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摘  要 / Abstract

 

近年來，以嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）為代表的細(xì)胞治療藥品在我國的申報數(shù)量大幅增加，多款產(chǎn)品成功獲批上市，為血液系統(tǒng)惡性腫瘤等復(fù)發(fā)或難治性疾病提供了有效的治療手段?，F(xiàn)階段細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)成本高，價格昂貴，臨床可及性受限，為更好地控制成本、提高藥品安全性、解決供應(yīng)鏈“卡脖子”的問題、讓細(xì)胞治療惠及更多患者群體，研發(fā)機(jī)構(gòu)開始探索各種方法。然而，細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)工藝復(fù)雜，工業(yè)界和監(jiān)管方對工藝和質(zhì)量的理解仍處于逐步加深過程中，且不斷優(yōu)化的生產(chǎn)工藝和創(chuàng)新技術(shù)的應(yīng)用給研發(fā)和監(jiān)管均帶來了較大挑戰(zhàn)。本文以CAR-T 類細(xì)胞治療藥品為例，概述了創(chuàng)新生產(chǎn)技術(shù)在細(xì)胞治療藥品中的研究進(jìn)展，并結(jié)合現(xiàn)階段監(jiān)管現(xiàn)狀和審評積累，對細(xì)胞治療藥品研發(fā)和監(jiān)管面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行了分析，以期為該類產(chǎn)品的研發(fā)和監(jiān)管政策制定提供參考。

 

In recent years, the number of applications for cell therapy medicinal products, particularly those involving chimeric antigen receptor T cell (CAR-T)  therapies, has surged significantly in China. Several products have been approved,providing effective treatment options for relapsed or refractory diseases such as hematological malignancies. Despite these advancements, the high production costs and prices limit the clinical accessibility of these therapies. To better control costs,enhance drug safety, solve supply chain challenges, and achieve broader patient access, research and development (R&D) institutions are exploring innovative methods. Nevertheless, the manufacturing processes of cell therapy products are intricate,and the understanding of these processes and their quality is still evolving among stakeholders and regulators. Continuous optimization of manufacturing processes and the application of innovative technologies pose significant challenges to both R&D and regulation. This paper discusses the progress of innovative manufacturing technologies in the context of CAR-T cell therapies and analyzes the challenges to R&D of cell therapy medicinal products based on current regulatory frameworks and evaluation experiences. These insights aim to provide a reference for the R&D and regulatory policy formulation of cell therapy medicinal products.

 

關(guān) 鍵 詞 / Key words

 

細(xì)胞治療藥品；創(chuàng)新生產(chǎn)技術(shù)；生產(chǎn)模式；自動化制備；藥品監(jiān)管

 

cell therapy medicinal products; innovative manufacturing technologies; manufacturing mode; automated production; drug regulation

 

近年來，細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)飛速發(fā)展，免疫細(xì)胞、干細(xì)胞等1500余種細(xì)胞治療藥物處于臨床前或臨床開發(fā)階段，為血液腫瘤、神經(jīng)肌肉疾病等帶來了治愈的新希望[1]。我國細(xì)胞治療藥品研發(fā)熱情高漲，臨床試驗申報數(shù)量逐年攀升，目前我國已上市嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）治療藥品數(shù)量已占全球同類產(chǎn)品50%以上[2]。與此同時，新一代基因修飾載體、堿基編輯技術(shù)、納米遞送系統(tǒng)等科技創(chuàng)新成果不斷涌現(xiàn)，相關(guān)細(xì)胞治療藥物臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用進(jìn)程顯著加快。科技創(chuàng)新引領(lǐng)現(xiàn)代化醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)型升級、產(chǎn)業(yè)發(fā)展加速。細(xì)胞制造技術(shù)駛?cè)?ldquo;快車道”，人工智能細(xì)胞處理設(shè)備、端到端自動化生產(chǎn)、在線分析檢測等“細(xì)胞智造”技術(shù)蓬勃發(fā)展，初步形成了高技術(shù)水平、高質(zhì)量、高效率、可持續(xù)的現(xiàn)代化生產(chǎn)力。

 

