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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-09-09 19:46
通過調(diào)查研究的方法，找到我國制藥企業(yè)在首次工藝驗(yàn)證中普遍存在的問題，借助對國內(nèi)外法規(guī)及相關(guān)文獻(xiàn)研究，并結(jié)合我國制藥企業(yè)的現(xiàn)狀，提出對問題的解決策略，該研究對我國制藥企業(yè)有效開展首次工藝驗(yàn)證有一定的指導(dǎo)意義。
1、前 言
2015 年 5 月 26 日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA) 發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010 年修訂) 》的附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》，規(guī)定工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證及在產(chǎn)品生命周期的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)［1］。早在 2011 年 1 月，美國食品藥物管理局(FDA) 發(fā)布了《工藝驗(yàn)證的一般原則與慣例》指南，提出了工藝驗(yàn)證應(yīng)貫穿藥品的整個(gè)生命周期，將工藝驗(yàn)證分為工藝設(shè)計(jì)(Process Design) 、工藝確認(rèn)(Process Qualification) 和持續(xù)工藝確認(rèn)(Continued Process Verification) 三個(gè)階段［2］。我國驗(yàn)證附錄提到的工藝驗(yàn)證的“首次驗(yàn)證”所對應(yīng)的是 FDA 所提出的工藝驗(yàn)證的第二個(gè)階段: 工藝確認(rèn)，該階段包括廠房設(shè)施、設(shè)備確認(rèn)和工藝性能確認(rèn)兩個(gè)要素，即藥品從研發(fā)階段通過技術(shù)轉(zhuǎn)移至商業(yè)化生產(chǎn)階段對生產(chǎn)工藝進(jìn)行的驗(yàn)證，目的是確認(rèn)按照研發(fā)所確定的生產(chǎn)工藝能夠重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)定要求的產(chǎn)品。筆者對國內(nèi)制藥企業(yè)執(zhí)行首次工藝驗(yàn)證的情況進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)我國制藥企業(yè)在執(zhí)行首次工藝驗(yàn)證過程中存在諸多問題，本文圍繞這些問題展開相關(guān)研究，通過對國內(nèi)及國際上有關(guān)工藝驗(yàn)證指南、法規(guī)及文獻(xiàn)的研究，采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工具及統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)，提出了對我國制藥企業(yè)執(zhí)行首次工藝驗(yàn)證改進(jìn)的建議。
2、我國制藥企業(yè)執(zhí)行首次工藝驗(yàn)證的現(xiàn)狀
我國許多制藥企業(yè)在進(jìn)行藥品首次工藝驗(yàn)證時(shí)，由于未經(jīng)過充分有效的風(fēng)險(xiǎn)評估，驗(yàn)證不完善，導(dǎo)致在后續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)過程中不能持續(xù)、穩(wěn)定的生產(chǎn)出合格的藥品。近年來，我國制藥企業(yè)在接受國內(nèi)和國際認(rèn)證檢查中發(fā)現(xiàn)了諸多與工藝驗(yàn)證有關(guān)的缺陷，有些企業(yè)甚至被吊銷 GMP 證書或者接到 FDA 的警告信或出口禁令。如 2017 年 5 月，浙江某制藥企業(yè)接到美國 FDA 發(fā)出的警告信，原因是其按照所確定的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，有 20% 的產(chǎn)品出現(xiàn)不合格(OOS) 和超趨勢(OOT) ［3］，說明其先前確認(rèn)的工藝不能持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出合格的藥品。
2.1 我國制藥企業(yè)執(zhí)行首次工藝驗(yàn)證的現(xiàn)狀調(diào)查
為了解國內(nèi)制藥企業(yè)執(zhí)行首次工藝驗(yàn)證的情況，筆者組織成立調(diào)查工作組，工作組成員包括注冊、生產(chǎn)、設(shè)備、驗(yàn)證、檢驗(yàn)、QA 等，對國內(nèi)80 家藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行首次工藝驗(yàn)證的情況進(jìn)行了調(diào)查，其中包括47 家原料藥供應(yīng)商和 33 家制劑藥下游客戶，均為國內(nèi)大、中型藥品生產(chǎn)企業(yè)，其中供應(yīng)商采取現(xiàn)場質(zhì)量審計(jì)的形式，下游制劑藥客戶采取客戶走訪的形式，調(diào)查周期為 2016 年 7 月至 2017 年 7 月，調(diào)查具體內(nèi)容及結(jié)果見表1。
