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一、噴霧干燥工藝簡(jiǎn)介

 

固體分散技術(shù)（Amorphous Solid Disperion，ASD）是指藥物高度分散在適宜的載體材料中形成的一種固態(tài)物質(zhì)的諸多方法。其中在實(shí)際應(yīng)用較廣泛的主要有噴霧干燥法、熱熔擠出法和流化床造粒法。

 

本文主要介紹噴霧干燥法，噴霧干燥設(shè)備的原理主要是將含藥溶液通過(guò)蠕動(dòng)泵輸送至霧化器，霧化器將物料霧化至干燥室；霧化后的物料在干燥室內(nèi)由熱空氣進(jìn)行蒸發(fā)，去除溶劑（溶劑殘留量）；干燥后物料由引風(fēng)系統(tǒng)或送風(fēng)系統(tǒng)將物料引入旋風(fēng)分離器進(jìn)行固氣分離，分離出來(lái)的物料將進(jìn)入物料收集罐，而分離出的廢氣由排風(fēng)口進(jìn)行排出（或經(jīng)過(guò)布袋除塵二次處理），通常后續(xù)會(huì)有冷凝設(shè)備回收有機(jī)溶劑。   

在噴霧干燥工藝中，關(guān)鍵的工藝參數(shù)為噴液速度和干燥熱量，其中干燥熱量主要受氣體溫度和氣體流量有關(guān)。當(dāng)噴液速度過(guò)快，干燥熱量不足以去除大量溶劑時(shí)，API可能相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間處于過(guò)飽和狀態(tài)而發(fā)生進(jìn)一步的相分離；而當(dāng)噴霧速度過(guò)低會(huì)引起生產(chǎn)效率的降低，也可能導(dǎo)致干燥顆粒過(guò)細(xì)，可壓性差等情況出現(xiàn)。在實(shí)驗(yàn)室工藝開(kāi)發(fā)階段，要以產(chǎn)品的粒度分布、殘留溶劑、密度和可壓性等為指標(biāo)，設(shè)計(jì)和優(yōu)化相關(guān)工藝參數(shù)，找到相應(yīng)的工藝耐受空間，提高放大生產(chǎn)時(shí)的成功率。

 

 

 

二、影響噴霧干燥放大的關(guān)鍵因素

 

在實(shí)驗(yàn)室階段完成工藝開(kāi)發(fā)并確定工藝耐受空間后，需將噴霧干燥工藝轉(zhuǎn)移至生產(chǎn)型設(shè)備上，從克級(jí)的實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)到每天能夠處理數(shù)噸粉末的大型商業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)化中，往往因?yàn)樯a(chǎn)規(guī)模的差異、設(shè)備的產(chǎn)能差異，而造成最終噴霧干燥粉末粒度分布、密度、可壓性等性質(zhì)的差異。    

 

2.1生產(chǎn)規(guī)模的影響

 

影響噴霧干燥工藝放大的兩大因素分別為生產(chǎn)規(guī)模的差異（即設(shè)備產(chǎn)能的差異）和霧化器的類型。其中生產(chǎn)規(guī)模的擴(kuò)大，往往導(dǎo)致霧化器的裝置、氣體分散器的設(shè)計(jì)和定位、腔室形狀、尺寸等不同而影響液滴蒸發(fā)率、顆粒軌跡、停留時(shí)間等，最終影響顆粒的性質(zhì)。

如液滴的蒸發(fā)率主要與干燥溫度和干燥氣體流量有關(guān)，不同產(chǎn)能的設(shè)備氣體流速差異非常大，隨著設(shè)備產(chǎn)能的增大（如下圖是不同產(chǎn)能設(shè)備的蒸發(fā)率），液滴的蒸發(fā)率也增大，從而可能影響最終干燥粉末的顆粒性質(zhì)。因此，在噴霧干燥工藝的放大中，我們需要關(guān)注生產(chǎn)型設(shè)備與實(shí)驗(yàn)室設(shè)備蒸發(fā)率的差異，并優(yōu)化干燥溫度和干燥氣體流量制備性質(zhì)優(yōu)良的噴霧干燥粉末。    

 

 

