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近期，東南大學(xué)白晶副教授和新加坡國立大學(xué)李俊教授在科愛創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上聯(lián)合發(fā)表綜述文章：“結(jié)構(gòu)-功能”一體化的可降解Mg/聚合物復(fù)合材料：設(shè)計、制造、性能及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的最新進(jìn)展。該文詳細(xì)總結(jié)了高強(qiáng)韌可降解的Mg/聚合物復(fù)合材料的設(shè)計思路，加工策略，構(gòu)效關(guān)系，降解速率的影響因素和生物學(xué)功能及其機(jī)制，并針對可降解材料提出了實時且全面的評價方法；同時，展望了Mg/聚合物復(fù)合材料在將來臨床轉(zhuǎn)化方向面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。

 

一、可降解Mg/聚合物研究趨勢及熱點(diǎn)方向

 

隨著科技的進(jìn)步和生活水平的提升，傳統(tǒng)的生物惰性金屬材料往往存在組織修復(fù)速率慢、需要二次手術(shù)取出等棘手問題，無法滿足人們的對先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)的需求。與之不同的是，生物可降解金屬具有生物活性，降解產(chǎn)物有利于加速局部組織的愈合過程，且代謝終產(chǎn)物可以被排出體外，這緩和了患者與落后的醫(yī)療水平的矛盾。目前，可降解金屬材料主要為Mg、Zn、Fe及其合金?？缮锝到饨饘俦徽J(rèn)為是革命性的醫(yī)用材料，因為它們具有如下兩個顯著的優(yōu)勢:(i)它們無需二次手術(shù)移除，減輕了患者的多重負(fù)擔(dān)。(ii)它們的綜合力學(xué)性能比聚合物、陶瓷和生物玻璃等其他可降解材料更優(yōu)越，也比其他不可降解金屬更接近天然骨，從而減少了應(yīng)力屏蔽效應(yīng)的產(chǎn)生。在這三種可降解金屬中，Mg金屬的力學(xué)性能相對較弱但是具有最接近天然皮質(zhì)骨模量的性質(zhì)。通過合金化或變形加工等方式可以獲得楊氏模量在37.5?65.0GPa、極限抗拉強(qiáng)度在190?250MPa的Mg合金(圖1(A))。

 

除了可降解金屬材料外，可降解聚合物材料因其原材料來源廣泛，加工性強(qiáng)也被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域?？缮锝到饩酆衔锏亩x是“需要微生物酶水解或氧化降解的聚合物”。與可降解金屬材料不同的是，一方面其降解產(chǎn)物常會導(dǎo)致局部酸性環(huán)境，刺激周圍組織。另一方面，其力學(xué)性能相對較差，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能達(dá)到部分對力學(xué)性能需求較強(qiáng)的組織（如骨組織）修復(fù)的需求。因此，有必要對其進(jìn)行改進(jìn)處理。

 

為了克服各自的缺點(diǎn)，復(fù)合材料的概念應(yīng)運(yùn)而生，使可降解金屬和聚合物材料各自揚(yáng)長避短，實現(xiàn)了可降解復(fù)合材料功能的最大化(圖1(B))。正因為可降解復(fù)合材料因其結(jié)合了復(fù)合材料中金屬和聚合物雙組元的優(yōu)勢，故其吸引了世界范圍內(nèi)許多研究人員的關(guān)注。如圖1(C)所示，據(jù)Web of Science數(shù)據(jù)庫的記錄顯示，近10年來，與可降解Mg/聚合物復(fù)合材料相關(guān)的出版物數(shù)量在整體呈現(xiàn)逐年攀升之勢。因此，可降解Mg/聚合物復(fù)合材料相關(guān)的研究話題是較新的。從圖1(D)中關(guān)于Mg/聚合物復(fù)合材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)方向的網(wǎng)絡(luò)可視化圖中來看，大多數(shù)研究方向圍繞復(fù)合材料的界面結(jié)合、力學(xué)性能、腐蝕、降解、離子釋放、生物相容性及組織工程應(yīng)用展開，這也說明了這些研究方向在未來較長一段時間內(nèi)可能仍是可降解Mg/聚合物復(fù)合材料研究的熱點(diǎn)趨勢。

 

