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問(wèn)題:有一個(gè)品種，有A、B兩個(gè)適應(yīng)癥的IND批件，并且兩個(gè)適應(yīng)癥的規(guī)格不同。A適應(yīng)癥上市后在場(chǎng)地1生產(chǎn)商業(yè)化產(chǎn)品（定義為工藝1），同時(shí)也在計(jì)劃做上市后變更將其生產(chǎn)場(chǎng)地變更為場(chǎng)地2，同時(shí)伴隨生產(chǎn)規(guī)模放大(定義為工藝2)?，F(xiàn)在B適應(yīng)癥要上III期了，并且還要用到新的規(guī)格。對(duì)于B適應(yīng)癥，我們能不能先用工藝2去報(bào)新增規(guī)格的IND申請(qǐng)，批準(zhǔn)后用于III期；而A適應(yīng)癥商業(yè)化產(chǎn)品的生產(chǎn)仍然使用工藝1？這樣一個(gè)品種就存在2種生產(chǎn)工藝，一種用于已上市的適應(yīng)癥，另一種用于臨床開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥。當(dāng)然最終B適應(yīng)癥上市前會(huì)統(tǒng)一成工藝2.

新藥一個(gè)適應(yīng)癥對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品先上市，商業(yè)化產(chǎn)品有對(duì)應(yīng)的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)該產(chǎn)品也在進(jìn)行著另外一個(gè)適應(yīng)癥，這時(shí)商業(yè)化產(chǎn)品與臨床產(chǎn)品是否需要同時(shí)使用一套工藝，一套質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)？

不需要，也需要。

臨床產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與上市后產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以分開(kāi)管理，針對(duì)工藝會(huì)盡量要求使用上市后產(chǎn)品的工藝。

對(duì)于原料藥，臨床研究產(chǎn)品的工藝與上市后的工藝盡量使用一套；如果工藝完全相同，需要有一些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，說(shuō)明理由，最終原料藥的產(chǎn)品質(zhì)量與上市后工藝是等同的；

對(duì)于制劑，如果臨床使用規(guī)格與上市規(guī)格一致，也盡量是一致的，如有不同，也需要一些理由和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；如果臨床規(guī)格與上市規(guī)格不同，工藝上不同也是比較好理解，只要質(zhì)量不下降，是可以得到很好的解釋的。

總之，臨床樣品的質(zhì)量應(yīng)根據(jù)臨床不同階段，進(jìn)行評(píng)估，不影響期質(zhì)量和有效性評(píng)價(jià)。

 

IND相關(guān)問(wèn)題

問(wèn)題1:有個(gè)產(chǎn)品開(kāi)啟穩(wěn)定性雜質(zhì)增長(zhǎng)很大，在開(kāi)啟時(shí)間，都快超限了開(kāi)啟穩(wěn)定性是放常溫還是穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱？

答：我理解的2個(gè)條件都做，根據(jù)最終的結(jié)果確認(rèn)后續(xù)開(kāi)啟后的存貯條件。可以參考EMA的in-use 穩(wěn)定性指南或者CDE老師發(fā)表的相關(guān)論文。

問(wèn)題2:關(guān)于鹵化物在原料藥中的質(zhì)控限度怎么計(jì)算呢？質(zhì)控方法可以參考通則項(xiàng)下氯化物的，但是限度依據(jù)呢？

答：在原料藥中控制鹵化物（如氯化物、溴化物、碘化物等）的質(zhì)控限度，通常需要考慮以下幾個(gè)因素來(lái)計(jì)算：

安全性和毒性數(shù)據(jù)：查閱相關(guān)的毒理學(xué)資料，了解鹵化物的毒性閾值，確定對(duì)人體安全無(wú)害的濃度水平。

藥典或法規(guī)要求：參考各國(guó)藥典（如中國(guó)藥典、美國(guó)藥典USP、歐洲藥典Ph. Eur.等）的相關(guān)通則，以及藥品注冊(cè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的規(guī)定。

問(wèn)題3:做完臨床申報(bào)生產(chǎn)，臨床批件里要求補(bǔ)充的藥學(xué)研究是單獨(dú)做文件還是放到CTD里呢？

答：需要單獨(dú)回答。答案等核心內(nèi)容可以包括在CTD資料里。

問(wèn)題4:若在92.5%下，吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。那如果在75%下，也吸濕增重5%以上，該如何處理？