本文對(duì)比了實(shí)驗(yàn)室設(shè)備和生產(chǎn)型設(shè)備的主要差異。

階段	實(shí)驗(yàn)室	生產(chǎn)型
產(chǎn)量	生產(chǎn)少量的產(chǎn)品，低至克級(jí)，靈活性高，可運(yùn)行數(shù)小時(shí)至數(shù)天，產(chǎn)出百克至公斤級(jí)的藥物	適用于各種批量大小，從公斤級(jí)至噸位級(jí)
結(jié)構(gòu)	干燥室和旋風(fēng)分離器采用玻璃結(jié)構(gòu)，干燥、分離過(guò)程可視化	材料多為不銹鋼，自動(dòng)化水平高（干燥氣體可再循環(huán)）
特點(diǎn)	干燥室的小尺寸限制了霧粒的停留時(shí)間，因此，液滴需要小一些，以便在離開(kāi)干燥室之前完全干燥，否則會(huì)沉積筒壁上。因此，大多數(shù)小型裝置生產(chǎn)的粉末平均粒徑較小，通常小于10~20μm。 當(dāng)然也有實(shí)驗(yàn)室設(shè)備如ProCepT噴霧干燥器，在層流下運(yùn)行，允許干燥更大的液滴（100μm及更大）。為模擬工業(yè)規(guī)模噴霧干燥顆粒的大小和形態(tài)提供了一個(gè)極好的平臺(tái)！	更易獲得大而致密的藥物顆粒（致密的原因，是蒸發(fā)效率高！）

 

2.2霧化器的選擇

霧化的目的是大幅增加液體表面積并提高傳熱傳質(zhì)效率。比如50ml的水霧化成50μm的液滴后，水的表面積可達(dá)到6平方米。高的表面積下，干燥時(shí)間為秒或幾分之一秒，液滴的快速干燥取決于干燥條件和液滴大小。而液滴大小很大方面受霧化器的影響，并最終影響干燥顆粒的大小。

 

霧化的本質(zhì)是液體和周圍氣體之間的高速相對(duì)運(yùn)動(dòng)，使液滴破碎。根據(jù)霧化器實(shí)現(xiàn)液體和氣體之間相互作用的方式不同，將霧化器分為壓力霧化器和旋轉(zhuǎn)霧化器及雙流體噴嘴霧化器，不同霧化器的特點(diǎn)見(jiàn)下表。

 

在噴霧干燥工藝中選擇霧化器時(shí)，需注意兩點(diǎn)要求，滿足所需的產(chǎn)量，同時(shí)，需要生成滿足目標(biāo)粒度分布的液滴尺寸。

旋轉(zhuǎn)式霧化器（離心力） 作用方式：高速地將液體排放到幾乎停滯的氣體中來(lái)實(shí)現(xiàn)霧化。 √適用于漿料、懸浮液或高粘度溶液?；ば袠I(yè)使用更多。 √影響液滴大小的參數(shù)：進(jìn)料速度、轉(zhuǎn)速、轉(zhuǎn)輪直徑等。 √產(chǎn)生各種尺寸的液滴：從20~200μm。
壓力型噴嘴（壓力轉(zhuǎn)換成動(dòng)能） 作用方式：高速地將液體排放到幾乎停滯的氣體中來(lái)實(shí)現(xiàn)霧化。 √高壓泵，壓力可達(dá)450bar。因料液加速，故不適用高粘度料液。 √壓力同時(shí)影響液滴大小和進(jìn)料流量（缺點(diǎn)）。為了在恒定的進(jìn)料流量下改變液滴尺寸，需要改變噴嘴的尺寸或設(shè)計(jì)。 √應(yīng)用于大型噴霧干燥器中，用于生產(chǎn)中到大的顆粒20~500μm。 √與氣動(dòng)或旋轉(zhuǎn)噴嘴相比，顆粒更均勻、粒徑分布更窄（優(yōu)點(diǎn)）。
雙流體噴嘴（氣動(dòng)噴嘴，適用小規(guī)模、小粒徑、高粘度）
外混合噴嘴	內(nèi)混合噴嘴兩種
液體進(jìn)料在內(nèi)管道，氣體在液體管周圍的環(huán)形管道運(yùn)行 實(shí)驗(yàn)室、中試規(guī)模更常用（5~200μm）	氣體液體在同一個(gè)管路，在高壓下運(yùn)行 氣液比更低，效率更高，適合大型噴霧干燥，尤其是需要小粒徑時(shí)（＜10μm）。但是需要的空氣量或氮?dú)饬扛蟆?/span>

 

三、噴霧干燥工藝放大中的常見(jiàn)問(wèn)題   

 

本文總結(jié)多個(gè)噴霧干燥品種在放大中出現(xiàn)的問(wèn)題，給同行一些解決問(wèn)題的思路。噴霧干燥工藝在放大中常見(jiàn)的問(wèn)題主要有物料堆積、霧化不良和化學(xué)穩(wěn)定性等。

3.1物料堆積

噴霧干燥放大中經(jīng)常出現(xiàn)物料堆積的現(xiàn)象，若不及時(shí)清理堆積物料會(huì)直接影響后續(xù)液滴的干燥和顆粒的性質(zhì)。物料堆積一般發(fā)生在干燥室壁、旋風(fēng)分離器壁、輸送管路或噴嘴頂部等，下圖為典型的物料堆積圖片。

 

產(chǎn)生堆積的原因主要是物料的黏性偏高、溶劑冷凝、液滴過(guò)大導(dǎo)致。首先，一些具有低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的物料在噴霧干燥時(shí)易產(chǎn)生一定的黏性，當(dāng)干燥溫度接近或高于Tg時(shí)，物料發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變，黏性增大，表面易發(fā)生沉積。解決該問(wèn)題的首選方式是降低出口溫度或出口處溶劑的相對(duì)飽和度。