表1 我國制藥企業(yè)執(zhí)行首次工藝驗(yàn)證情況調(diào)查表
2.2 我國藥品工藝確認(rèn)的現(xiàn)狀分析
從表1 中對制藥企業(yè)執(zhí)行首次工藝驗(yàn)證情況的調(diào)查可以看出，我國制藥企業(yè)在進(jìn)行首次工藝驗(yàn)證時(shí)，很多企業(yè)還停留在傳統(tǒng)的工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，沒有合理利用風(fēng)險(xiǎn)管理及統(tǒng)計(jì)度量工具，也沒有按新的驗(yàn)證理念分不同階段制定工藝驗(yàn)證策略，對首次工藝驗(yàn)證的方案設(shè)計(jì)研究不足。問題主要表現(xiàn)為在執(zhí)行廠房設(shè)施、設(shè)備確認(rèn)時(shí)未經(jīng)過充分的風(fēng)險(xiǎn)評估并進(jìn)行充分的確認(rèn)(存在問題比例為 79%) ，在執(zhí)行工藝性能確認(rèn)時(shí)問題主要表現(xiàn)在工藝性能確認(rèn)批次的確定、驗(yàn)證方案中生產(chǎn)條件的設(shè)計(jì)、取樣策略及附加試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和對驗(yàn)證的數(shù)據(jù)分析4個(gè)方面(存在問題比例分別為 94% 、75% 、70% 和60%) ，下面逐一對各項(xiàng)問題進(jìn)行原因分析并提出相應(yīng)的解決策略。
3、存在問題分析及解決策略
3.1 廠房、設(shè)施及設(shè)備確認(rèn)
3.1.1 問題分析
企業(yè)存在該問題的原因一方面是由于人員理念落后，未對廠房設(shè)施、設(shè)備進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評估，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估的結(jié)果確定設(shè)施、設(shè)備確認(rèn)的范圍，沒有結(jié)合具體產(chǎn)品工藝特性在廠房設(shè)計(jì)及設(shè)備選型時(shí)采取相應(yīng)的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施;另一方面是由于成本制約和時(shí)間限制，企業(yè)在做工程項(xiàng)目時(shí)強(qiáng)調(diào)低成本、收益快，在設(shè)施、設(shè)備選型時(shí)選擇壓縮資金的投入而忽視了對風(fēng)險(xiǎn)的控制，為了使研發(fā)階段的技術(shù)成果盡快給企業(yè)帶來效益，一味趕進(jìn)度、壓縮時(shí)間，導(dǎo)致沒有足夠的時(shí)間對設(shè)施及設(shè)備進(jìn)行充分的確認(rèn)。
3.1.2 解決策略
企業(yè)應(yīng)按照“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD) ”的理念對廠房設(shè)施、設(shè)備進(jìn)行設(shè)計(jì)，制定科學(xué)合理的項(xiàng)目進(jìn)度表及確認(rèn)計(jì)劃書［4］，使用風(fēng)險(xiǎn)管理工具對系統(tǒng)進(jìn)行影響性評估，根據(jù)評估的結(jié)果，對產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響的系統(tǒng)被判定為“直接影響系統(tǒng)”［5］，如壓片機(jī)、灌裝機(jī)等，被判定為對產(chǎn)品具有“直接影響”的系統(tǒng)，除了需要按照《優(yōu)良的工程管理規(guī)范(GEP) 》進(jìn)行設(shè)計(jì)調(diào)試之外，還需要遵循生命周期的方法按照直接影響系統(tǒng)驗(yàn)證“V”模型(圖1)結(jié)合產(chǎn)品工藝特點(diǎn)、工藝參數(shù)范圍及實(shí)際操作環(huán)境對系統(tǒng)和設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)，有效的確認(rèn)可以減少由于系統(tǒng)、設(shè)備原因所引起的生產(chǎn)過程變異。如在設(shè)計(jì)階段某企業(yè)擬采購德國進(jìn)口分裝設(shè)備，其自帶的ＲABS 手套工位適用于德國人操作，而在我國由于操作人員無法適應(yīng)手套高度，無法進(jìn)行正常的操作時(shí)的過程干預(yù)，需在設(shè)計(jì)階段完成人員模擬操作，優(yōu)化設(shè)計(jì)尺寸及工位。
圖1 直接影響系統(tǒng)驗(yàn)證“V”模型［6］
3.2 驗(yàn)證批次的確定
3.2.1 問題分析