答：我理解這個(gè)測(cè)試的目的，第一就是看化合物的引濕性和穩(wěn)定性，第二就是篩選包裝材料，做帶包裝的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究中嚴(yán)密觀察水分增加的情況。

問(wèn)題5: 注射劑的穩(wěn)定考察，無(wú)菌檢測(cè)0點(diǎn)和效期末的最后一個(gè)點(diǎn)，中間點(diǎn)都用CCIT替代無(wú)菌可以嗎？

答：可以，都一樣。

問(wèn)題6:如果3類首仿是基于BE批準(zhǔn)，要求上市后做驗(yàn)證性臨床。其他家報(bào)的話還需要做驗(yàn)證性臨床嗎？

答：不是原研，3類仿制藥的驗(yàn)證性臨床不會(huì)是放在上市后再去做的。

問(wèn)題7:非臨床里面藥效伴隨藥動(dòng)的不開(kāi)展分析方法驗(yàn)證，是不是可以的？

答：可以。

問(wèn)題8:請(qǐng)問(wèn)補(bǔ)充申請(qǐng)（藥學(xué)相關(guān)）還在審核中，可以再交一個(gè)新的補(bǔ)充申請(qǐng)（藥學(xué)相關(guān)）嗎？

答：IND期間不允許。

問(wèn)題9:請(qǐng)問(wèn)非處方藥申請(qǐng)表，規(guī)格可以寫10毫升：25毫克嗎？還是必須10ml：25mg？

答 ：藥典對(duì)單位的表述有要求，參照法規(guī)表述。

問(wèn)題10:請(qǐng)問(wèn)1b階段，制劑變更生產(chǎn)場(chǎng)地，處方不變，工藝微小變更，是否需要做四條溶出曲線比較？

答：至少要做三條。需要進(jìn)行關(guān)鍵質(zhì)量屬性的橋接研究。

問(wèn)題11:3類的IND申請(qǐng)，與1類的IND申請(qǐng)是一樣的嗎？先開(kāi)溝通交流會(huì)，然后按照《新藥 I 期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》的要求準(zhǔn)備資料嗎？

答：溝通交流會(huì)：無(wú)論是1類還是3類IND，通常在提交正式申請(qǐng)之前，申請(qǐng)人都可以與監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如NMPA）召開(kāi)溝通交流會(huì)，以明確研究計(jì)劃和申請(qǐng)要求。兩者都需要遵循《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》的要求準(zhǔn)備資料，確保臨床試驗(yàn)的科學(xué)性和合規(guī)性。

問(wèn)題12:如果是需要做BE的品種，增加規(guī)格如果滿足做大免小，可以用其他規(guī)格的be報(bào)告嗎？

答：可以的。

問(wèn)題13:年報(bào)里面如果是根據(jù)臨床批件增加的一些研究?jī)?nèi)容和數(shù)據(jù)，不涉及CTD資料的更新，需要在年報(bào)體現(xiàn)嗎？還是只要最后申報(bào)上市的時(shí)候提交就行？我們的臨床批件里面給我們留下一些意見(jiàn)，比如說(shuō)需進(jìn)行不同介質(zhì)的研究、代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率、以及非臨床研究，我們這些內(nèi)容都研究完成了，那年報(bào)里面要寫明嗎？還是到時(shí)候申報(bào)上市時(shí)候提交就行？

答：年報(bào)里簡(jiǎn)要體現(xiàn)，下次補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)可以詳細(xì)體現(xiàn)關(guān)鍵的研究。

問(wèn)題14:對(duì)于核藥的仿制藥，非臨床方面是否只需要開(kāi)展制劑安全性試驗(yàn)就可以了？

答：局部安全性研究是必須要開(kāi)展的。其他研究需要結(jié)合品種具體研發(fā)過(guò)程中和參比制劑的差異點(diǎn)而最終定。

問(wèn)題15:創(chuàng)新藥原料藥特性鑒定要求做幾批原料藥？哪個(gè)文件有規(guī)定？

答：1批代表性工藝批次。

問(wèn)題16:新藥最大日劑量這個(gè)概念在那個(gè)法規(guī)里有規(guī)定？

答：新藥的最大日劑量是通過(guò)確證性臨床實(shí)驗(yàn)獲得的。一種觀點(diǎn)是參照動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)MTD的1/5-1/2，另外一種思路是動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化劑量的1/10。