圖1：(A) 生物可降解金屬和聚合物與天然松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨的力學(xué)性能比較；(B) 可生物降解金屬/聚合物復(fù)合材料的設(shè)計理念；(C) 2013年以來Web of Science數(shù)據(jù)庫中檢索到的關(guān)于生物可降解金屬/聚合物復(fù)合材料的年出版物數(shù)目；(D) 復(fù)合材料領(lǐng)域研究熱點(diǎn)詞匯的網(wǎng)絡(luò)可視化圖

 

雖然目前可降解Mg/聚合物復(fù)合材料在組織工程中的應(yīng)用越來越廣泛，然而，在該領(lǐng)域所開展的大多數(shù)工作中，材料復(fù)合策略及用于組織工程時材料性能評價體系尚不完善，導(dǎo)致可降解材料在植入后與細(xì)胞/組織的相互作用及其機(jī)制尚無系統(tǒng)分析。因此，重新建立對可降解Mg/聚合物復(fù)合材料從加工到生物學(xué)應(yīng)用各個階段性能影響要素的全面認(rèn)識十分必要。

 

在這項工作中，基于研究團(tuán)隊關(guān)于復(fù)合材料設(shè)計的堅實基礎(chǔ)，首先介紹了具有代表性的可降解Mg/復(fù)合材料增強(qiáng)方式及加工成型手段，并闡述了復(fù)合材料強(qiáng)韌化的機(jī)制。隨后，討論了影響復(fù)合材料降解速率的內(nèi)/外源性因素及力學(xué)性能衰減規(guī)律，并揭示了復(fù)合材料各組元在降解時的相互作用過程。特別地，考慮到目前多數(shù)體外搭建的降解平臺和細(xì)胞培養(yǎng)條件，其在評價可降解材料降解速率和生物學(xué)性能時表現(xiàn)出與體內(nèi)實驗結(jié)果的較大差異性，本文還介紹了一種能夠較好模擬體內(nèi)生理環(huán)境因素的體外降解實時研究平臺。緊接著，本文綜述了可降解Mg/聚合物復(fù)合材料在修復(fù)組織(包括骨、軟骨、血管、神經(jīng)或其他軟組織等)或攻克細(xì)菌、腫瘤/癌癥時的潛在分子機(jī)制。最后，本文還在這些可降解復(fù)合材料已有生物學(xué)活性的基礎(chǔ)上，討論了復(fù)合材料利用其環(huán)境響應(yīng)性進(jìn)一步增強(qiáng)組織修復(fù)能力的智能平臺及其作用機(jī)制。

 

二、高強(qiáng)韌復(fù)合材料的加工工藝和強(qiáng)化機(jī)制

 

從復(fù)合材料組成之一的增強(qiáng)相角度考慮，不同于其他無機(jī)材料具有加工或合成便捷的特點(diǎn)，具有密排六方結(jié)構(gòu)特征的Mg金屬滑移系較少，難以獲得高品質(zhì)、微尺度的增強(qiáng)相材料。此外，Mg金屬的化學(xué)性質(zhì)極為活潑，極難通過“自上而下”的方法獲得高精密的微納米增強(qiáng)相。目前研究團(tuán)隊攻克了Mg金屬微型材加工瓶頸，獲得的Mg增強(qiáng)相形態(tài)主要包括顆粒態(tài)、纖維態(tài)、編織態(tài)、棒狀、板狀、混合形態(tài)等（圖2）。

 

從復(fù)合材料組成之一的基體相角度考慮，盡管提高聚合物的相對分子質(zhì)量可以使得復(fù)合材料的力學(xué)性能得到顯著提高，但聚合物的分子量與其綜合成本成正相關(guān)關(guān)系；因此，依賴分子量的提高獲得高強(qiáng)度的復(fù)合材料顯然是不經(jīng)濟(jì)的。為了克服這一難題，在金屬-聚合物材料復(fù)合的基礎(chǔ)上，利用物理方法進(jìn)一步對其進(jìn)行加工以獲得高強(qiáng)韌的復(fù)合材料無疑是一種更為便捷和經(jīng)濟(jì)的方法。秉承這一理念，研究團(tuán)隊借鑒了金屬劇烈塑性變形的加工理念，針對復(fù)合材料二次開發(fā)出了極具特色的注塑成型法、等通道轉(zhuǎn)角擠壓法、熱壓法、熱拉拔法、拉伸法、軋制法和增材制造法等，實現(xiàn)了可降解Mg/聚合物復(fù)合材料的強(qiáng)韌化制備（圖2）。