目前已有多個發(fā)達(dá)國家或地區(qū)出臺了鼓勵開展細(xì)胞治療生產(chǎn)技術(shù)研究的戰(zhàn)略計劃。2016 年美國國家細(xì)胞制造協(xié)會（National Cell Manufacturing Consortium，NCMC）發(fā)布《面向2025 年大規(guī)模、低成本、可復(fù)制、高質(zhì)量的先進(jìn)細(xì)胞制造技術(shù)路線圖》（Achieving Large-Scale,Cost-Effective, Reproducible Manufacturing of High-Quality Cells: A Technology Roadmap to 2025），提出了細(xì)胞自動化生產(chǎn)等具體技術(shù)路線[3]。2021 年3月，美國國家科學(xué)院、工程院和醫(yī)學(xué)院（National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine，NASEM）發(fā)布報告，提出了鼓勵發(fā)展創(chuàng)新生產(chǎn)技術(shù)，包括連續(xù)制造等[4]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA） 等監(jiān)管機(jī)構(gòu)結(jié)合產(chǎn)業(yè)發(fā)展和監(jiān)管現(xiàn)狀，正在建立創(chuàng)新生產(chǎn)技術(shù)的監(jiān)管框架[5]。日本厚生勞動省（Ministry of Health, Labour and Welfare，MHLW）為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品專門制定了監(jiān)管法案[6]。

 

我國近年來持續(xù)加大先進(jìn)治療藥品的政策支持，以顛覆性技術(shù)催生細(xì)胞治療新產(chǎn)業(yè)、新模式、新動能，發(fā)展生物醫(yī)藥新質(zhì)生產(chǎn)力[7]。2022 年5 月發(fā)布的《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》提出，攻關(guān)再生醫(yī)學(xué)、細(xì)胞基因治療等前沿技術(shù)，壯大從科研到成藥的全產(chǎn)業(yè)鏈能力[8]。2022 年1 月，工業(yè)和信息化部等九部門聯(lián)合印發(fā)《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，提出了加強(qiáng)細(xì)胞治療等前沿領(lǐng)域原始創(chuàng)新能力、深入實施智能制造和質(zhì)量提升行動、全面提高醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈現(xiàn)代化水平、實現(xiàn)供應(yīng)鏈穩(wěn)定可控等，從而滿足患者多元化需求，培育優(yōu)質(zhì)市場主體[9]。2023 年12 月，國家發(fā)展和改革委員會發(fā)布《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄（2024 年本）》，重點加強(qiáng)細(xì)胞與基因治療等新興領(lǐng)域的前瞻性布局，大力推動相關(guān)行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)型升級[10]。2024 年6 月24 日，習(xí)近平總書記在全國科技大會、國家科學(xué)技術(shù)獎勵大會、兩院院士大會上的講話中提到了新藥創(chuàng)制、生物技術(shù)、人體細(xì)胞重編程等前沿技術(shù)，并提出要扎實推動科技創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新深度融合。

 

本文對細(xì)胞治療藥品臨床試驗階段和上市后階段的創(chuàng)新生產(chǎn)工藝研究進(jìn)展進(jìn)行了調(diào)研，并對細(xì)胞治療藥品研發(fā)和監(jiān)管面臨的挑戰(zhàn)進(jìn)行了分析，供研發(fā)人員和監(jiān)管方交流。

 

1、細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)現(xiàn)狀

 

