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在過(guò)去的 20 年里，TAVR 經(jīng)歷了顯著的增長(zhǎng)和發(fā)展。技術(shù)進(jìn)步，加上不斷擴(kuò)大的臨床證據(jù)，導(dǎo)致 TAVR 被廣泛采用為主動(dòng)脈瓣疾病的主流治療方法。新一代經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜 （THV） 顯著提高了手術(shù)安全性、有效性和患者預(yù)后，使 TAVR 成為不同患者風(fēng)險(xiǎn)群體的有吸引力的選擇。但 Valve 開(kāi)發(fā)人員并沒(méi)有固步自封。研究和開(kāi)發(fā)仍在繼續(xù)，TAVR 的未來(lái)有望帶來(lái)更多令人興奮的可能性，進(jìn)一步鞏固其作為心血管醫(yī)學(xué)變革性療法的地位。

目前，只有 Edwards SAPIEN 3 Ultra、Medtronic EVOLUT FX 和 Abbott Navitor 瓣膜獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA） 的批準(zhǔn)。Abbott Navitor 瓣膜僅獲準(zhǔn)用于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高和極高的患者。

第四種 THV，即波士頓科學(xué)公司的 Acurate-neo2 瓣膜，于 2020 年在歐洲獲得批準(zhǔn)，在美國(guó)已經(jīng)完成了對(duì) 1,500 名各種風(fēng)險(xiǎn)水平患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

 

第五種瓣膜 JenaValve （JenaValve Technology） 也在歐盟獲得批準(zhǔn)，并具有突破性設(shè)備稱(chēng)號(hào)和 FDA 的研究設(shè)備豁免，但該瓣膜主要是為純主動(dòng)脈瓣反流患者開(kāi)發(fā)的。

 

雖然 TAVR 的大部分臨床經(jīng)驗(yàn)與 Edwards 和美敦力瓣膜系統(tǒng)有關(guān)，但潛在的 THV 陣容遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了這些領(lǐng)跑者，有多達(dá) 5 到 10 種新型 TAVR 瓣膜正在開(kāi)發(fā)中。

 

卑微的開(kāi)端

 

第一代 Cribier-Edwards 瓣膜的死亡率為 50%，但在 30 天時(shí)不是 50%，而是在 30 分鐘時(shí)為 50%，它們?cè)诩夹g(shù)上足夠困難，如果我們植入它，它就會(huì)起作用，患者就可以活下來(lái)。如果我們不這樣做，病人就會(huì)死。這種過(guò)高的死亡率與技術(shù)和瓣膜尺寸不足直接相關(guān)。早期的 TAVR 瓣膜體積龐大，難以定位，并且使用的材料今天被認(rèn)為是過(guò)時(shí)的。

 

相比之下，今天  Evolut FX 瓣膜置換手術(shù)。每人花大約 45 分鐘，沒(méi)有并發(fā)癥，患者都去了恢復(fù)室，將出院回家，Evolut FX 是原始 CoreValve THV 的第四代迭代。

 

TAVR 最初僅考慮用于被認(rèn)為無(wú)法手術(shù)或風(fēng)險(xiǎn)非常高的嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄患者。但在很大程度上，由于瓣膜技術(shù)的不斷發(fā)展和隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果，其使用已擴(kuò)展到年輕和低風(fēng)險(xiǎn)的患者，因此它現(xiàn)在是主動(dòng)脈瓣疾病的主流治療方法。

 

在此過(guò)程中，TAVR 體驗(yàn)早期看到的幾個(gè)問(wèn)題得到了顯著改善。例如，瓣周漏 （PVL） 是 TAVR 早期的常見(jiàn)并發(fā)癥，但已通過(guò)更好的瓣膜設(shè)計(jì)、尺寸和植入技術(shù)得到解決，因此它不再被認(rèn)為是主要障礙。

 

瓣周滲漏是早期瓣膜的一個(gè)大問(wèn)題，因?yàn)榘昴ど嫌锈}，而且支撐瓣膜需要堅(jiān)硬的支架結(jié)構(gòu)，這就像試圖把一個(gè)圓圈變成一個(gè)正方形——你不可避免地會(huì)有一些間隙和折痕，導(dǎo)致滲漏。所有最新一代的瓣膜都有密封裙，旨在填充這些間隙，因此它不再是一個(gè)重要的問(wèn)題。

 

有了更好的尺寸、更好的植入和在瓣膜上增加裙邊，任何超出輕度的 PVL 都是非常不尋常的。在大多數(shù)試驗(yàn)中，我們可能會(huì)在 15% 或 20% 中看到輕度 PVL，但其他一切都無(wú)法追蹤，這越來(lái)越接近外科瓣膜所提供的，“Reardon 表示，他曾擔(dān)任多項(xiàng)具有里程碑意義的 TAVR 試驗(yàn)的首席研究員、研究主任或國(guó)家指導(dǎo)委員會(huì)成員。