 

圖2：團(tuán)隊開發(fā)的高強(qiáng)韌可吸收復(fù)合材料及其加工方法

 

盡管通過Mg金屬對聚合物基體的強(qiáng)化作用可以提升復(fù)合材料的力學(xué)性能，但是應(yīng)用于力學(xué)性能要求較高的場景時(例如骨固定器械)，由于可降解金屬未經(jīng)過表面處理，降解時聚合物基體的酸性水解產(chǎn)物可能會加速金屬的腐蝕，造成復(fù)合材料力學(xué)性能的快速衰減。因此，有必要對復(fù)合材料表界面進(jìn)行修飾（圖3），達(dá)到在提高力學(xué)性能的同時延緩其衰減速率的目的。

 

圖3：可降解Mg/聚合物復(fù)合材料界面修飾策略：(A) 拉伸實驗后不同表面改性Mg纖維的表面光學(xué)顯微鏡形貌和SEM形貌；(B) 分子動力學(xué)模擬前后的鍵長、鍵角以及PLA層到修飾表面的距離變化；(C) 動態(tài)模擬5萬步后PLA結(jié)構(gòu)和Mg、MgO、MgF2表面的半徑旋轉(zhuǎn)(Rg)變化；(D) PLA分子鏈徑向分布函數(shù)與Mg、MgO和MgF2表面徑向距離的關(guān)系；(E) 剪切試驗后不同表面改性(未經(jīng)處理、MAO、MgF2)處理后及Mg與PLA復(fù)合前后的表面形貌SEM圖像；(F) MAO處理后Mg纖維與PLA基體界面結(jié)合機(jī)理；(G) PEI和CTAB修飾后Mg顆粒懸浮液Zeta電位的變化以及PEI和CTAB在Mg顆粒表面的吸附示意圖；(H) pH為9和pH為11時懸浮液中Mg顆粒的表面和截面圖像；(I) MgPEI/PLA薄膜(左)和Mg添加量為10 wt.%的支架(右)的表面和截面形貌

 

三、復(fù)合材料降解速率影響因素及降解機(jī)制

 

降解性能是可降解復(fù)合材料發(fā)揮其組織修復(fù)作用所必須考慮的因素之一。以骨組織修復(fù)為例，降解過程所導(dǎo)致的力學(xué)衰減和活性金屬離子的釋放及遞送過程都將影響骨組織的愈合。如何合理構(gòu)建“力-化學(xué)”耦合降解服役環(huán)境，正確評價復(fù)合材料降解失效和生物力學(xué)衰減過程一直是多年來研究人員們追求重點(diǎn)解決的核心問題。

 

影響復(fù)合材料的降解速率因素頗多，根據(jù)這些因素的來源，可以分為內(nèi)源性成分（圖4）和外源性環(huán)境因素（圖5）兩種。其在降解過程中內(nèi)部組元的交互作用機(jī)理如下所示：

 

圖4：影響復(fù)合材料降解速率的內(nèi)源因素及降解過程中復(fù)合組元的相互作用：(A) 不規(guī)則片狀和球形Mg顆粒的SEM圖像；(B) PLDA/Mg?IRR和PLDA/Mg?SPH柱狀物在PBS溶液中浸泡7天和28天后的照片；(C) 氫氣累計釋放量與浸泡時間的關(guān)系；(D) 浸泡7天和28天后干燥樣品質(zhì)量變化百分比；(E) X ray?CT法檢測熱壓和熱拉拔態(tài)Mg/PLA復(fù)合棒在不同降解時間點(diǎn)的降解差異示意圖；不同環(huán)境下PLA的降解機(jī)理及Mg與PLA的相互作用：(F)在中性介質(zhì)中的水解機(jī)制；(G) 在H+催化PLA水解機(jī)制；(H) 在OH?催化PLA水解機(jī)制；(I) Mg/PLA中雙組元協(xié)同降解效果示意圖；(J) PLGA微纖維和Mg/PLGA微纖維中的PLGA凝膠滲透色譜曲線；(K) lnMn隨降解時間的擬合曲線