細(xì)胞治療藥品臨床優(yōu)勢顯著，但其極高的生產(chǎn)成本、昂貴的價格嚴(yán)重影響了患者的可及性和可負(fù)擔(dān)性，且已成為制約以細(xì)胞治療藥品為代表的先進(jìn)治療行業(yè)發(fā)展的極大痛點。為了降低生產(chǎn)成本，研究和生產(chǎn)機(jī)構(gòu)積極探索各種方法，包括應(yīng)用高效的產(chǎn)能擴(kuò)增模式、探索關(guān)鍵物料和設(shè)備的國產(chǎn)化替代以及使用先進(jìn)制造技術(shù)等。例如，研發(fā)機(jī)構(gòu)不斷優(yōu)化細(xì)胞治療產(chǎn)品的工藝，一方面，通過使用質(zhì)優(yōu)價廉的原材料，應(yīng)用封閉式生物反應(yīng)器、自動化細(xì)胞處理平臺等可復(fù)制的生產(chǎn)系統(tǒng)，簡化制造過程，降低污染風(fēng)險，同時降低勞動力成本，提高生產(chǎn)效率；另一方面，生物技術(shù)發(fā)展日新月異，實驗室前沿技術(shù)到藥物研發(fā)生產(chǎn)應(yīng)用的轉(zhuǎn)化越來越迅速，先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)可以促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量和（或）有效性的提升。新技術(shù)、新方法、新模式的應(yīng)用是技術(shù)革新的大趨勢，也是提升質(zhì)量、降低成本的重要方向。因此，新技術(shù)發(fā)展迭代的過程中，常常伴隨著不同研發(fā)階段（如臨床試驗期間、上市后）創(chuàng)新醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝變更。

 

然而，細(xì)胞治療藥品的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量分析和變更研究等與傳統(tǒng)生物制品不同，無法完全遵循現(xiàn)有的技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（如ICH Q5E[11]）。對于個性化細(xì)胞治療藥品，原材料變異性大，每批細(xì)胞產(chǎn)量有限，生產(chǎn)全過程復(fù)雜，這使得生產(chǎn)制造方面的問題成為影響該類產(chǎn)品上市批準(zhǔn)進(jìn)程的重要因素[12]。因此，細(xì)胞治療產(chǎn)品在工藝優(yōu)化過程中發(fā)生的變更給研究者和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都提出了較大的挑戰(zhàn)，在風(fēng)險不確定的情況下，需要開展多學(xué)科研究以互相補(bǔ)充，控制風(fēng)險。

 

為了更好地指導(dǎo)以自體CAR-T 產(chǎn)品為代表的細(xì)胞治療藥品的生產(chǎn)工藝變更研究，2023年11 月，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）發(fā)布了《自體CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)變更研究的問題與解答》（ 以下簡稱《CAR-T 問題與解答》），對臨床試驗至上市后階段的自體CAR-T 產(chǎn)品申報和溝通交流中常見的或是具有挑戰(zhàn)的工藝優(yōu)化研究相關(guān)問題進(jìn)行了答復(fù)，包括產(chǎn)能擴(kuò)增、原材料替代、病毒載體變更等生產(chǎn)技術(shù)研究的審評技術(shù)考慮[13]。國際范圍內(nèi)，其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)也意識到細(xì)胞治療藥品變更研究對研發(fā)和監(jiān)管的重大挑戰(zhàn)，例如FDA 和EMA 就公開發(fā)布了細(xì)胞治療藥品變更研究的技術(shù)指南征求意見稿或是反思性文件[14-15]。目前，全球?qū)τ谠擃惍a(chǎn)品變更研究的技術(shù)要求仍在探索和經(jīng)驗積累的過程中。

 

2、細(xì)胞治療藥品創(chuàng)新生產(chǎn)技術(shù)研究及監(jiān)管現(xiàn)狀

 

細(xì)胞治療藥品的生產(chǎn)過程不僅包括細(xì)胞培養(yǎng)，也涉及產(chǎn)業(yè)鏈上下游的多個相關(guān)環(huán)節(jié)，例如原輔料及耗材供應(yīng)、生產(chǎn)廠房、生產(chǎn)設(shè)備、產(chǎn)品運(yùn)輸及臨床使用等。目前， 已上市的傳統(tǒng)自體CAR-T 產(chǎn)品的生產(chǎn)多為勞動密集型工藝，生產(chǎn)用原材料復(fù)雜多樣，生產(chǎn)儀器設(shè)備特殊。生產(chǎn)過程包含多個步驟，如白細(xì)胞分離、T 細(xì)胞活化和轉(zhuǎn)導(dǎo)、擴(kuò)增和制劑等，傳統(tǒng)工藝每個步驟都需要人工干預(yù)，不僅勞動力成本高，也存在混淆、污染和交叉污染的風(fēng)險。細(xì)胞產(chǎn)品的質(zhì)量取決于制造供應(yīng)鏈的穩(wěn)健程度、產(chǎn)品儲存以及運(yùn)輸?shù)目煽啃缘?。為了提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低研發(fā)成本，臨床試驗期間和上市后常出現(xiàn)生產(chǎn)場地新增或轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)用原材料更新?lián)Q代以及分析方法優(yōu)化等情況?；诖?，本文總結(jié)了CAR-T 類細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)工藝發(fā)展與優(yōu)化的幾種常見情形，包括物料國產(chǎn)化替代、產(chǎn)能擴(kuò)增新模式及細(xì)胞處理自動化技術(shù)。

