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FDA認(rèn)為復(fù)雜制劑（complex products）主要指包含復(fù)雜的活性成分、復(fù)雜的輔料、復(fù)雜的遞送途徑、復(fù)雜的藥物-裝置聯(lián)合制劑等。如果將生物藥排除在外，這類產(chǎn)品還有一種名稱，非生物復(fù)雜藥物（non-biological complex drugs， NBCDs）。目前常見的NBCDs包括納米制劑、脂質(zhì)體、鐵-碳水化合物復(fù)合物、聚合物膠束等。

這類制劑的仿制藥開發(fā)與普通制劑在監(jiān)管路徑方面頗有不同。不同國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)這類制劑的藥學(xué)、非臨床和臨床研究要求也有區(qū)別。本文結(jié)合具體產(chǎn)品和中、美、歐法規(guī)要求做下分享。

紫杉醇白蛋白納米制劑

紫杉醇的水溶性比較差，傳統(tǒng)的紫杉醇制劑需要加入蓖麻油，隨之引入的問題是臨床會(huì)出現(xiàn)比較嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。因此臨床需要預(yù)防性給予類固醇或抗組胺藥，以減輕過敏反應(yīng)。新型的紫杉醇白蛋白納米制劑（Abraxane）分別在2005年、2008年、2013年被FDA、EMA、NMPA獲批上市。新型制劑不僅不含蓖麻油這類有毒溶劑，增強(qiáng)了耐受性，而且在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌中顯示出更高的客觀緩解率。對(duì)于這一復(fù)雜制劑仿制藥的上市，F(xiàn)DA、EMA和NMPA分別要求開展哪些研究呢。

FDA要求提供體外藥學(xué)對(duì)比和臨床BE研究。要求無論在定量還是定性指標(biāo)方面均需要與參比制劑（reference listed drug, RLD）保持一致。體外對(duì)比包括粒徑分布、體外釋放、白蛋白相關(guān)指標(biāo)等。且受試制劑和RLD均需要開展三批次的對(duì)比，受試制劑至少有1批要達(dá)到商業(yè)批規(guī)模。臨床需要開展單次給藥、交叉設(shè)計(jì)的生物等效性研究，評(píng)估游離和總紫杉醇AUC、Cmax的一致性。未涉及非臨床研究。

歐洲2019年批準(zhǔn)了1個(gè)Abraxane仿制藥，商品名Pazenir。根據(jù)本品的公開資料，為支持產(chǎn)品上市，開展了理化表征、體外解離、蛋白表征、紫杉醇與人血清白蛋白鍵合的一致性等體外對(duì)比。另外，考慮到該制劑在體內(nèi)被血液稀釋后很快解離，并與內(nèi)源性白蛋白結(jié)合，通過大量體外試驗(yàn)證明了Pazenir與Abraxane體外解離、與白蛋白結(jié)合方面的一致性，豁免了本品的體內(nèi)BE研究。另外，非臨床研究方面，提交了文獻(xiàn)資料和兩項(xiàng)試驗(yàn)資料，分別是動(dòng)物PK對(duì)比和抗腫瘤藥效對(duì)比研究。

國(guó)內(nèi)NMPA于2020年也發(fā)布了注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）。對(duì)于這類仿制藥產(chǎn)品的藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究提出了明確要求。藥學(xué)研究包括處方、制備工藝、質(zhì)量研究（粒子形態(tài)、粒度和粒度分布、Zeta電位、紫杉醇結(jié)晶狀態(tài)、紫杉醇與白蛋白的結(jié)合屬性、體外崩解動(dòng)力學(xué)等）。非臨床研究則建議開展非嚙齒類動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)比研究，需分別考察結(jié)合型藥物和游離型藥物的暴露量，與參比制劑組的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行對(duì)比。還需要開展體外與人血清白蛋白結(jié)合，在全血、血漿和模擬人血漿的體外藥物結(jié)合釋放特性的對(duì)比研究。另外，需要開展制劑安全性試驗(yàn)，并與參比制劑比較。臨床則需要開展生物等效性試驗(yàn)。