 

 

圖5：影響復(fù)合材料降解速率的外源因素及基于微流控和器官芯片技術(shù)的新型降解平臺示意圖：(A) 胃腸環(huán)境圖；(B) 鎂絲浸沒在不同介質(zhì)中的Nyquist圖；(C) 鎂絲樣品在不同降解介質(zhì)中浸泡24h后的SEM圖像；(D) 純PLA和Mg/PLA試樣的降解行為與壓應(yīng)力、溫度和時間的關(guān)系；(E) 25℃或37℃下不同Mg樣品在HBSS浸泡1h后局部pH值的分布圖；(F) 耦合多因素的Mg/聚合物降解試驗綜合裝置示意圖；(G) 模塊化、多組織平臺組件、組裝和集成多器官芯片用于新型降解平臺的示意圖；(H) 進(jìn)口流量為10µL/min時，Mg絲上的流動剪切應(yīng)力和微流控通道內(nèi)的流速分布云圖；(I) 用于動態(tài)降解觀察的微流控芯片模型；(J) 微流體中不同樣品的表面和截面光學(xué)顯微鏡圖像；(K) 培養(yǎng)12h后植入不同樣品的芯片中凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞(紅色)圖像

 

四、復(fù)合材料的生理功能及分子機(jī)制

 

由可降解Mg/聚合物組成的復(fù)合材料在人體多個部位具有廣闊的應(yīng)用前景。它們在腦、骨科、肌腱、牙科、皮膚、心血管、神經(jīng)、泌尿、胃腸、消化道等生理部位有著廣泛的應(yīng)用，這是因為這些生理部位同時需要“結(jié)構(gòu)支撐”和“生理修復(fù)”的功能。復(fù)合材料中Mg釋放的活性Mg2+離子是其細(xì)胞/組織活性的主要來源。此外，介質(zhì)中pH值的變化也會顯著影響細(xì)胞/組織的活力。例如，pH值高于8.5或低于6.0會顯著影響多種細(xì)胞的活性。圖6總結(jié)了以Mg金屬為增強(qiáng)相的復(fù)合材料的應(yīng)用領(lǐng)域、適宜的微環(huán)境培養(yǎng)基條件、通過誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞分化實現(xiàn)組織修復(fù)過程中涉及的關(guān)鍵基因、蛋白和信號通路。

 

圖6：可降解Mg/聚合物復(fù)合材料的潛在應(yīng)用場景和影響間充質(zhì)干細(xì)胞分化和多組織再生過程的重要信號通路示意圖

 

五、基于復(fù)合材料的環(huán)境響應(yīng)性平臺

 

一般認(rèn)為，可降解Mg/聚合物復(fù)合材料的生理功能依賴于其內(nèi)部金Mg降解所釋放的活性產(chǎn)物。實際上，除此之外，復(fù)合材料平臺本身也可以被合理設(shè)計使其具有環(huán)境響應(yīng)功能，以強(qiáng)化復(fù)合材料的生物學(xué)性能。復(fù)合材料在降解過程中可釋放多種物質(zhì)誘發(fā)自身響應(yīng)，或在外部(如超聲、光、微波、磁場、應(yīng)力等)作用下，應(yīng)激觸發(fā)自身發(fā)生物理或化學(xué)變化，從而按需啟動組織修復(fù)功能。可降解復(fù)合材料搭配環(huán)境響應(yīng)治療平臺可以最大限度地提高復(fù)合材料的治療效果，并減少不必要的副作用。由于這些優(yōu)點(diǎn)，這類環(huán)境響應(yīng)性治療平臺越來越受到研究者的關(guān)注。在此，本節(jié)總結(jié)了部分具有環(huán)境響應(yīng)性的復(fù)合材料的設(shè)計和應(yīng)用場景，如圖7所示。

 

 

