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在聯(lián)大第77屆會(huì)議期間，世衛(wèi)組織發(fā)布報(bào)告，癌癥、心腦血管疾病、糖尿病等非傳染性疾病已經(jīng)超過(guò)艾滋病、霍亂、瘧疾等傳染性疾病，成為“全球頭號(hào)殺手”，每?jī)擅腌娋陀幸幻?0歲以下的人死于非傳染性疾病。而癌癥是人類健康的頭號(hào)殺手，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布，全世界五分之一的男性和六分之一的女性將在其有生之年患上癌癥，八分之一的男性和十分之一的女性將死于這種疾病，現(xiàn)在人們已經(jīng)“談癌色變”。那么，致癌物質(zhì)有哪些呢？ICH M7 介紹了致突變雜質(zhì)的鑒別、界定、分類和控制[1]，筆者作為制藥從業(yè)者，結(jié)合ICH M7，談?wù)勚掳┪铩⑦z傳毒性物質(zhì)、致突變物質(zhì)等與癌癥的關(guān)系。

ICH M7早期采用遺傳毒性雜質(zhì)（Genotoxic impurities）這個(gè)詞語(yǔ)進(jìn)行描述，后來(lái)修訂為致突變雜質(zhì)（mutagenic impurities），可見(jiàn)致突變物質(zhì)、遺傳毒性物質(zhì)是有區(qū)別的，它們和致癌物的區(qū)別和聯(lián)系可以用圖1進(jìn)行描述。致癌物是指導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，產(chǎn)生癌癥的物質(zhì)；遺傳毒性是指通過(guò)直接或者間接的作用對(duì)細(xì)胞遺傳物質(zhì)產(chǎn)生損害的物質(zhì)；而致突變物質(zhì)是指在較低水平時(shí)也有可能直接引起DNA 損傷，導(dǎo)致DNA 突變，可能引發(fā)癌癥的DNA 反應(yīng)性物質(zhì)，它可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）結(jié)果判定。所有的物質(zhì)分為致癌物和非致癌物；致突變物質(zhì)一定是遺傳毒性物質(zhì)，但是如果該致突變物質(zhì)在“嚙齒動(dòng)物生物測(cè)定（2年）中顯示為非致癌物”，那么該物質(zhì)就不是致癌物，同樣，某些遺傳毒性物質(zhì)在“嚙齒動(dòng)物生物測(cè)定（2年）中顯示為非致癌物”，那么該物質(zhì)也不是致癌物。

圖1 致癌物、遺傳毒性物質(zhì)、致突變物質(zhì)的關(guān)系

致突變物質(zhì)在較低水平就會(huì)引起DNA反應(yīng)性，理論上致突變物質(zhì)是沒(méi)有閾值機(jī)制的，也就是說(shuō)只要是攝入0以上的該物質(zhì)就會(huì)有患癌的風(fēng)險(xiǎn)。而其他無(wú)致突變性的遺傳毒性或致癌物是有閾值機(jī)制的，基于Haber法則：濃度（C）×時(shí)長(zhǎng)（T）=常數(shù)（k），只有攝入量達(dá)到常數(shù)（k）以上，才會(huì)有患癌的風(fēng)險(xiǎn)。下面我們通過(guò)一些物質(zhì)案例來(lái)分析致癌物、遺傳毒性物質(zhì)、致突變物質(zhì)與癌癥之間的關(guān)系。

致突變致癌性物質(zhì)：以甲醛（CAS：50-00-0）為例，甲醛存在于紡織品、化妝品、水發(fā)食品或豆制品、室內(nèi)裝飾的膠合板、細(xì)木工板、中密度纖維板和刨花板等人造板材中。甲醛的細(xì)菌回復(fù)突變（Ames）試驗(yàn)呈陽(yáng)性，可引起骨髓細(xì)胞DNA斷裂或交聯(lián)，為致突變雜質(zhì)[2]。但是由于甲醛為內(nèi)源性代謝物，并且廣泛存在于自然環(huán)境中，其引入一個(gè)較高的可接受攝入量可能是合理的，其推薦的AI（可接受攝入量）為8000μg/天或215 ppb（取較低值）[1]。