脂質(zhì)體類制劑

由于改善組織分布、降低毒性等優(yōu)勢(shì)，脂質(zhì)體類藥物漸受歡迎。在美國(guó)，首個(gè)上市的脂質(zhì)體類仿制藥物是鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，于2013年獲批上市。FDA有針對(duì)特定仿制藥物的具體指南，仿制鹽酸多柔比星脂質(zhì)體需要在各種定性和定量指標(biāo)上與RLD保持一致。當(dāng)然，一些非關(guān)鍵成分如緩沖劑、抗氧化劑和防腐劑，如果證明不影響產(chǎn)品有效性和/或安全性，允許存在差異。而且，仿制藥脂質(zhì)體載藥技術(shù)也需要采用硫酸銨梯度法。除了工藝、處方等一致性以外，還需要開展兩項(xiàng)等效性研究。一項(xiàng)是臨床BE（游離的和脂質(zhì)體包括的多柔比星AUC和Cmax），一項(xiàng)是體外脂質(zhì)體粒徑分布的等效。要實(shí)現(xiàn)等效，其實(shí)需要開展大量的對(duì)比研究，比如多種實(shí)驗(yàn)條件下的至少3個(gè)批次的體外釋放對(duì)比研究。另外，與紫杉醇白蛋白納米制劑要求類似，受試制劑至少有1批要達(dá)到商業(yè)批規(guī)模。除了鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，兩性霉素B、枸櫞酸柔紅霉素、布比卡因或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的仿制指南也已經(jīng)發(fā)布，要求大體類似。而且，按照FDA的要求，尚沒有公布具體指南的脂質(zhì)體類仿制藥物，可以參照已經(jīng)公布的其它脂質(zhì)體產(chǎn)品執(zhí)行。未提及非臨床研究。

EMA要求開展系統(tǒng)的與RLD的對(duì)比研究。PK對(duì)比研究方面要求與FDA略有不同，EMA要求檢測(cè)游離藥物、脂質(zhì)體包裹藥物和/或總藥物，而且僅評(píng)估AUC和Cmax是不夠的，還需要評(píng)估分布和消除相關(guān)的參數(shù)。以兩性霉素B和鹽酸多柔比星脂質(zhì)體為例，根據(jù)EMA特定產(chǎn)品的生物等效指南建議，藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)包括AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, partial AUCs。partial AUCs更多是將AUC進(jìn)行了拆分，以表征不同時(shí)間段的藥物分布、釋放和消除情況，比如兩性霉素B脂質(zhì)體建議評(píng)估脂質(zhì)體包裹的兩性霉素B的AUC0-10h和AUC10-last，以及非脂質(zhì)體包裹形式兩性霉素B的AUC0-24h和AUC24-last。這點(diǎn)與常規(guī)BE試驗(yàn)的要求不太一樣。有資料提示，非臨床體內(nèi)對(duì)比研究很大可能也是需要的。畢竟紫杉醇白蛋白納米制劑和脂質(zhì)體類仿制藥物的要求，大體上是類似的。不過，目前沒有EMA批準(zhǔn)的脂質(zhì)體仿制藥數(shù)據(jù)可供參考。

國(guó)內(nèi)NMPA于2020年發(fā)布了鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）。大體原則和思路與紫杉醇白蛋白結(jié)合型類似，開展與參比制劑的藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究的充分比對(duì)。不過，非臨床研究部分的要求略有不同，脂質(zhì)體藥物要求開展非嚙齒類動(dòng)物PK對(duì)比研究、荷瘤鼠組織分布對(duì)比研究和制劑安全性對(duì)比研究。體現(xiàn)了監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)兩類產(chǎn)品關(guān)注的側(cè)重點(diǎn)不同，紫杉醇更關(guān)注體外血漿蛋白結(jié)合和人血中的釋放，脂質(zhì)體的風(fēng)險(xiǎn)則更多來自組織分布的差異。

醋酸格拉默

醋酸格拉默注射液是一種用于治療多發(fā)性硬化癥（MS）的藥物，它是一種合成多肽的醋酸鹽，由四種天然氨基酸混合組成：L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-賴氨酸。這類制劑的復(fù)雜性主要體現(xiàn)在這些合成多肽不能被充分表征。對(duì)于這類產(chǎn)品的仿制，F(xiàn)DA建議要與RLD在理化性質(zhì)（包括組分）、多聚和解聚結(jié)構(gòu)方面、生物學(xué)方面等均等效。而且，至少開展3批原研和3批自制品之間的比較。如果藥學(xué)對(duì)比結(jié)果證明相似，有可能豁免體內(nèi)BE研究。

EMA要求則有所不同，EMA認(rèn)為除了開展詳細(xì)的藥學(xué)對(duì)比以外，還需要進(jìn)行非臨床和臨床對(duì)比研究。非臨床建議開展嚙齒類動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎（EAE）、cell-based assay。臨床研究則需要證明與參比制劑在安全性、有效性和耐受性方面的可比性。