 

NDA相關(guān)問(wèn)題

問(wèn)題17:上市后的產(chǎn)品或臨床期間的產(chǎn)品檢驗(yàn)用的試劑盒更換了廠家（試劑盒為科研試劑盒非藥品、非醫(yī)療器械管理的ivd），檢測(cè)原理沒(méi)有變化，需要對(duì)試劑盒新買的試劑盒進(jìn)行驗(yàn)證嗎（廠家已驗(yàn)證完了）？ 需要對(duì)新試劑盒的檢驗(yàn)方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證嗎？  還是什么都不管直接用就可以？

答：需要進(jìn)行驗(yàn)證：雖然廠家已經(jīng)對(duì)試劑盒進(jìn)行了驗(yàn)證，但由于你們的使用環(huán)境和條件可能與廠家的驗(yàn)證條件有所不同，因此需要對(duì)新的試劑盒進(jìn)行驗(yàn)證。這包括但不限于：

關(guān)于方法學(xué)驗(yàn)證，如果新試劑盒的檢驗(yàn)方法與原試劑盒有所不同，那么進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證是非常必要的。即使方法相同，由于廠家的差異，也可能需要進(jìn)行一定程度的驗(yàn)證。直接使用的情況：如果新試劑盒與原試劑盒在性能上完全一致，且檢測(cè)原理、方法等沒(méi)有任何變化，且廠家提供的驗(yàn)證數(shù)據(jù)足夠充分，理論上可以不進(jìn)行額外的驗(yàn)證。但這種情況較為少見(jiàn)，通常還是建議進(jìn)行至少部分驗(yàn)證。

問(wèn)題18:如果尚未在中國(guó)上市的境外藥品想要在境內(nèi)生產(chǎn)銷售，是不是必須先進(jìn)口中國(guó)，然后再轉(zhuǎn)地產(chǎn)化呢？

答：可以按5.1報(bào)，然后再報(bào)4類；也可以直接按3類報(bào)。

問(wèn)題19:如果國(guó)外的仿制藥品種，在報(bào)國(guó)外上市申請(qǐng)的同時(shí)，同時(shí)也在中國(guó)報(bào)上市，那么這個(gè)情形是注冊(cè)分類的什么？

答：新注冊(cè)分類，應(yīng)該是原研在中國(guó)上市就是4類，在中國(guó)未上市就是5.2 境內(nèi)外同步研發(fā)。

問(wèn)題20:132號(hào)《公告》明確做好接受藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)等準(zhǔn)備工作后再申報(bào)許可證增項(xiàng)，一般都是做完6個(gè)月穩(wěn)定性再申報(bào)B證增項(xiàng)嗎，這樣申請(qǐng)注冊(cè)上市許可時(shí)間就要延長(zhǎng)幾個(gè)月了？

答：B證增項(xiàng)不需要6個(gè)月，一般是穩(wěn)定性3個(gè)月就可以了。

問(wèn)題21:有一個(gè)品種有A、B兩個(gè)適應(yīng)癥的IND批件，并且兩個(gè)適應(yīng)癥的規(guī)格不同。A適應(yīng)癥上市后在場(chǎng)地1生產(chǎn)商業(yè)化產(chǎn)品（定義為工藝1），同時(shí)也在計(jì)劃做上市后變更將其生產(chǎn)場(chǎng)地變更為場(chǎng)地2，同時(shí)伴隨生產(chǎn)規(guī)模放大(定義為工藝2)?，F(xiàn)在B適應(yīng)癥要上III期了，并且還要用到新的規(guī)格。對(duì)于B適應(yīng)癥，我們能不能先用工藝2去報(bào)新增規(guī)格的IND申請(qǐng)，批準(zhǔn)后用于III期；而A適應(yīng)癥商業(yè)化產(chǎn)品的生產(chǎn)仍然使用工藝1？這樣一個(gè)品種就存在2種生產(chǎn)工藝，一種用于已上市的適應(yīng)癥，另一種用于臨床開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥。當(dāng)然最終B適應(yīng)癥上市前會(huì)統(tǒng)一成工藝2.

