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主要原材料供應(yīng)商變更到底需不需要變更注冊(cè)呢？這個(gè)問題，國(guó)內(nèi)法規(guī)未直接明確，但企業(yè)的現(xiàn)實(shí)是：從設(shè)計(jì)開發(fā)到商業(yè)化生產(chǎn)，一定會(huì)有各種變更，當(dāng)然也包含供應(yīng)商的變更。相信很多企業(yè)都被這個(gè)問題煩憂過。今天筆者就跟各位分享一下自己的見解。

首先，我們看看國(guó)內(nèi)的醫(yī)療器械法規(guī)：已注冊(cè)的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，其設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)工藝、適用范圍、使用方法等發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，有可能影響該醫(yī)療器械安全、有效的，注冊(cè)人應(yīng)當(dāng)向原注冊(cè)部門申請(qǐng)辦理變更注冊(cè)手續(xù)；發(fā)生其他變化的，應(yīng)當(dāng)按照國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定備案或者報(bào)告。

重點(diǎn)是【實(shí)質(zhì)性】變化，而這個(gè)變化，是誰來判定呢？其實(shí)是企業(yè)自己！比如醫(yī)療器械飛行檢查缺陷案例顯示：

①熔噴布、無紡布、內(nèi)包裝袋等A類物料供應(yīng)商發(fā)生變化時(shí)，未開展熔噴布、無紡布的生物學(xué)評(píng)價(jià)以及內(nèi)包裝袋封口、滅菌、解析等工藝驗(yàn)證的設(shè)計(jì)更改評(píng)審、驗(yàn)證和確認(rèn)。

②企業(yè)的“鉗夾牙墊”由自制變更為外協(xié)生產(chǎn)，且內(nèi)外管原材料供應(yīng)商發(fā)生改變，但均未提供相應(yīng)的評(píng)審記錄。

③企業(yè)原材料豬眼球供應(yīng)商進(jìn)行過變更，但設(shè)計(jì)開發(fā)文檔中未對(duì)設(shè)計(jì)和開發(fā)更改進(jìn)行評(píng)審并在實(shí)施前得到批準(zhǔn)。

看到這三條，各位讀者是否覺得很嚴(yán)重呢？好像是又好像不是！因?yàn)檫@三條都是一般不符合項(xiàng)。是不是很疑惑？

第一條、第二條供應(yīng)商發(fā)生變化，通過開展各種評(píng)價(jià)對(duì)比，證明它是【非實(shí)質(zhì)性】變化，也許很多讀者能理解。但是第三條原材料豬眼球，這一看就是動(dòng)物源性啊，它怎么能夠不屬于【實(shí)質(zhì)性】變化呢？

其實(shí)筆者也一直在想：也許企業(yè)已經(jīng)進(jìn)行過變更注冊(cè)了，只是體系細(xì)節(jié)疏忽了。但仔細(xì)一想，又不對(duì)。因?yàn)?，如果企業(yè)進(jìn)行了變更注冊(cè)，這種“實(shí)質(zhì)性”變更一定會(huì)有現(xiàn)場(chǎng)核查，而現(xiàn)場(chǎng)核查又怎能查不出企業(yè)【未對(duì)設(shè)計(jì)和開發(fā)更改進(jìn)行評(píng)審并在實(shí)施前得到批準(zhǔn)】呢？所以這家企業(yè)大概率是按照設(shè)計(jì)開發(fā)變更流程自行變更了，也許企業(yè)的變更評(píng)估做的很到位，各種驗(yàn)證、生物學(xué)評(píng)價(jià)、甚至病毒滅活都做的很全面，都能證明它是【非實(shí)質(zhì)性】變化，所以就按照體系要求自行變更了，變更過程可能出現(xiàn)了粗心，導(dǎo)致個(gè)別細(xì)節(jié)沒跟上。所以最終在飛檢判定中它屬于一般不符合項(xiàng)。

筆者還查閱了近幾年的飛檢案例，都可以證明，原材料豬眼球供應(yīng)商的變更是企業(yè)自行控制的，如果申請(qǐng)了注冊(cè)變更，那么飛檢判定中，大概率會(huì)這么寫缺陷：脫細(xì)胞角膜基質(zhì)進(jìn)行了原材料豬眼球的變更注冊(cè)，但企業(yè)未對(duì)設(shè)計(jì)和開發(fā)更改進(jìn)行評(píng)審并在實(shí)施前得到批準(zhǔn)。

法規(guī)中的原材料發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，應(yīng)向原注冊(cè)部門申請(qǐng)變更注冊(cè)手續(xù)，到底指的是什么呢？筆者認(rèn)為法規(guī)指的是原材料本身，比如重組膠原蛋白，A供應(yīng)商和B供應(yīng)商，雖然都是重組膠原蛋白，但它的表達(dá)體系、DNA模板種屬、氨基酸長(zhǎng)度和編輯情況都不一樣，所以這種原材料，不同的供應(yīng)商生產(chǎn)出來的原料一定是不同的，所以風(fēng)險(xiǎn)就不同，就需要需要申請(qǐng)變更注冊(cè)，除非你能證明它的結(jié)構(gòu)組成是一致的。

當(dāng)然主要原材料供應(yīng)商發(fā)生【實(shí)質(zhì)性】變化也分為兩種，一種是我們剛才講的：自行對(duì)變更情況進(jìn)行研究及質(zhì)量控制；一種則是：按首次注冊(cè)進(jìn)行申報(bào)，如國(guó)家藥監(jiān)局器審中心2020年的答疑【生產(chǎn)商變化導(dǎo)致抗原抗體發(fā)生實(shí)質(zhì)變化、引物探針序列變化等，屬于產(chǎn)品設(shè)計(jì)發(fā)生重大改變，以上變化應(yīng)按首次注冊(cè)進(jìn)行申報(bào)】。

而非實(shí)質(zhì)性變化呢，除了滿足內(nèi)部的質(zhì)量體系要求外，還要依據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》第79條：在變化之日起30日內(nèi)向原注冊(cè)部門備案。而備案方式又要依據(jù)各省藥監(jiān)局自己的規(guī)定，如河北省，非實(shí)質(zhì)性變更應(yīng)當(dāng)在河北省醫(yī)療器械監(jiān)管系統(tǒng)中進(jìn)行上報(bào)說明。

不過，有些讀者可能還是不清楚原材料變化，到底該如何分析判定它是實(shí)質(zhì)性還是非實(shí)質(zhì)性呢？這個(gè)可以參考國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《無源醫(yī)療器械產(chǎn)品原材料變化評(píng)價(jià)指南》：對(duì)因原材料變化而應(yīng)進(jìn)行的評(píng)價(jià)思路進(jìn)行了闡述并給出了可參考的評(píng)價(jià)流程（見指南附錄1）及變更事項(xiàng)舉例（見指南附錄2）。

此外，對(duì)于在FDA注冊(cè)的510k器械，也可以參考美國(guó)FDA發(fā)布的510k變更評(píng)審指南的流程圖C材料變更進(jìn)行決策。