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粒度可能是藥物化合物的目標(biāo)質(zhì)量屬性。大顆粒通常具有良好的流動性，并且避免了小顆粒產(chǎn)生的問題，例如過濾步驟中的堵塞。一般來說，大顆粒(>250 μm)傾向于自由流動，而具有高表面積/質(zhì)量比的細粉末變得有粘性并傾向于粘附，尤其是小于10 μm的顆粒。考慮到生物利用度，對于溶解性差的原料藥，通常需要小粒徑。

獲得小顆粒，通常對結(jié)晶的固體材料單獨采用微粉化（例如研磨）。

 

獲得大顆粒通常需要以受控的方式緩慢冷卻，以將冷卻分布保持在亞穩(wěn)區(qū)寬度(MSZW)內(nèi)。通過使用晶種來抑制成核和促進晶體生長，可以獲得更大的顆粒尺寸。攪拌混合是結(jié)晶過程的一個重要方面，并顯著影響粒度分布，因為葉輪和攪拌速率的選擇會影響過程和產(chǎn)品屬性。PSD通常使用多種技術(shù)進行測量，包括在線和離線測量。

 

粒度分布和結(jié)晶動力學(xué)

最終的粒度分布受成核、生長、破碎和團聚的綜合控制。為了得到大顆粒，應(yīng)抑制成核，控制生長。螺旋槳和反應(yīng)堆容器內(nèi)顆粒之間的接觸所引起的摩擦?xí)?dǎo)致破裂，從而產(chǎn)生細顆粒，導(dǎo)致平均顆粒尺寸減小。

 

 

一些化合物傾向于附聚，這將增加顆粒尺寸，并且如果附聚不影響質(zhì)量屬性(例如純度、生物利用度)和下游加工步驟，則可用于實現(xiàn)更高的平均尺寸。

 

研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)晶體是由二次成核產(chǎn)生的。

 

獲得大顆粒尺寸的關(guān)鍵工藝參數(shù)

冷卻曲線

受控冷卻/階梯式冷卻

冷卻是最常見的結(jié)晶方法。替代方法如蒸發(fā)和添加反溶劑，可以單獨使用或組合使用。通過采用冷卻速率、蒸發(fā)速率和反溶劑添加速率的適當(dāng)時間曲線，可實現(xiàn)對過飽和的控制。微波可大大縮短結(jié)晶時間。

對于涉及反應(yīng)或反溶劑的結(jié)晶，進料流的混合會極大地影響結(jié)晶過程，從而影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如粒度分布。此外，冷卻和反溶劑結(jié)晶中的濃度控制已有報道。在冷卻結(jié)晶中，將溶液濃度曲線保持在亞穩(wěn)區(qū)內(nèi)并更接近溶解度曲線，有助于晶體生長。階梯式冷卻(開始時速度較慢，接近結(jié)束時速度較快)通過優(yōu)化的溫度軌跡提供恒定的過飽和度。線性冷卻往往會產(chǎn)生更多的顆粒，導(dǎo)致更寬的尺寸分布。

 

較寬的亞穩(wěn)區(qū)寬度（MSZW），會使結(jié)晶難以控制，產(chǎn)生粒度不合格的晶體。超聲和研磨等外部干預(yù)可用于誘導(dǎo)成核。

 

溫度循環(huán)

通過冷卻和加熱循環(huán)獲得所需的粒度分布，以消除細顆粒并促進生長，從而擴大平均粒度并提高粒度均一性。通常在批量操作中，包含一個或幾個溫度循環(huán)，其具有受控的冷卻階段，隨后是加熱階段，并以冷卻操作結(jié)束。

 

在活塞流結(jié)晶器中，可以在每個管段部署不同的溫度區(qū)，使流動的母液溫度循環(huán)。在MSMPR中，可以使用多級結(jié)晶器實現(xiàn)這種溫度分布，其中保持高溫的反應(yīng)器作為溶解階段。在過程分析技術(shù)(PAT)的幫助下，通過不需要任何額外溶解裝置的溫度循環(huán)原位去除微粒。

 

最有效的情況是生長和溶解動力學(xué)均與尺寸相關(guān)(較大晶體比較小晶體生長更快，較小晶體比較大晶體溶解更快)。對于生長和溶解動力學(xué)都與尺寸無關(guān)的情況，細顆粒不能減小到所需的水平。當(dāng)它僅與溶解或生長的尺寸相關(guān)時，就細顆粒溶解而言，預(yù)期有更好的結(jié)果(與溶解和生長都與尺寸無關(guān)相比)，但是在最后階段出現(xiàn)的細顆粒不能被去除。

 

直接成核控制(DNC)利用熱循環(huán)和受控溶解來消除母液中的細顆粒。針狀原料藥生長動力學(xué)緩慢，可采用直接成核控制（DNC）和原位浸沒研磨法生產(chǎn)較大尺寸和較低縱橫比的晶體。但研磨這種方法實用性差，需要很長的批量時間來達到所需的產(chǎn)量。

 

平均粒度隨著溫度循環(huán)次數(shù)的增加而增加，可極大地提高顆粒尺寸的均勻性。溫度循環(huán)與晶種相結(jié)合可成功生產(chǎn)出PSD較窄的大尺寸晶體，且高度易團聚化合物無可見團聚現(xiàn)象。

 

晶種

晶種量

晶種量對最終PSD有顯著影響，這可能是加入晶種時需要確定的最關(guān)鍵參數(shù)。晶種負載量的一般為理論產(chǎn)品產(chǎn)量的0.1-10%，晶種加入量和產(chǎn)品粒徑之間的關(guān)系不可簡單描述。在其他參數(shù)固定的情況下，每個過程中存在一個獲得最大粒徑的臨界晶種加入量。冷卻速率較慢時,“臨界晶種加入量”預(yù)計會較低，因為需要較小的表面積來保持體系處于較低的過飽和狀態(tài)。晶種量增加，不一定會增加產(chǎn)品粒度。有研究表明，隨著晶種加入量的增加，單晶的線性生長率和產(chǎn)品的平均尺寸都會相應(yīng)降低。