致突變非致癌性物質(zhì)：以甲基溴（CAS：74-83-9）為例，甲基溴Ames試驗(yàn)呈陽(yáng)性，為致突變物質(zhì)[3]，但是其僅被證明具有毒性，而無(wú)法判斷其致癌性，因此世衛(wèi)組織將其歸為3類致癌物（不能確定能不能致癌，但是具有致癌的可能性），對(duì)于該化合物的控制，按照一般雜質(zhì)控制即可。查詢其毒理數(shù)據(jù)，大鼠口服LD50數(shù)據(jù)為104 mg/kg，狗口服12個(gè)月甲基溴的的NOEL(未觀察到作用水平)為0.27 mg/kg bw，可根據(jù)上述數(shù)據(jù)計(jì)算其限度[4]。

非致突變的遺傳毒性致癌物：遺傳毒性物質(zhì)按機(jī)理可以分為致突變物質(zhì)和染色體畸變物質(zhì)，非致突變的遺傳毒性致癌物也就是染色體畸變致癌物。以苯（CAS：71-43-2）為例，其以Ames試驗(yàn)呈陰性，為非致突變物質(zhì)，但是其可引起染色體畸變或產(chǎn)生畸形胚胎，因此屬于致染色體畸變物質(zhì)[5]。該物質(zhì)不按照致突變雜質(zhì)進(jìn)行控制，但是需要按照致癌物研究，根據(jù)其毒理閾值進(jìn)行控制，其限度不得過(guò)2ppm[6]。

非致突變的遺傳毒性非致癌物：也是致染色體畸變的非致癌物。以香芹酮（CAS：2244-16-8）為例，該物質(zhì)含有警示結(jié)構(gòu)，該種物質(zhì)致突變性測(cè)試是陰性，致染色體畸變性測(cè)試是陽(yáng)性，無(wú)致癌活性[7]。按照ICH M7的分類應(yīng)該屬于Class 5分類，按照一般雜質(zhì)進(jìn)行控制[1]。

非遺傳毒性的致癌性雜質(zhì)：以羥胺（CAS：7803-49-8）為例，其在細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)中呈陰性，不通過(guò)DNA反應(yīng)性機(jī)制致癌，通過(guò)其他方式致癌[8]。查詢其毒理數(shù)據(jù)，女性24個(gè)月毒理試驗(yàn)，攝入量0.4 mg/kg bw/day，未發(fā)現(xiàn)與該物質(zhì)相關(guān)的影響[9]。

致突變雜質(zhì)的研究是藥品CMC研究中的關(guān)鍵部分，現(xiàn)在不論是CDE，還是FDA、EDQM，都對(duì)致突變雜質(zhì)的要求越來(lái)越嚴(yán)格，F(xiàn)DA甚至要求將所有的雜質(zhì)都進(jìn)行QSAR評(píng)估，以判斷雜質(zhì)的致突變性，因此論證雜質(zhì)的致突變性、遺傳毒性、致癌性越來(lái)越重要，并且需要在申報(bào)資料中詳細(xì)闡述論證的過(guò)程和證據(jù)。因此我們首先需要明確各類雜質(zhì)的定義和分類，然后提前評(píng)估警示結(jié)構(gòu)、查詢文獻(xiàn)、進(jìn)行QSAR評(píng)估，如有必要，進(jìn)行Ames試驗(yàn)，防止因?yàn)檠a(bǔ)充研究影響審評(píng)進(jìn)度，更防止因?yàn)閷⒅峦蛔冸s質(zhì)按一般雜質(zhì)控制，導(dǎo)致產(chǎn)品不合格，影響項(xiàng)目審評(píng)。

參考文獻(xiàn)

[1] Assessment and control of DNA reactive(mutagenic) impurities in pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk. ICH

[2] https://cebs.niehs.nih.gov/cebs/study/002-02185-0005-0000-3. NTP

[3] https://cebs.niehs.nih.gov/datasets/search/ames?casrn=74-83-9. NTP

[4]https://echa.europa.eu/registration-dossier/-/registered-dossier/5298/7/6/1. ECHA

[5]https://echa.europa.eu/registration-dossier/-/registered-dossier/16102/7/7/1. ECHA

[6] Q3C(R9)：Impurities: Guideline for Residual Solvents. ICH

[7] https://cebs.niehs.nih.gov/datasets/search/ames?casrn=2244- 16-8. NTP

[8]https://echa.europa.eu/registration-dossier/-/registered-dossier/17464/7/7/1.ECHA

[9]https://echa.europa.eu/registration-dossier/-/registered-dossier/16246/7/6/1.ECHA