 

該領(lǐng)域還解決了通路部位問(wèn)題（絕大多數(shù)手術(shù)是通過(guò)經(jīng)股動(dòng)脈完成的，這有助于減輕血管并發(fā)癥）和簡(jiǎn)化的給藥系統(tǒng)，從而提高操作員的信心，縮短手術(shù)時(shí)間并使其更具可重復(fù)性。

 

“植入 TAVR 瓣膜變得如此簡(jiǎn)單，我可以教別人在很短的時(shí)間內(nèi)完成，相比之下，外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù) （SAVR） 需要數(shù)年時(shí)間才能掌握，”Reardon 表示。并建議每種瓣膜類(lèi)型只需要大約 10 次 TAVR 即可達(dá)到熟練程度。然而，兩位外科醫(yī)生都指出，患者和瓣膜的選擇更棘手，需要豐富的經(jīng)驗(yàn)。

 

不幸的是，起搏器植入仍然是 TAVR 的一個(gè)問(wèn)題，盡管有些瓣膜似乎比其他瓣膜性能更好，總體起搏率下降了，這可能與植入技術(shù)有關(guān)。

 

Reardon 表示：“ 10% 是美敦力和雅培設(shè)備起搏器植入的平均水平，但對(duì)于波士頓科學(xué)公司的 Acurate-neo2，我們看到的比率約為 6% 到 8%。使用 SAPIEN 瓣膜，我認(rèn)為我們已經(jīng)看到了迄今為止最低的起搏率。在公共文獻(xiàn)中，SAPIEN 瓣膜的 PCR 率約為 5% 或更低。今年在我們中心，只有 1.1% 左右。

 

更好的技術(shù)和更好的操作員體驗(yàn)也降低了并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)并改善了硬性臨床結(jié)果。自 2011 年以來(lái)，TAVR 后 30 天死亡率從 7.2% 降至 2.5%，卒中開(kāi)始下降（2.75% 至 2.3%）[1]。

 

球囊膨脹或自膨脹 THV

 

市售 TAVR 瓣膜的兩種主要類(lèi)型是球囊擴(kuò)張瓣膜和自擴(kuò)張瓣膜。自膨式瓣膜提供更大的有效孔口面積和較低的跨瓣壓差，特別是那些具有環(huán)上設(shè)計(jì)的瓣膜，但與球囊擴(kuò)張瓣膜相比，它們往往與更需要新的起搏器植入有關(guān)。另一方面，球囊擴(kuò)張瓣膜允許更精確的定位和部署，從而實(shí)現(xiàn)更快的手術(shù)并最大限度地減少并發(fā)癥。

 

Reardon 說(shuō)，兩者都有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，并指出球囊擴(kuò)張瓣膜將受益于更好的血流動(dòng)力學(xué)，而自膨脹瓣膜將受益于較低的起搏器速率和更好的冠狀動(dòng)脈通路。

 

置換瓣膜與自體主動(dòng)脈瓣葉的正確定位和對(duì)齊（稱(chēng)為連合對(duì)齊）是 TAVR 的一個(gè)重要考慮因素，尤其是在為可能需要其他冠狀動(dòng)脈介入治療的年輕患者植入裝置時(shí)。

 

Reardon 表示：“對(duì)于球囊擴(kuò)張瓣膜的倡導(dǎo)者來(lái)說(shuō)，這意味著使用它，因?yàn)樗?，并且可以在需要時(shí)提供更好的冠狀動(dòng)脈通路。我對(duì)此的回答是，自膨式瓣膜具有更好的血流動(dòng)力學(xué)和耐用性，這會(huì)影響患者生命中的每一天，而不是未來(lái)冠狀動(dòng)脈通路的一些理論問(wèn)題。“

 

他認(rèn)為，Acurate-neo2 瓣膜可能會(huì)提供兩全其美的效果。“如果自膨脹瓣膜太短，可能很難部署，但 neo2 瓣膜自上而下部署，使用三個(gè)穩(wěn)定拱進(jìn)行軸向?qū)?zhǔn)，使用上下錨定冠在部署過(guò)程中進(jìn)行準(zhǔn)確定位。它非常穩(wěn)定，就像一個(gè)可膨脹的氣球，但也很短，因此可以很好地進(jìn)入冠狀動(dòng)脈。它具有球囊擴(kuò)張的低起搏率和自擴(kuò)張瓣膜的血流動(dòng)力學(xué)。

 

據(jù)報(bào)道，neo2 在歐洲表現(xiàn)良好，但在美國(guó)仍在接受調(diào)查。最近完成的 ACURATE IDE 試驗(yàn)于今年 4 月完成招募，并將 neo2 與 FDA 批準(zhǔn)的所有風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的兩種 THV 進(jìn)行比較。