 

晶種尺寸

較小的晶種通常提供較大的表面積，在成核抑制方面具有更好的性能。晶種尺寸比晶種負荷對冷卻時間的影響更大，優(yōu)選窄分布的晶種尺寸。

 

攪拌

使用的常見葉輪類型包括斜葉渦輪機、平葉渦輪機、彎葉渦輪機、rushton渦輪機、水翼、后退曲線、螺旋槳和錨型幾何形狀。

 

選擇使用特定的葉輪是基于其在懸浮液中實現(xiàn)進料均勻快速混合的能力，并有助于有效的熱傳遞。此外，來自攪拌器的剪切力不應(yīng)導(dǎo)致生長晶體的磨損或?qū)е逻^度的二次成核，這可能導(dǎo)致PSD控制不良。

 

在較大體積的反應(yīng)器容器中，通常使用多個葉輪(徑向和軸向)來保持固體在反應(yīng)器中平穩(wěn)移動，并在進料的注入點附近提供高剪切區(qū)域。單軸系統(tǒng)上的所有葉輪需要協(xié)調(diào)動作，以便從一個葉輪流入下一個葉輪，實現(xiàn)高效混合，沒有任何死區(qū)。此外，反應(yīng)器中擋板的使用有助于將葉輪產(chǎn)生的大量切向流轉(zhuǎn)化為軸向流，這是晶體懸浮和宏觀混合所必需的。反應(yīng)器壁和擋板之間通常留有一個小間隙，以允許物料流動。

 

混合放大可以從以下三個方面考慮：

幾何方面，容器和攪拌配置保持相同的形狀和相對尺寸(長寬比)；

 

運動學(xué)方面，相對速度保持不變；

 

動力學(xué)方面，相對力保持不變。

 

誘導(dǎo)時間：過飽和的產(chǎn)生和母液中出現(xiàn)的第一個晶體的檢測之間的時間周期(或滯后)。

 

與直徑較小的圓盤葉輪相比，直徑較大的圓盤葉輪具有較短的誘導(dǎo)時間，而其它參數(shù)保持不變；這一現(xiàn)象的主要原因是由于較大直徑的葉輪獲得了較高的葉尖速度。對于所研究的所有條件，隨著攪拌速率的增加，誘導(dǎo)時間減少，因為亞穩(wěn)態(tài)區(qū)的寬度變窄。

 

由于二次成核和更高的過飽和水平，所有葉片角度的細顆粒的存在保持不變，而晶體碰撞和晶體-葉片碰撞(接觸成核)之間的機械沖擊造成的磨損隨著葉片角度的增加而增加。具有較大葉輪葉片角度的結(jié)晶器具有較高的產(chǎn)率。

葉輪速度是控制結(jié)晶器中流體流動和結(jié)晶過程的主要因素。較高的速度傾向于使反應(yīng)混合物的濃度均勻化，并導(dǎo)致較窄的晶體尺寸分布（CSD）。

 

更高的葉輪速度產(chǎn)生的影響：

 

(1) 成核速率的提高，導(dǎo)致結(jié)晶器中更多的成核位點，降低平均CSD；

 

(2) 更高的碰撞速率(晶體-晶體和晶體-葉輪)導(dǎo)致更高的磨損和有限的持續(xù)晶體生長機會；

 

(3) 比功率輸入(瓦特)的增加改善了母液組合物中的混合和均勻性，在結(jié)晶器中產(chǎn)生接近恒定的過飽和。

 

必須適當(dāng)權(quán)衡實現(xiàn)良好的混合，同時最小化磨損并限制二次成核，以實現(xiàn)所需的CSD。

 

盤式渦輪機的CSD最窄，船用螺旋槳的CSD最寬，這與葉輪的能量耗散率分布相對應(yīng)。

 

誘導(dǎo)時間隨著攪拌程度的增加以及反應(yīng)容器中擋板的使用而減少。

 

隨著反溶劑添加速率的增加，亞穩(wěn)態(tài)區(qū)的寬度變寬，并且當(dāng)反溶劑添加更靠近葉輪時，這些影響更顯著，主要是由于有效的混合。

 

 

粒度分布測量中的差異

 

藥物顆粒形狀會影響下游加工性能，并導(dǎo)致物理表征困難和藥物產(chǎn)品性能問題，如不良的溶出速率或生物利用度。顆粒形狀和大小會影響口服固體劑型(OSD)中的含量和劑量均勻性，咀嚼片中固體顆粒的砂礫性，以及與理化穩(wěn)定性相關(guān)的其他性質(zhì)。當(dāng)從中試工廠擴大到生產(chǎn)時，必須滿足監(jiān)管要求，即兩種規(guī)模的最終原料藥的CAQs必須在較窄范圍內(nèi)保持一致，包括粒度分布、堆積密度和/或表面積。

 

通常，離線粒度分析儀(如激光衍射、動態(tài)光散射和篩分分析)用于產(chǎn)品質(zhì)量控制，測量時需要100 mg或幾g代表性樣品。

 

FBRM和粒子視覺和測量(PVM)非常適合在線“實時”監(jiān)測PSD，從而提高過程控制能力，優(yōu)化結(jié)晶過程以實現(xiàn)目標(biāo)CQAs。

 

此外，DSP操作(包括API晶體的過濾、洗滌和干燥)可能導(dǎo)致晶體結(jié)塊或破裂，從而改變從過程中獲得的最終PSD。