根據(jù)調(diào)查結(jié)果顯示，94% 的制藥企業(yè)選擇了三個(gè)批次的產(chǎn)品進(jìn)行了工藝驗(yàn)證，由于商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的批量、設(shè)備與研發(fā)小試階段有較大差異，3 個(gè)批次的產(chǎn)品產(chǎn)生的數(shù)據(jù)不足以對生產(chǎn)工藝的可靠性進(jìn)行評估［7］。產(chǎn)生該問題的原因一方面是因?yàn)閷τ隍?yàn)證批次是否能夠上市沒有法規(guī)支持，多批次驗(yàn)證成本高，另一方面由于大部分參與首次工藝驗(yàn)證的人員與產(chǎn)品研發(fā)階段的人員有很大不同，參與驗(yàn)證人員缺乏對產(chǎn)品及工藝的理解，未經(jīng)過充分的風(fēng)險(xiǎn)評估，僅按照傳統(tǒng)意義上的三個(gè)批次進(jìn)行了驗(yàn)證。
3.2.2 解決策略
應(yīng)使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估的方法確定工藝性能確認(rèn)的批次，首先應(yīng)對產(chǎn)品知識、產(chǎn)品工藝?yán)斫夂瓦^程控制策略三個(gè)方面可能會存在的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評估，根據(jù)評估結(jié)果對各風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行排序，將風(fēng)險(xiǎn)分為低、中、高三個(gè)等級，風(fēng)險(xiǎn)因素排序的依據(jù)是其可能導(dǎo)致的生產(chǎn)過程變異對產(chǎn)品安全性、有效性的影響程度及對患者造成的影響［8］，表2 中分別對產(chǎn)品知識、產(chǎn)品工藝?yán)斫夂瓦^程控制策略三個(gè)方面的風(fēng)險(xiǎn)因素各舉一例進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排序［9］。
表2 制藥企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)因素排序示例
再根據(jù)對產(chǎn)品知識、產(chǎn)品工藝的理解和過程控制策略三個(gè)方面評估出的各因素高、中、低風(fēng)險(xiǎn)的情況，最終確定工藝過程總體的風(fēng)險(xiǎn)等級，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級確定需要進(jìn)行的工藝確認(rèn)的批次，見表3。
表3 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級確定工藝性能確認(rèn)批次
3.3 驗(yàn)證方案生產(chǎn)條件的設(shè)計(jì)
3.3.1 問題分析
在進(jìn)行工藝性能確認(rèn)時(shí)，75% 的制藥企業(yè)未根據(jù)實(shí)際商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品批量、規(guī)格、設(shè)備型號等進(jìn)行合理的生產(chǎn)條件的設(shè)計(jì)，由于產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)，未能將在研發(fā)階段積累的產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝知識有效傳遞至首次工藝驗(yàn)證階段，驗(yàn)證人員對產(chǎn)品及工藝的理解不足，導(dǎo)致驗(yàn)證條件設(shè)計(jì)不充分，工藝性能確認(rèn)不能涵蓋商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)所有運(yùn)行條件。
3.3.2 解決策略
在進(jìn)行工藝性能確認(rèn)時(shí)應(yīng)根據(jù)小試、中試研究結(jié)果，結(jié)合產(chǎn)品劑型、規(guī)格、設(shè)備型號、包裝形式等，經(jīng)過科學(xué)的判斷和風(fēng)險(xiǎn)評估，使用合適的方法進(jìn)行驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)，常見的方法有括號法 (Bracketing Approach) 、矩陣法 (Matrix Approach) 等［11］，括號法適用于單個(gè)工藝變量但其他條件保持固定的情況，通過確認(rèn)工藝變量的極端條件，從而確認(rèn)在整個(gè)工藝控制范圍內(nèi)進(jìn)行的操作均穩(wěn)定有效，如對于某膠囊劑，有不同的裝量規(guī)格，膠囊灌裝前的粉碎、過篩、混合等工序的操作均一致，在進(jìn)行工藝性能確認(rèn)的方案設(shè)計(jì)時(shí)，可以考慮對最大灌裝量和最小灌裝量進(jìn)行確認(rèn)。矩陣法適用于在相同的工藝條件下，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有多個(gè)變量的情況，如對于某一小容量注射劑生產(chǎn)線的生產(chǎn)，其產(chǎn)品包括3種灌裝體積、4種原液濃度、5種成品規(guī)格，對其 PPQ 矩陣法設(shè)計(jì)見表4。
