關(guān)注軟件開發(fā)生命周期的質(zhì)量管理體系，并且項(xiàng)目階段要建立代碼編制規(guī)范并進(jìn)行代碼審核。在軟件測試板塊還需要基于 FMEA 風(fēng)險(xiǎn)角度進(jìn)行單元和集成相關(guān)的白盒測試，測試環(huán)境盡可能融合 CSA 的批判性思維測試，不應(yīng)局限于傳統(tǒng)的腳本測試。同時(shí)，對打包放行的代碼進(jìn)行模塊化，形成版本和變更管控后融入到配置項(xiàng)管理。
最后，從風(fēng)險(xiǎn)角度分析，5 類軟件最大的風(fēng)險(xiǎn)是它本身需要進(jìn)行軟件開發(fā)的生命周期管理。從這個角度來看，無論是供應(yīng)商管理、軟件設(shè)計(jì)規(guī)范管理、審核和測試管理及放行管理均要從風(fēng)險(xiǎn)方面來考慮。一刀切的供應(yīng)商現(xiàn)場審計(jì)以及加一份代碼審核文件遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能體現(xiàn)基于風(fēng)險(xiǎn)管理的理念。對于單獨(dú)開發(fā)后的軟件模塊，在第 2 家企業(yè)再次使用時(shí)，驗(yàn)證按照幾類軟件實(shí)施的常見問題，也在本文進(jìn)行了分析和講解。
參考文獻(xiàn)
[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和確認(rèn)與驗(yàn)證兩個附錄的公告（2015 年第 54號）[EB/OL] 公告，2015 年 5 月 26日發(fā)布 .
[2] 國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》，2020 年 12月 1 日生效 .
[3] 孟祥飛，尚海賓 . 混合系統(tǒng)的數(shù)據(jù)完整性 [J]. 流程工業(yè)，2021(04):16-19.
[4] ISPE GAMP5: A Risk-Based Approachto Compliant GxP ComputerizedSystems [S].2022.
[5] 王彥文 . 工業(yè) 4.0 新形勢下的機(jī)械制造及設(shè)備制造 [J]. 山東工業(yè)技術(shù)，2018(12):25-25.
[6] 尚海賓，陶海濤，喬曉芳 . 中藥高溫瞬時(shí)滅菌設(shè)備的智能化設(shè)計(jì)與性能確認(rèn) [J]. 流程工業(yè)，2022，(07):58-61.
[7] 尚海賓，陳小平 . 中藥連續(xù)逆流動態(tài)提取智能化設(shè)計(jì)與性能確認(rèn) [J].流程工業(yè)，2023，(06):40-43.
[8] 仲雪偉，范運(yùn)峰 . 計(jì)算機(jī)技術(shù)在機(jī)械設(shè)計(jì)制造及其自動化中的應(yīng)用 [J].南方農(nóng)機(jī)，2020，51(16):186-187.
[9] 何國強(qiáng) . 制藥工藝驗(yàn)證實(shí)施手冊[M]. 第一版 . 北京：化學(xué)工業(yè)出版社 .2012:101-112.
本文作者趙延武 1 程靜 1 張文標(biāo) 2 王軍 3* 張永秉 4*，1. 河南醫(yī)藥健康技師學(xué)院；2. 河南天浩智能科技有限公司；3. 浙江天元生物藥業(yè)有限公司；4. 浙江藥科職業(yè)大學(xué)。
來源：制藥工藝與裝備
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