 

（一）物料國產(chǎn)化替代

 

CAR-T 類細(xì)胞治療藥品的生產(chǎn)用原材料成分多樣，整個生產(chǎn)流程中，培養(yǎng)基、質(zhì)粒、病毒載體、磁珠、培養(yǎng)袋等原材料占總成本的50% 左右。目前上述關(guān)鍵生產(chǎn)用原材料和耗材的供應(yīng)鏈局限，多種物料依賴進(jìn)口，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)隨時面臨“斷供”的風(fēng)險，因此原材料和耗材的國產(chǎn)化替代迫在眉睫。但是，病毒載體、磁珠、培養(yǎng)基等關(guān)鍵原材料的變更可能會影響到細(xì)胞終產(chǎn)品的組成和生物學(xué)活性等多個方面，其國產(chǎn)化替代研究存在較大困難和挑戰(zhàn)。

 

病毒載體在CAR-T 產(chǎn)品中的持續(xù)創(chuàng)新可提高病毒載體產(chǎn)量、降低成本、優(yōu)化細(xì)胞產(chǎn)品質(zhì)量。目前相關(guān)優(yōu)化策略包括基于懸浮包裝細(xì)胞的規(guī)?；《旧a(chǎn)工藝的使用、質(zhì)粒瞬時轉(zhuǎn)染制備工藝向穩(wěn)定產(chǎn)毒工藝轉(zhuǎn)變等。此外，也可考慮建立重復(fù)使用的病毒載體生產(chǎn)平臺，將載體生產(chǎn)成本分?jǐn)偟礁嗉?xì)胞治療產(chǎn)品中，從而不斷降低單個產(chǎn)品的生產(chǎn)成本[16]。需要關(guān)注的是，由于病毒載體是CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)重要的原材料之一，其變更可能影響到細(xì)胞產(chǎn)品的安全性和有效性或是存在不確定性，因此需要開展非臨床或臨床橋接研究。

 

對于磁珠等關(guān)鍵原材料，其升級替換的相關(guān)風(fēng)險較高，需要開展充分的工藝、質(zhì)量的可比性研究。例如生產(chǎn)用磁珠，其物質(zhì)組成復(fù)雜，包含右旋糖酐鐵和抗體等，其質(zhì)量表征依賴前沿的分析技術(shù)[17]。另外，開發(fā)化學(xué)成分限定的細(xì)胞培養(yǎng)基，避免人源、動物源成分的引入，也是提升細(xì)胞藥品安全性的主要工藝優(yōu)化路徑，但細(xì)胞生產(chǎn)用培養(yǎng)基通常含有上百種成分，可比性研究非常復(fù)雜，因此，除開展原材料本身的工藝、質(zhì)量等變更可比性研究外，還應(yīng)關(guān)注原材料對CAR-T產(chǎn)品的影響[13]。

 

（二）產(chǎn)能擴(kuò)增新模式

 

現(xiàn)代化的細(xì)胞治療產(chǎn)品工藝對連續(xù)操作提出了諸多嚴(yán)格要求， 在設(shè)計和建造生產(chǎn)廠房和設(shè)施時需采取嚴(yán)謹(jǐn)、創(chuàng)新的策略。CAR-T 產(chǎn)品生產(chǎn)廠房設(shè)計特殊，存在按工藝步驟或按批次劃分生產(chǎn)區(qū)域等不同的情形。產(chǎn)能擴(kuò)大策略也包括增加批生產(chǎn)量（scale-up）和增加生產(chǎn)批次但保持生產(chǎn)工藝、批生產(chǎn)量不變（scale-out）等不同情況。與傳統(tǒng)生物制造工廠相比，細(xì)胞生產(chǎn)廠房多采用模塊化和可移動設(shè)計，減少了初始資本支出和施工時間；通過生產(chǎn)單元的組裝，提高了生產(chǎn)廠房的靈活性和適應(yīng)性，使產(chǎn)能與需求保持一致，為實現(xiàn)個性化和精準(zhǔn)化細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)提供了有力保障。