 

正在進(jìn)行的試驗(yàn)以提供長(zhǎng)期數(shù)據(jù)

雖然 TAVR 的未來(lái)看起來(lái)肯定是光明的，隨著適應(yīng)癥的擴(kuò)大、手術(shù)量的爆炸式增長(zhǎng)以及越來(lái)越多的臨床站點(diǎn)提供該手術(shù)，但長(zhǎng)期持久性仍然是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。

 

隨著時(shí)間的推移，THV 中使用的生物修復(fù)組織容易受到結(jié)構(gòu)瓣膜惡化的影響，這可能從鈣堆積和瓣葉惡化開(kāi)始，然后發(fā)展到血流動(dòng)力學(xué)惡化伴狹窄、反流或兩者兼而有之。

 

Reardon 表示：“到目前為止，在低風(fēng)險(xiǎn)患者中，我們有 Edwards 瓣膜的兩年數(shù)據(jù)，美敦力瓣膜的三年數(shù)據(jù)。在兩年時(shí)，Edwards 數(shù)據(jù)開(kāi)始匯總顯示 TAVR 和 SAVR 之間的差異較小，而在三年時(shí)，美敦力的數(shù)據(jù)正在擴(kuò)大，有利于 TAVR。“

 

“我們確實(shí)需要來(lái)自 PARTNER 和 Evolut 低風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)的五年數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)應(yīng)該會(huì)在今年晚些時(shí)候和明年發(fā)布，因?yàn)樵擃I(lǐng)域已經(jīng)更多地轉(zhuǎn)向低風(fēng)險(xiǎn)患者。我們需要找出長(zhǎng)期數(shù)據(jù)是否在持久性方面支持這一舉措，“他補(bǔ)充道。

 

根據(jù)歐洲的數(shù)據(jù)，非常有信心某些瓣膜在 10 年內(nèi)都能使用，但目前我們不能說(shuō)它們是否能持續(xù) 20 年。但即使是外科瓣膜也不能持續(xù) 20 年，它們已經(jīng)存在了幾十年。在這一點(diǎn)上，我們只需要拭目以待。

 

目前所有可用的瓣膜都有由豬或牛心包組織制成的瓣葉。正在開(kāi)發(fā)采用創(chuàng)新材料和其他設(shè)計(jì)創(chuàng)新的新型瓣膜平臺(tái)，以提高長(zhǎng)期耐用性。

 

一個(gè)例子是 RESILIA 組織，這是一種由 Edwards Lifesciences 開(kāi)發(fā)的牛心包組織，它使用新穎的保存和抗鈣化技術(shù)來(lái)防止鈣結(jié)合并保護(hù)瓣膜組織。RESILIA 生活用紙現(xiàn)已入 Edwards THV 平臺(tái)，SAPIEN 3 Ultra RESILIA 于 2022 年底在美國(guó)推出。RESILIA組織還允許閥門(mén)在干燥的包裝條件下儲(chǔ)存，便于在手術(shù)室中使用。

 

“雖然我們對(duì)這些瓣膜的壽命有了更好的了解，但對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，每年接受超聲心動(dòng)圖隨訪以評(píng)估其瓣膜的功能并及早發(fā)現(xiàn)任何惡化跡象非常重要，”Tang 說(shuō)。“他們還應(yīng)該在牙科手術(shù)前接受抗生素預(yù)防。”

 

雖然目前所有可用的 THV 都比早期版本性能更好，但它們之間仍然存在一些重要差異，這使得閥門(mén)選擇變得棘手。一些新的試驗(yàn)有望為希望提供長(zhǎng)期解決方案的 TAVR 操作員提供重要指導(dǎo)。

 

SMART（SMall Annuli Randomized To Evolut 或 SAPIEN）試驗(yàn)是行業(yè)贊助（美敦力）對(duì)兩種最廣泛使用的商用 TAVR 設(shè)備（Evolut 和 SAPIEN 3）在小型解剖結(jié)構(gòu)中的首次頭對(duì)頭比較。2 該試驗(yàn)將在美國(guó)、加拿大、歐洲、中東和非洲的 90 個(gè)地點(diǎn)進(jìn)行。

 

該試驗(yàn)已完成 716 名患有小主動(dòng)脈環(huán)（基于多排計(jì)算機(jī)斷層掃描的主動(dòng)脈環(huán)面積為 ≤430 mm2）和有癥狀的嚴(yán)重自體主動(dòng)脈瓣狹窄的參與者的入組，預(yù)計(jì)將在一年內(nèi)獲得結(jié)果。

 

小主動(dòng)脈瓣環(huán)患者通常是女性，在臨床試驗(yàn)中的代表性通常不足，因此該試驗(yàn)也將是迄今為止以女性為主的最大規(guī)模的試驗(yàn)。

