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原料或是輔料以及制劑制備過程中，會使用到有機溶劑，但是工藝過程中不可能完全除去，會有痕量的殘留，由于殘留溶劑沒有治療益處且對人體健康有危害，因此ICHQ3C對殘留溶劑進行了分類控制，并給出殘留溶劑的限度要求，中國藥典四部通則殘留溶劑測定法（通則0861）也對第一、二、三類溶劑的殘留限度有明確的規(guī)定。對于其他溶劑，也是規(guī)定需要根據(jù)生產(chǎn)工藝的特性制定相應的限度，并符合產(chǎn)品相關(guān)要求。 

檢測器的選擇：殘留溶劑大多數(shù)化合物可以采用FID檢測器進行定量，也就是用氣相色譜法進行分析，鹵代烴在ECD檢測器上有較高的靈敏度。

溶劑的選擇：對于水溶性藥物首選溶劑為水，非水溶性的藥物一般選擇DMF和DMSO等萬能溶劑。

進樣方式的選擇：頂空進樣一般用于低沸點的溶劑檢測，直接進樣用于高沸點溶劑的檢測。

色譜柱的選擇：影響分離的主要是色譜柱填料、柱長、內(nèi)徑和膜厚，根據(jù)相似相容的原理，確認合適填料的色譜柱。

升溫程序的設置：根據(jù)化合物性質(zhì)和數(shù)量選擇合適的升溫程序，如何化合物的數(shù)量多且性質(zhì)差異較大可優(yōu)先選擇程序升溫模式，如果數(shù)量少且沸點相近，可選擇恒溫模式。

對于原料藥和輔料的殘留溶劑這里不過多講解，主要是以制劑中乙醇的殘留分析為例，逐一分析在分析的過程中一些注意事項。

對照品的配制：對于沸點較低的有機溶劑，稱量的過程（從打開溶劑瓶開始，到移取，到轉(zhuǎn)移，直至稱量）容易揮發(fā)，為了避免這種情況，我一般是在容量瓶的底部加入適量的溶劑，將天平歸零，這樣從打開溶劑瓶、移取、轉(zhuǎn)移過程，稱量過程中揮發(fā)都忽略不計，只計算加入量瓶中的乙醇，由于量瓶中提前加入水，加入的乙醇很快和水融為一體，就不容易揮發(fā)。待天平穩(wěn)定后，快速稱量，保證稱量的準確性。

供試品的稱量：對于制劑來說，這是一個很棘手的問題。制劑不像原料及輔料那樣本身就是粉末或者顆粒狀，藥物制劑特別是片劑是整片的，需要將片中的乙醇檢測出來，首先需要使制劑中的乙醇溶于水中，怎樣使乙醇才能分散到溶劑中呢？如果是研磨的話，就是在研磨的過程中乙醇揮發(fā)。

這里有2個案例進行輔助了解一下：

曾經(jīng)做過一個試驗，在做殘留溶劑精密度試驗的時候，發(fā)現(xiàn)第一個人6份的重復性良好，另一個人6份的中間精密度也良好，但是2個人結(jié)果差別很大，第二個人的結(jié)果普遍偏低，通過調(diào)查過程，發(fā)現(xiàn)第一個人的重復性是研磨后，立即稱量，但是另一個當天研磨后由于有其他的事情將樣品存放起來第二天稱量，導致在放置的過程中供試品中的乙醇揮發(fā)。因此重新做中間精密度，研磨后立即稱量，數(shù)據(jù)正常了。

另一個案例是準確度試驗，當天做的試驗，第二天處理數(shù)據(jù)的時候，發(fā)現(xiàn)所有的數(shù)據(jù)普遍偏高，通過調(diào)查試驗過程，發(fā)現(xiàn)在把樣品研磨后，立即稱量9份準確度供試樣品，大約上午9點左右同時稱量，待到下午發(fā)現(xiàn)漏稱量了空白供試品（需要扣除空白供試品溶液中本底的乙醇的殘留），大約下午4點，把上午研磨的樣品重新稱量當做本底供試品溶液，但是由于從在放置的這個過程，溶劑揮發(fā)，上午研磨的樣品，由于是立即稱量，對9份準確度溶液沒有影響，但是由于準確度的計算需要扣除供試品溶液中本底的乙醇殘留，下午的供試品，于是重新重新研磨后立即稱量對照品，數(shù)據(jù)正常了。

對于乙醇揮發(fā)，有兩種方式解決方式，一是臨用新制，就向前面提到的快速研磨，快速稱量，立即蓋上瓶蓋，這個快速的定義，需要根據(jù)各個試驗人員的操作手法進行，一般來說2分鐘內(nèi)是沒有問題的，就是在這2分鐘內(nèi)，微量的揮發(fā)對結(jié)果不會造成很大的影響。第二種方式是整片投，但是取1片投的話，肯定不具有代表性，為了保持取樣的代表性，結(jié)合經(jīng)驗我一般最低取5片的量進行檢測。這個5片整投，首先選擇溶劑使片劑分散，可以在頂空瓶中振蕩，也可以加熱頂空瓶，其次乙醇應該要容易溶解于溶劑中。為后續(xù)的頂空做準備。

計算：一般相的話，我們都是直接按照溶劑瓶上的的含量進行計算，沒有的話，就按照100%進行計算。

［1］2020年版《中國藥典》四部通則殘留溶劑測定法（通則0861）