 

現(xiàn)代化的細(xì)胞治療產(chǎn)品日益傾向于采用封閉生產(chǎn)系統(tǒng)， 極大提升了工藝流程的自動化水平，針對細(xì)胞產(chǎn)品擴(kuò)展式生產(chǎn)、快速物流等需求， 分布式生產(chǎn)（distributed manufacturing，DM）模式展現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢[18]。DM 的核心在于構(gòu)建一個靈活的生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)由散布于不同地理位置的多個生產(chǎn)單元組成，通過“中心輻射”模型（中心生產(chǎn)場地可以被鏈接到多個輻射生產(chǎn)場地）形成高效協(xié)同的整體，實現(xiàn)資源的最優(yōu)配置和生產(chǎn)的快速響應(yīng)。為確保產(chǎn)品質(zhì)量的可控性，分布的各生產(chǎn)車間和設(shè)施接受藥品上市許可持有人的統(tǒng)一藥品質(zhì)量體系管理。有文獻(xiàn)報道，通過應(yīng)用DM 模式，并采用自動化封閉系統(tǒng)制備自體CAR-T 產(chǎn)品，可有效提升生產(chǎn)效率；通過減少人工干預(yù)、優(yōu)化物流流程以及降低運(yùn)輸成本等，可成功將每份產(chǎn)品總成本降低50% 以上[19]。

 

鑒于DM 模式的優(yōu)勢， 各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均開始關(guān)注DM模式在細(xì)胞基因治療產(chǎn)品中的應(yīng)用，并在積極探索監(jiān)管應(yīng)對策略。2022 年FDA 發(fā)布了藥品DM和及時護(hù)理（point-of-care，PoC） 生產(chǎn)討論白皮書， 提出對于DM 模式， 如輻射生產(chǎn)地址的新增屬于生產(chǎn)場地變更，需要申請人提供足夠的數(shù)據(jù)支持各生產(chǎn)場地所產(chǎn)產(chǎn)品的可比性[20]。2023 年英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA） 發(fā)布了PoC 生產(chǎn)政府調(diào)研報告， 提出對于該類生產(chǎn)模式， 可考慮建立以“ 具有藥品質(zhì)量管控能力的中心生產(chǎn)場（control site）”為核心的藥品生產(chǎn)監(jiān)管策略，同時兼顧輻射生產(chǎn)場地的監(jiān)管[21]。藥審中心在發(fā)布的《CAR-T 問題與解答》中，結(jié)合監(jiān)管方面的考慮，對生產(chǎn)場地的“鏡像”增加提出了相關(guān)建議，包括對新場地的生產(chǎn)環(huán)境、公共設(shè)施、生產(chǎn)人員、分析檢測人員及設(shè)備等進(jìn)行評估，設(shè)計合理批次的工藝確認(rèn)和（或）驗證研究等。現(xiàn)階段我國應(yīng)用該類新型生產(chǎn)模式的藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量較少，監(jiān)管經(jīng)驗仍在積累中，隨著個性化、有效期短的創(chuàng)新藥物的研發(fā)和上市，預(yù)期DM 會成為藥品生產(chǎn)的新潮流。

 

（三）細(xì)胞處理自動化技術(shù)

 

近年來細(xì)胞制備技術(shù)逐步向“數(shù)字化、自動化、規(guī)?；⒎忾]化、活性化智造工廠”轉(zhuǎn)變。通過利用封閉系統(tǒng)生物反應(yīng)器、自動化細(xì)胞處理平臺、機(jī)器人技術(shù)、人工智能、模塊化制造設(shè)施和數(shù)字技術(shù)，CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)過程可以得到顯著優(yōu)化。這些技術(shù)創(chuàng)新不僅降低了生產(chǎn)成本，還提高了產(chǎn)品的一致性、質(zhì)量和生產(chǎn)的可擴(kuò)展性。