答：這種操作是可以的，只是對(duì)于申請(qǐng)人來(lái)講管理有點(diǎn)復(fù)雜。

問(wèn)題22:上市許可申請(qǐng)審評(píng)期間增加規(guī)格怎么報(bào)？

答：增加規(guī)格屬于重大變更，得撤回上市申請(qǐng)重新申報(bào)上市。

問(wèn)題23:遞交了Pre-NDA會(huì)議是需要遞交整個(gè)M2的綜述么？

答：需要的。

問(wèn)題24:如果一個(gè)仿制藥，高規(guī)格報(bào)上去了，過(guò)幾個(gè)月再報(bào)個(gè)低規(guī)格，適用嗎？

答：仍然是ANDA。如果大規(guī)格獲批，那增加一個(gè)是補(bǔ)充申請(qǐng)。關(guān)聯(lián)很容易啊，第二個(gè)規(guī)格申請(qǐng)表關(guān)聯(lián)第一個(gè)受理號(hào)，特別聲明事項(xiàng)說(shuō)清豁免BE。

問(wèn)題25:審評(píng)期間不能發(fā)生重大變更，變更起始物料廠家（但路線不變）可以嗎？

答：微小變更也是需要知會(huì)CDE，并遞交相關(guān)的研究資料。建議這類微小變更，批準(zhǔn)后報(bào)年報(bào)。

問(wèn)題26:我們有個(gè)原料藥，客戶在原先的基礎(chǔ)上（產(chǎn)品未微粉前，每一批是由幾個(gè)亞批混合得到的，混合均勻性是通過(guò)驗(yàn)證的。）需要我們對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行微粉化，因?yàn)榱奖容^細(xì)導(dǎo)致物料發(fā)粘以及流動(dòng)性變差，再者由于批量比較大，所以微粉后的混合就會(huì)存在一定困難。假設(shè)微粉的過(guò)程中在不同時(shí)間點(diǎn)（比如取6個(gè)有規(guī)律的時(shí)間點(diǎn)，包括開(kāi)始和結(jié)束)對(duì)微粉后的樣品進(jìn)行粒徑分布檢測(cè)，如果6個(gè)點(diǎn)粒徑分布結(jié)果是均勻的，可以微粉后不用混合嗎？

答：微粉后不混合的風(fēng)險(xiǎn)較大，需要有研究數(shù)據(jù)支持這種操作。

問(wèn)題27:請(qǐng)問(wèn)有效期研究都需要多做一年嗎？比如等到做完72個(gè)月，數(shù)據(jù)出來(lái)之后才給批60個(gè)月嗎？

答：多做一年是GMP要求。注冊(cè)的延長(zhǎng)有效期，不用多做一年。

問(wèn)題28:發(fā)補(bǔ)階段進(jìn)行路線前沿，中檢院復(fù)核，只做單項(xiàng)方法復(fù)核？樣品檢驗(yàn)做嗎？用的樣品是前沿后的嗎？

答：工藝前延，原起始物料/前延后定義為中間體的質(zhì)量和雜質(zhì)譜肯定也不會(huì)有變化吧（有變化就可能觸發(fā)撤回了），所以我認(rèn)為使用以前生產(chǎn)的樣品沒(méi)影響。同時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估起始物料前延前后的物料一致性。但前延后的GMP生產(chǎn)步驟不同，可能會(huì)觸發(fā)二次PAI。

問(wèn)題29:進(jìn)口已上市制劑中增加原料藥供應(yīng)商，新增的原料藥沒(méi)有在國(guó)內(nèi)登記，這種情況是不是重大變更？

答：屬于重大變更。需要進(jìn)口制劑報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，并把API資料與制劑變更資料一起提交給CDE。如果考慮原料藥來(lái)登記平臺(tái)登記，等原料藥轉(zhuǎn)A后，制劑直接報(bào)備案，對(duì)制劑來(lái)說(shuō)選擇最優(yōu)。CDE對(duì)于沒(méi)有登記的原輔包，在技術(shù)審評(píng)時(shí)的關(guān)注點(diǎn)和細(xì)節(jié)要求，與已經(jīng)登記的原輔包，還是有差異的。