表4 矩陣法進(jìn)行工藝驗(yàn)證生產(chǎn)條件設(shè)計(jì)
3.4 取樣及檢測策略
3.4.1 問題分析
大部分制藥企業(yè)在進(jìn)行工藝性能確認(rèn)時(shí)，所制定的中間產(chǎn)品和成品的檢測項(xiàng)目及取樣頻率與日常監(jiān)測中規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及取樣頻次相同，導(dǎo)致對工藝性能監(jiān)測不足夠，不足以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價(jià)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。
3.4.2 解決策略
可根據(jù)工藝的復(fù)雜程度、對產(chǎn)品及工藝的理解程度或已獲知的相似產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評估，制定生產(chǎn)過程各個(gè)生產(chǎn)步驟的取樣計(jì)劃，包括取樣點(diǎn)、測試項(xiàng)目及取樣頻率，取樣頻率的確定應(yīng)結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)的原理，確保獲得對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行分析和評價(jià)的足夠的數(shù)據(jù)。所以，工藝性能確認(rèn)的取樣及檢測頻率應(yīng)較日后持續(xù)工藝確認(rèn)階段的頻率高，例如某片劑產(chǎn)品由多種物料混合，不易混勻，就可以在預(yù)混、總混、壓片各階段增加取樣頻次進(jìn)行含量均勻度的檢測。另外，針對于某些產(chǎn)品，如某抗生素原料藥，在提煉過程中使用到絮凝劑，在產(chǎn)品檢測時(shí)需要增加額外項(xiàng)目“絮凝劑”的檢測，以確認(rèn)在后續(xù)提取及精制過程中是否能夠?qū)⑵溆行コ诤罄m(xù)的持續(xù)工藝確認(rèn)過程中則不必對該項(xiàng)目進(jìn)行檢測。
3.5 對驗(yàn)證數(shù)據(jù)的分析
3.5.1 問題分析
在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析時(shí)，僅對中間體和成品的檢驗(yàn)結(jié)果是否符合相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了評價(jià)，沒有利用統(tǒng)計(jì)分析工具進(jìn)行產(chǎn)品批內(nèi)和批間的分析，不能有效判定生產(chǎn)工藝是否具有重復(fù)性及過程能力是否足夠，以便于采取有效的工藝改進(jìn)或控制措施。
3.5.2 解決策略
可以使用統(tǒng)計(jì)分析工具并結(jié)合Minitab等統(tǒng)計(jì)分析軟件實(shí)現(xiàn)對數(shù)據(jù)的快速分析［12］，如: 對于連續(xù)型變量的批內(nèi)監(jiān)測(如對片重、硬度等) ，使用 X-Ｒ 或 X-S 控制圖進(jìn)行分析; 對于連續(xù)型變量的批次間的監(jiān)測(如含量、溶出度等) ，使用 I-MＲ控制圖進(jìn)行分析; 對于關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA) 和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP) 的監(jiān)測，使用 CuSum 和 EWMA 統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行分析; 另外，可以使用工序能力指數(shù)(CpK)來評價(jià)工藝的控制能力水平［13］。通過使用統(tǒng)計(jì)分析工具對工藝過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，一方面確認(rèn)生產(chǎn)工藝是否處于受控狀態(tài)，另一方面可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝過程中的問題，及時(shí)采取改進(jìn)措施。
4、對執(zhí)行首次工藝驗(yàn)證的建議
4.1 對我國制藥企業(yè)的建議
4.1.1 加強(qiáng)員工培訓(xùn)
建議制藥企業(yè)引入國際先進(jìn)的工藝驗(yàn)證理念，強(qiáng)化員工培訓(xùn)，提高員工生產(chǎn)過程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管控意識及對工藝確認(rèn)的理解和實(shí)施水平。
4.1.2 做好產(chǎn)品技術(shù)轉(zhuǎn)移