 

自動化細(xì)胞處理平臺通過將細(xì)胞分離、基因修飾、擴(kuò)增和制劑等多個步驟集成到一個連續(xù)的工作流程中，簡化了CAR-T 細(xì)胞生產(chǎn)過程，實現(xiàn)了同時處理多個患者樣品，從而降低了勞動力成本，提高了生產(chǎn)效率[22]。同時該技術(shù)減少了各環(huán)節(jié)間手動處理和轉(zhuǎn)移細(xì)胞的需要，減少與人工處理相關(guān)的變異性，最大限度降低了污染的風(fēng)險。通過自動化生產(chǎn)過程，可確保細(xì)胞終產(chǎn)品的高度標(biāo)準(zhǔn)化，這對于在不同患者中維持自體CAR-T 療法的有效性和安全性尤其重要。

 

工藝過程控制方面，目前發(fā)展較為迅速的技術(shù)包括使用智能傳感器、泵、閥門和電機(jī)等開發(fā)智能操作工藝，通過生產(chǎn)數(shù)據(jù)的人工智能/ 機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測產(chǎn)品質(zhì)量等，實時調(diào)整工藝條件，以提高細(xì)胞生產(chǎn)的工藝可控性。例如美國Rivière 等人開發(fā)了溶氧、葡萄糖在線監(jiān)測技術(shù)，可實現(xiàn)生產(chǎn)過程中對細(xì)胞代謝狀態(tài)的預(yù)測[23]。該研究基于產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性與藥效的關(guān)聯(lián)等先驗知識， 采用控制數(shù)字化細(xì)胞產(chǎn)品制備工具輔助開發(fā)了自動化生產(chǎn)工藝。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，CAR-T產(chǎn)品的細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)節(jié)常見自動化生產(chǎn)設(shè)備和新型在線過程控制分析技術(shù)的應(yīng)用。考慮到先進(jìn)技術(shù)應(yīng)用可能引入未知的風(fēng)險，研發(fā)機(jī)構(gòu)需要對細(xì)胞生產(chǎn)過程中的各種變量有深刻的理解和合理的控制， 同時需要關(guān)注質(zhì)量管理體系對風(fēng)險控制和質(zhì)量控制的有效性[13]。

 

3、細(xì)胞治療藥品研發(fā)和監(jiān)管面臨的挑戰(zhàn)與思考

 

現(xiàn)階段，我國已初步形成涵蓋上中下游的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)鏈，通過新工具研發(fā)、新生產(chǎn)模式應(yīng)用、自動化制備技術(shù)應(yīng)用等賦能細(xì)胞產(chǎn)業(yè)，在技術(shù)、政策、市場、監(jiān)管等要素驅(qū)動下，不斷加快轉(zhuǎn)化應(yīng)用（bench to bedside），打造細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)新高地。然而，目前我國細(xì)胞治療藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和上市銷售仍然存在較多行業(yè)痛點，結(jié)合我國細(xì)胞生產(chǎn)制造技術(shù)的發(fā)展階段，在實現(xiàn)細(xì)胞治療藥品的標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)和規(guī)?；圃臁⑼晟扑幤繁O(jiān)管框架等方面依然面臨較多挑戰(zhàn)。

 

國產(chǎn)化替代研究方面，需要加強(qiáng)大規(guī)模、標(biāo)準(zhǔn)化、可復(fù)制的優(yōu)質(zhì)細(xì)胞生產(chǎn)制造技術(shù)國產(chǎn)化，推動細(xì)胞生產(chǎn)制造的技術(shù)進(jìn)步和整個行業(yè)的快速發(fā)展?，F(xiàn)階段質(zhì)量穩(wěn)定、能夠滿足商業(yè)化生產(chǎn)使用要求的國產(chǎn)原材料和耗材供應(yīng)商還處于成長成熟過程中，先進(jìn)制造設(shè)備研發(fā)等方面也存在“卡脖子”的問題。因此在鼓勵原材料、耗材國產(chǎn)化替代的同時，需要考慮到研發(fā)生產(chǎn)的實際困難，通過各相關(guān)方加強(qiáng)細(xì)胞制造全鏈條產(chǎn)業(yè)扶持力度，完善相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定，提高國產(chǎn)材料、設(shè)備的競爭力。