 

其次，當(dāng)干燥設(shè)備內(nèi)的氣體部分被溶劑飽和，若暴露在較冷的表面，溶劑則易發(fā)生冷凝，當(dāng)物料接觸到這些潮濕表面時(shí)則發(fā)生物料堆積。一般在霧化前對(duì)設(shè)備進(jìn)行預(yù)熱（如：20min~60min）即能很好地解決該問(wèn)題。    

 

此外，當(dāng)我們霧化的液滴對(duì)于干燥室來(lái)說(shuō)過(guò)大時(shí)，它們會(huì)在干燥前接觸干燥室壁，發(fā)生物料堆積現(xiàn)象。解決該問(wèn)題的思路是降低液滴尺寸，若物料粒徑有強(qiáng)制要求，則可以考慮提高干燥溫度，這兩種方式通常能很好地解決此類問(wèn)題。

 

最后一種物料堆積是發(fā)生在噴嘴頂部，即“胡須”狀。當(dāng)噴嘴周圍旋渦中截留的液滴可能與噴嘴尖端碰撞，在其表面干燥，若不及時(shí)處理，堆積物可能干擾噴霧形成或落入干燥室，進(jìn)一步促進(jìn)粉末沉積，導(dǎo)致設(shè)備堵塞。這種情況，一般需要重新定位噴嘴位置，減少或消除液滴卷入渦流中的情況或使用帶有防塵軸承蓋的噴嘴。

 

3.2霧化不良

霧化是噴霧干燥過(guò)程中涉及的最關(guān)鍵步驟，產(chǎn)生霧化不良的原因有多種，主要有霧化設(shè)置不對(duì)、噴嘴組裝不良等。以下為兩種霧化不完全的典型照片。

 

第一張圖，是產(chǎn)生霧化的強(qiáng)度不夠，當(dāng)降低霧化強(qiáng)度以增加液滴粒徑時(shí)，則有可能導(dǎo)致霧化不完全的情況發(fā)生，在放大時(shí)，需要找到霧化不完全的臨界點(diǎn)。對(duì)于壓力型噴嘴，噴霧在臨界壓力（10~30bar）以下可能會(huì)形成大液滴。液滴落入干燥室，在干燥室排放管中形成濕層產(chǎn)品。解決該問(wèn)題，一般要使用帶有止回閥的壓力噴嘴，防止滴落。    

第二張圖，是蒸發(fā)系統(tǒng)太強(qiáng)導(dǎo)致。如高比表面積的精細(xì)霧粒暴露在高溫下，則在完全形成噴霧模式前，可能形成串狀顆粒，并發(fā)生團(tuán)聚。解決該問(wèn)題的思路，一般是在較低溫度下操作或降低進(jìn)料濃度，延遲顆粒形成的時(shí)間，防止串線。

 

3.3穩(wěn)定性問(wèn)題

在噴霧干燥工藝中，易發(fā)生穩(wěn)定性問(wèn)題的階段主要是溶液階段和噴霧干燥階段。溶液階段的穩(wěn)定性研究同普通的溶液劑。但噴霧干燥階段因?yàn)槌练e物（干燥室內(nèi)壁粘附的藥物）有落入產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，因此，建議研究沉積物在噴霧干燥環(huán)境中的穩(wěn)定性。一般有兩種方式可供參考。

 

第一種是使用新鮮噴霧干燥的產(chǎn)品獲取降解參數(shù)。將含有3%殘留溶劑（典型值）的產(chǎn)品封閉在容器中，考察不同的溫度下的降解（25?C，35?C，45?C，65?C，85?C等）。這種方式更方便。

 

第二種是驗(yàn)證實(shí)際噴霧干燥規(guī)模下的降解動(dòng)力學(xué)。先獲得沉積物，再以常規(guī)模式噴霧干燥，以使沉積物在正常條件下降解。結(jié)束后，取沉積物檢測(cè)。這種方式更真實(shí)。

 

通過(guò)研究沉積物的降解速度（假設(shè)得到到降解速率是0.25%/天）可相對(duì)準(zhǔn)確地預(yù)估產(chǎn)品的雜質(zhì)水平（假設(shè)限度為0.005%）。通過(guò)了解沉積固體的總量（在正常情況下，小于批量的1%），并考慮到藥物產(chǎn)品通常是均勻的，可以預(yù)測(cè)運(yùn)行期間的雜質(zhì)降解，并確定清潔頻率（例如，在這種情況下，每2天生產(chǎn)一次將是一個(gè)很好的折衷方案）。    

 

產(chǎn)品降解量（%）=沉積量（1%）*降解速率（0.25%）*天數(shù)（2）=0.005%