在產(chǎn)品自研發(fā)階段向商業(yè)化生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移時(shí)，需加強(qiáng)轉(zhuǎn)移過程的知識管理，通過做好首次工藝驗(yàn)證并實(shí)施過程管控，做好技術(shù)銜接［14］，另外，在進(jìn)行首次工藝驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)有研發(fā)階段的人員參與，確保在產(chǎn)品研發(fā)階段所積累的產(chǎn)品知識及工藝技術(shù)有效傳遞至商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)階段。
4.1.3 完善設(shè)備確認(rèn)
制藥企業(yè)應(yīng)按照設(shè)備、設(shè)施確認(rèn)的要求按部就班做好各項(xiàng)確認(rèn)工作，不要為了節(jié)約資金或趕工程進(jìn)度而對后續(xù)生產(chǎn)造成潛在的風(fēng)險(xiǎn)。
4.2 對藥監(jiān)部門的建議
建議我國藥政當(dāng)局出臺相應(yīng)的有關(guān)工藝驗(yàn)證的指南性文件，從法規(guī)約束的角度規(guī)范我國制藥企業(yè)的工藝驗(yàn)證，確保生產(chǎn)工藝持續(xù)處于驗(yàn)證狀態(tài)。另外，建議在法規(guī)文件中對首次工藝驗(yàn)證批次是否“可以放行”做出明確規(guī)定，鼓勵制藥企業(yè)在執(zhí)行首次工藝確認(rèn)時(shí)，能夠進(jìn)行更多的生產(chǎn)批次以對生產(chǎn)工藝進(jìn)行充分的確認(rèn)。
5、結(jié) 語
2017 年 10 月 8 日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡稱“創(chuàng)新意見”) ，“創(chuàng)新意見”中對有關(guān)落實(shí)上市許可持有人法律責(zé)任的條款規(guī)定，藥品上市許可持有人須確保生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)工藝一致且生產(chǎn)過程持續(xù)合規(guī)，確保銷售的各批次藥品與申報(bào)樣品質(zhì)量一致［15］。在 FDA 的工藝驗(yàn)證指南中也提出，藥品生產(chǎn)企業(yè)在商業(yè)化產(chǎn)品放行前，必須確保成功的進(jìn)行了工藝確認(rèn)，方可進(jìn)行商業(yè)化產(chǎn)品的放行［2］。那如何保障 CFDA“創(chuàng)新意見”中所要求的“生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)工藝一致且生產(chǎn)過程持續(xù)合規(guī)”呢? 那就必須進(jìn)行“成功的工藝確認(rèn)”。
制藥企業(yè)在進(jìn)行首次工藝驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)對廠房設(shè)施、設(shè)備按照“QbD”的理念進(jìn)行良好的設(shè)計(jì)，并運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法，制定科學(xué)合理的項(xiàng)目進(jìn)度表及確認(rèn)計(jì)劃書，運(yùn)用驗(yàn)證“V”模型的方法進(jìn)行確認(rèn)。對工藝性能確認(rèn)方案應(yīng)進(jìn)行基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評估的設(shè)計(jì)，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以確認(rèn)生產(chǎn)工藝可以重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)定要求的商業(yè)化批次的產(chǎn)品，只有這樣才可以稱作進(jìn)行了“成功的工藝確認(rèn)”，進(jìn)而再通過后續(xù)的持續(xù)工藝確認(rèn)持續(xù)保障上市后藥品的質(zhì)量，以達(dá)到“創(chuàng)新意見”中所規(guī)定的“生產(chǎn)工藝與批準(zhǔn)工藝一致且生產(chǎn)過程持續(xù)合規(guī)”的要求。首次工藝驗(yàn)證在產(chǎn)品生命周期中的驗(yàn)證過程中起著承上啟下的作用，一方面可以發(fā)現(xiàn)在研發(fā)設(shè)計(jì)階段存在的缺陷并加以改進(jìn)，另一方面為后續(xù)持續(xù)工藝確認(rèn)階段的開展提供數(shù)據(jù)及技術(shù)支持，首次工藝驗(yàn)證的成功，是產(chǎn)品生命周期的一個(gè)重要的里程碑。
參考文獻(xiàn)
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本文作者賈欣秒、楊悅、趙儉，沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院、華北制藥股份有限公司，僅供交流學(xué)習(xí)。
來源：Internet
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