NMPA未見針對(duì)該類產(chǎn)品的指南。

鐵-碳水化合物復(fù)合物

鐵-碳水化合物復(fù)合物是一種碳水-鐵復(fù)合物的膠體溶液，由Fe（Ⅲ）-氫氧化物的聚合核心和碳水化合物組成的外殼組成，通常含有6-1000個(gè)鐵原子，粒徑為 8~30 nm。在體液環(huán)境中，鐵-氫氧化物核心幾乎不溶，外殼的碳水化合物（一般為糖類）可以增加內(nèi)核的溶解性，增加鐵核的粒子間距，防止納米粒聚集，使藥物維持穩(wěn)定的膠體狀態(tài)。同時(shí)還能控制鐵核中活性鐵的釋放，防止鐵中毒。這類產(chǎn)品包括含有右旋糖酐鐵、阿魏醇、葡萄糖酸鐵鈉復(fù)合物、羧麥芽糖鐵或蔗糖鐵的胃腸外產(chǎn)品，適用于治療缺鐵患者。

FDA對(duì)這類產(chǎn)品的要求與脂質(zhì)體類似，要求開展體內(nèi)和體外BE研究。EMA在FDA基礎(chǔ)上，要求開展非臨床生物分布對(duì)比研究（A main distribution study including one or two genders with one to two dose levels and single administration showing comparability between test and reference products may be sufficient. Appropriate safety endpoints included in the design of the biodistribution study may be sufficient if there are specific safety concerns）。根據(jù)藥學(xué)對(duì)比、非臨床和臨床BE結(jié)果，再?zèng)Q定是否需要開展額外的有效性、安全性方面的臨床對(duì)比試驗(yàn)。NMPA未查到具體要求，可以參考下FDA和EMA的經(jīng)驗(yàn)。

胃腸道局部作用復(fù)雜仿制藥

司維拉姆口服制劑，是丙烯胺化合物的交聯(lián)聚合體，用于治療控制正在接受透析治療的慢性腎病成人患者的高磷血癥?？诜笤谖改c道內(nèi)水合膨脹成數(shù)倍于原體積的凝膠，胺根以質(zhì)子化的形式存在。API方面，F(xiàn)DA鼓勵(lì)申請(qǐng)人采用與參比制劑API相同的合成路線，即聚丙烯胺鹽酸鹽與環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)來生產(chǎn)碳酸司維拉姆。且需要對(duì)API的理化性質(zhì)進(jìn)行表征，包括交聯(lián)度（即交聯(lián)氨基與總氨基的比例）、質(zhì)子化程度、總可滴定胺、粒徑分布、元素分析、溶脹指數(shù)等。此外，還需要開展兩項(xiàng)體外等效研究，分別是體外平衡結(jié)合研究和體外動(dòng)力學(xué)結(jié)合研究。由于本品不存在系統(tǒng)吸收，所以不需要開展傳統(tǒng)BE試驗(yàn)。

EMA除了FDA要求的藥學(xué)相關(guān)對(duì)比以外，還要求開展臨床PD對(duì)比研究，伴隨安全性和耐受性對(duì)比。這類產(chǎn)品的仿制不涉及非臨床研究?jī)?nèi)容。

NMPA雖沒有出具針對(duì)這類藥物的技術(shù)指南，但CDE魏赫等老師2023年發(fā)表過一篇《FDA胃腸道局部作用復(fù)雜仿制藥的等效性評(píng)價(jià)》，可以參考下。文中不僅包括司維拉姆口服制劑，還包括硫糖鋁、鹽酸考來維侖、環(huán)硅酸鋯鈉三個(gè)胃腸道局部發(fā)揮作用的復(fù)雜仿制藥的開發(fā)建議。

最后

不難看出，F(xiàn)DA、EMA和NMPA對(duì)于NBCDs這類產(chǎn)品的仿制藥開發(fā)要求還是有些區(qū)別的。藥學(xué)研究比如原料藥合成工藝、處方組成、理化表征、質(zhì)量研究、體外等效等方面的要求還是比較一致的。區(qū)別在于，F(xiàn)DA對(duì)于非臨床的重視不如NMPA，EMA則處于二者之間。對(duì)于NMPA沒有具體指南的藥物，可以參考FDA和EMA的要求，也可以參考NMPA發(fā)布的同類型制劑要求。當(dāng)然，鼓勵(lì)提前跟監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，確認(rèn)開發(fā)策略。