 

技術(shù)創(chuàng)新方面，細(xì)胞治療藥物快速制備技術(shù)開啟了細(xì)胞制造新紀(jì)元，提高了生產(chǎn)效率，顯著縮短了患者等待時間。例如，同種異體“現(xiàn)貨型”細(xì)胞治療藥物飛速發(fā)展，通過批量生產(chǎn)實現(xiàn)通用型細(xì)胞藥物， 可降低生產(chǎn)成本，造福更多患者；基因編輯如CRISPR-Cas9 系統(tǒng)和先導(dǎo)編輯系統(tǒng)的應(yīng)用，可以簡化基因修飾過程，減少與生產(chǎn)CAR-T 細(xì)胞相關(guān)的時間和成本。然而上述技術(shù)的廣泛應(yīng)用依賴于其臨床療效是否可被接受，且須解決移植物抗宿主病、免疫排斥、脫靶毒性等相關(guān)的安全性問題。此外，PoC 等新型生產(chǎn)模式的應(yīng)用可高效擴(kuò)增細(xì)胞藥物的產(chǎn)能，但其挑戰(zhàn)在于不同生產(chǎn)場地的質(zhì)量管理體系能否保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，以及現(xiàn)有監(jiān)管框架是否適用于該類生產(chǎn)模式的監(jiān)管。

 

指導(dǎo)原則體系建設(shè)方面，在中國藥品監(jiān)管行動計劃的推動下，藥審中心開展了細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品監(jiān)管課題研究，近幾年發(fā)布了30 余個技術(shù)指導(dǎo)原則，鼓勵不斷優(yōu)化細(xì)胞治療藥品的生產(chǎn)工藝，在產(chǎn)能擴(kuò)增、原輔料替代研究方面正在積累審評經(jīng)驗。目前我國細(xì)胞治療研發(fā)企業(yè)多為小微企業(yè)，對監(jiān)管法規(guī)認(rèn)知有限，且全球細(xì)胞治療藥品監(jiān)管和審批程序因地區(qū)而異，導(dǎo)致審批流程復(fù)雜性增加。對于細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)制造，國際各個藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也均面臨相同的監(jiān)管難題，需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)和企業(yè)、學(xué)術(shù)界等通力合作，收集共性問題，探索解決方法，并對應(yīng)制定技術(shù)要求。

 

4、展    望

 

藥審中心今年已在新開展的監(jiān)管科學(xué)研究課題中對細(xì)胞產(chǎn)品的變更研究立項，并充分利用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）細(xì)胞基因治療討論組（Cell and Gene Therapy Discussion Group，CGTDG） 和國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)聯(lián)盟（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities, ICMRA）等國際協(xié)調(diào)平臺，加強(qiáng)與國際同行的溝通交流和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)一致，助力相關(guān)產(chǎn)品全球?qū)徟鲜?。對于先進(jìn)生產(chǎn)模式的應(yīng)用，我國藥品監(jiān)管人員也積極參加了ICMRA 正在籌備的PoC 生產(chǎn)模式定義和監(jiān)管策略研討會的籌備工作。后續(xù)藥品監(jiān)管人員將加強(qiáng)生產(chǎn)新技術(shù)的學(xué)習(xí)和交流，加快相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)全球協(xié)調(diào)，及時發(fā)布相關(guān)技術(shù)審評考慮，從而確保細(xì)胞治療藥品的全生命周期管理科學(xué)、高效。

 

引用本文

 

王雪,盧加琪,韋薇,何伍,王濤*.細(xì)胞治療藥品生產(chǎn)技術(shù)的發(fā)展與監(jiān)管挑戰(zhàn)[J].中國食品藥品監(jiān)管,2024(8):4-11.