 

12 個(gè)月時(shí)的共同主要終點(diǎn)包括死亡率、致殘性卒中或心力衰竭再住院的復(fù)合臨床結(jié)局，以及血流動(dòng)力學(xué)結(jié)構(gòu)性瓣膜功能障礙、非結(jié)構(gòu)性瓣膜功能障礙、血栓形成、心內(nèi)膜炎和主動(dòng)脈瓣再介入的瓣膜功能復(fù)合。

 

“我們已經(jīng)從一個(gè)通常要么立即取得巨大成功或立即失敗，并且只在別無(wú)選擇的情況下才被認(rèn)為合理的手術(shù)，轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在易于復(fù)制并提供良好臨床結(jié)果的手術(shù)。我們很快就會(huì)從所有這些正在進(jìn)行的試驗(yàn)中看到 TAVR 本身是否提供了隨著時(shí)間的推移而持續(xù)的早期優(yōu)勢(shì)，更具體地說(shuō)，當(dāng)前和即將推出的哪些經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜提供了最佳結(jié)果，“Reardon 說(shuō)。“對(duì)于該領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)激動(dòng)人心的時(shí)刻。”

 

無(wú)癥狀和中度 AS 中的 TAVR

嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄 （AS） 與未及時(shí)干預(yù)的不良預(yù)后相關(guān)。手術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù) （AVR） 是目前唯一的治療方法。在 2019 年的一項(xiàng)旨在確定所有水平自體瓣膜性 AS 對(duì)預(yù)后影響的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，與無(wú) AS 相比（五年死亡率，19%），輕度至重度 AS 患者的五年死亡率顯著增加（校正 HR，1.44-2.09;所有比較的 p<0.001）。1

中度 AS 的 5 年死亡率為 56% （平均壓差 20.0-39.0 mm Hg，峰值速度 3.0-3.9 m/s），重度 AS 的 67% （≥40.0 mm Hg，≥4.0 m/s 或 AV 面積 <低流量、低梯度重度 AS 為 1.0 cm2）。

 

休斯頓衛(wèi)理公會(huì)醫(yī)院心臟外科主任 Reardon 說(shuō)，一旦超過(guò)約 15 毫米汞柱的平均梯度，死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。“輕度比沒(méi)有更糟糕，中度比輕度更糟糕，嚴(yán)重更糟糕一點(diǎn)......主動(dòng)脈瓣狹窄在任何層面都不好。一項(xiàng)包括 25 項(xiàng)研究和 12,143 名患者的薈萃分析證實(shí)，中度 AS 與高于無(wú) AS 或輕度 AS 但低于重度 AS 的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

 

“心臟損傷正在進(jìn)展......從沒(méi)有心臟損傷開(kāi)始，然后左心室開(kāi)始損傷，然后轉(zhuǎn)移到二尖瓣，然后向后移動(dòng)到肺血管系統(tǒng)，最后到右心，“此時(shí)，預(yù)后非常差。AVR 后表現(xiàn)更好的患者預(yù)后更好，等待 AVR 的時(shí)間越長(zhǎng)，患者改善的可能性就越小。

 

在 PARTNER 2 和 3 試驗(yàn)中接受經(jīng)導(dǎo)管或手術(shù) AVR 的 1,974 名患者中，約 15% 的患者心臟損傷較基線改善，約 60% 的患者保持不變，約 25% 的患者在一年內(nèi)惡化。3 TAVR 后 2 年死亡率與基線和 1 年時(shí)心臟損傷的程度相關(guān)。

 

在一項(xiàng)多中心試驗(yàn)中，與完全由心血管死亡驅(qū)動(dòng)的“觀察等待”相比，隨機(jī)接受早期手術(shù)的無(wú)癥狀極重度 AS 患者隨訪期間 30 天手術(shù)死亡率或心血管死亡的復(fù)合值較低（1% 對(duì) 15%;心率，0.09;p = 0.003）。同樣，在觀察等待的情況下，4 年時(shí)猝死的累積發(fā)生率為 4%，8 年時(shí)為 14%。

 

總之，中度和無(wú)癥狀 AS 是有害的。任何數(shù)量的 AS 都是有害的 ,生理學(xué)支持早期干預(yù)。幾項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn) （EXPAND TAVR II、PROGRESS、EARLY TAVR 和 EVOLVED） 將提供更多信息以指導(dǎo)實(shí)踐。

 

References

 

Carroll JD, Mack MJ, Vemulapalli S, et al. STS-ACC TVT registry of transcatheter aortic valve replacement. J Am Coll Cardiol 2020;76:2492-2516.

 

Herrmann HC, Abdel-Wahab M, Attizzani GF, et al. Rationale and design of the SMall Annuli Randomized To Evolut or SAPIEN Trial (SMART Trial). Am Heart J 2022;243:92-102.