圖7：刺激響應(yīng)型復(fù)合材料設(shè)計及應(yīng)用場景：(A) 用于軟組織修復(fù)的pH響應(yīng)Mg/PLGA微纖維的設(shè)計與應(yīng)用：(a1)兩種微纖維在PBS中降解后的典型微觀結(jié)構(gòu)；(a2) PLGA和Mg/PLGA微纖維降解后介質(zhì)的pH變化；(a3) Mg/PLGA微纖維中殘留聚合物基體的1H?NMR譜隨時間變化曲線；(a4) PLGA分子鏈在中性和堿性降解介質(zhì)中的斷裂機(jī)理；(B) 3D打印NIR響應(yīng)性SMPU/Mg支架的設(shè)計與應(yīng)用；(b1) 3D打印SMPU/Mg支架形態(tài)；(b2) 808nm激光照射下SMPU/Mg支架在空氣中的形狀恢復(fù)過程圖像；(b3) 植入體內(nèi)后，壓縮后的支架在NIR刺激下恢復(fù)，并在支架與組織界面處發(fā)揮支撐作用；(C) 由Mg和PLGA、PVA、PCL、PHB/V等聚合物組成的可生物降解TENG (BD?TENG)的設(shè)計與應(yīng)用：(c1) BD?TENG結(jié)構(gòu)原理圖；(c2) 不同摩擦聚合物層的BD?TENG的電輸出性能；(c3) 有/無電場刺激下，在電極上培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞的取向和分布情況；(c4) SD大鼠背部皮下植入的BD?TENG在術(shù)后即刻和9周后的圖像；(D) 磁響應(yīng)器件的設(shè)計與應(yīng)用：(d1) 磁響應(yīng)系統(tǒng)的組成部分包括無線接收器、電感、射頻二極管、Mg/SiO2/Mg電容器和通過濺射沉積Mg互連的PLGA襯底(左)；(d2) 在無線磁場下通過發(fā)射線圈激活的電刺激作用；(d3) 刺激器的射頻特性；(d4) 輸出波形示例：刺激器施加到傳輸線圈產(chǎn)生的交流電流譜圖；(d5?d6) 神經(jīng)套與坐骨神經(jīng)金屬電極界面處的H&E染色切片和甲苯胺藍(lán)染色切片圖像

 

六、總結(jié)與展望

 

目前，盡管Mg/聚合物復(fù)合材料在實驗室規(guī)模上顯示良好的治療效果，但針對臨床應(yīng)用的復(fù)合材料的開發(fā)和評估仍然面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。未來的研究可包括但不限于以下方向：

 

(1) 盡管有機(jī)表面改性劑增強(qiáng)了復(fù)合材料的界面結(jié)合和力學(xué)性能，但也引入了潛在的安全隱患。未來的發(fā)展應(yīng)更多地關(guān)注安全且高效的表面改性策略。

 

(2) 在降解早期，復(fù)合材料可以通過界面修飾和處理有效控制降解速率。然而，后期的風(fēng)險，如過早脫離、解體或降解碎片進(jìn)入體液或腔內(nèi)，可引起繼發(fā)性損傷或腔內(nèi)阻塞。因此，在今后的臨床前研究中，有必要進(jìn)一步跟蹤材料在全降解階段的變化。

 

(3) 生理環(huán)境是一個復(fù)雜的多因子耦合系統(tǒng)。為了準(zhǔn)確預(yù)測可降解材料在這種環(huán)境下的真實降解性能，建立基于“微流控芯片”和“器官芯片”的多場耦合體外降解平臺，對于全面實時評價可降解材料的功效具有重要意義。

 

(4) 復(fù)合材料介導(dǎo)的組織再生過程是復(fù)雜的，涉及止血、炎癥(免疫反應(yīng))、增殖、重塑以及與周圍組織的相互作用。然而，目前在這方面的研究仍然十分有限，需要進(jìn)一步深入研究。

 

(5) “刺激-響應(yīng)”性賦予復(fù)合材料超越自身材料本質(zhì)的強(qiáng)大功能。然而，這是以對周圍正常組織產(chǎn)生不利的或潛在的不可逆影響為代價的。因此，開發(fā)多功能復(fù)合材料和溫且有效的智能治療平臺至關(guān)重要。

 

原文信息

 

Xianli Wang, Chen Wang, Chenglin Chu, Feng Xue, Jun Li*, Jing Bai*. Structure-Function Integrated Biodegradable Mg/Polymer Composites: Design, Manufacturing, Properties, and Biomedical Applications. Bioactive Materials, 39 (2024) 74-105. 

 

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.05.024