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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-09-11 08:36
隨著醫(yī)藥行業(yè)的持續(xù)發(fā)展，藥品有效期作為保障藥品質(zhì)量與安全的關(guān)鍵指標(biāo)，其變更管理愈發(fā)受到重視。2024年8月30日，由山東省醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)精心制定的《已上市化學(xué)藥品變更有效期備案申報(bào)技術(shù)要求》（T/SDYYXH 01—2024）正式頒布實(shí)施，該技術(shù)要求不僅詳細(xì)界定了已上市化學(xué)藥品在變更有效期時(shí)的備案申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)與性能參數(shù)，還為企業(yè)實(shí)際操作提供了全面而具體的指導(dǎo)，成為藥品生產(chǎn)企業(yè)調(diào)整藥品有效期、確保產(chǎn)品質(zhì)量的重要參考工具。通過(guò)明確的技術(shù)要求和指導(dǎo)原則，該規(guī)范旨在促進(jìn)藥品市場(chǎng)健康有序發(fā)展，保障公眾用藥安全。
本文以山東省為例，深入解析了已上市藥品有效期變更備案所需的詳盡資料清單，旨在幫助企業(yè)快速理解并準(zhǔn)備相關(guān)申報(bào)材料。然而，值得注意的是，各省份的具體流程和要求可能存在差異，因此，企業(yè)在實(shí)際操作中仍需緊密關(guān)注并遵循各自省份的最新規(guī)定。
1、 已上市化學(xué)藥品變更有效期中的常見(jiàn)問(wèn)題
已上市化學(xué)藥品變更有效期過(guò)程中，常見(jiàn)的問(wèn)題主要集中在申請(qǐng)主體資格、包裝材料處理、說(shuō)明書(shū)與標(biāo)簽修訂、穩(wěn)定性研究的全面性和規(guī)范性、數(shù)據(jù)分析的完整性和結(jié)論的明確性，以及申報(bào)材料的準(zhǔn)確性和規(guī)范性等方面。常見(jiàn)的問(wèn)題可以歸納為以下幾個(gè)主要類別和具體坑點(diǎn)：
1.1 申請(qǐng)主體資格問(wèn)題
不符合申請(qǐng)主體條件：如申請(qǐng)人為受托生產(chǎn)企業(yè)而非上市許可持有人。
1.2 包裝材料相關(guān)問(wèn)題
● 包裝材料未全面覆蓋：如同時(shí)存在多種包裝材料，但僅提供了部分材料的穩(wěn)定性研究資料。
● 包材變更未明確：在備案內(nèi)容中未明確變更的是哪種包裝材料的有效期。
1.3 說(shuō)明書(shū)與標(biāo)簽修訂問(wèn)題
修訂資料缺失：涉及說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽的修訂，但未提供修訂后的樣稿或修訂說(shuō)明。
1.4 穩(wěn)定性研究問(wèn)題
● 樣品信息不全：未提供長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察用樣品的批量等信息。
● 批量不一致：穩(wěn)定性研究用樣品批量與批件中不一致，且未說(shuō)明原因。
● 處方工藝變更未說(shuō)明：未明確穩(wěn)定性研究用樣品的處方工藝是否與最終批準(zhǔn)的處方工藝一致。
● 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不全或修訂未說(shuō)明：未提供申報(bào)品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或未提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂后的檢驗(yàn)方法變化及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)橋接情況。
● 試驗(yàn)條件缺失：未提供穩(wěn)定性考察的試驗(yàn)條件。
● 考察項(xiàng)目不全：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制的指標(biāo)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中未全部考察。
● 檢測(cè)項(xiàng)目遺漏：如穩(wěn)定性試驗(yàn)方案規(guī)定的全檢項(xiàng)目在實(shí)際執(zhí)行時(shí)遺漏。
● 圖譜與標(biāo)準(zhǔn)不符：如進(jìn)樣量與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不一致，圖譜與計(jì)算結(jié)果不匹配等。
1.5 數(shù)據(jù)分析與結(jié)論缺失問(wèn)題
● 未說(shuō)明對(duì)比研究結(jié)論：如延長(zhǎng)有效期時(shí)未提供對(duì)比研究的明確結(jié)論。
● 數(shù)據(jù)異常未分析：如雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果忽高忽低但未進(jìn)行原因分析。
● 不支持申請(qǐng)的數(shù)據(jù)：如長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)顯示雜質(zhì)超標(biāo)，不支持延長(zhǎng)有效期的申請(qǐng)。
1.6 申報(bào)材料規(guī)范性問(wèn)題
● 申請(qǐng)表填寫不規(guī)范：如內(nèi)包材信息未明確，申請(qǐng)事項(xiàng)描述不全面或有錯(cuò)誤。
● 多事項(xiàng)變更漏寫：同時(shí)申請(qǐng)多個(gè)變更時(shí)，部分信息漏寫。
● 生產(chǎn)線描述不一致：備案表中生產(chǎn)線描述與《藥品生產(chǎn)許可證》不一致。
2、 已上市化學(xué)藥品變更藥品有效期事項(xiàng)情形
(1)境內(nèi)生產(chǎn)已上市原料藥和化學(xué)藥制劑延長(zhǎng)有效期；
(2)境內(nèi)生產(chǎn)已上市原料藥和化學(xué)藥制劑縮短有效期，但不包括因藥品的生產(chǎn)或穩(wěn)定性出現(xiàn)問(wèn)題而要求縮短藥品有效期的情況；
(3)不涉及因藥品的生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器等方面的變更導(dǎo)致的有效期變更。
3、 已上市化學(xué)藥品變更有效期備案申報(bào)資料清單
申報(bào)資料相關(guān)要求參考《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》、《《已上市化學(xué)藥品變更有效期備案申報(bào)技術(shù)要求》、《藥品申報(bào)資料格式體例整理規(guī)范》等，變更有效期備案的申報(bào)資料清單如下：
◆ 資料1：《境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊(cè)-備案表》
◆ 資料2：藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件
◆ 資料3：證明性文件
◆ 資料4：檢查檢驗(yàn)相關(guān)信息
◆ 資料5：修訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽樣稿
◆ 資料6：藥學(xué)研究資料
◆ 資料7：其他資料（如有），如藥理毒理研究資料、臨床研究資料
4、 變更有效期備案申報(bào)資料需跨越的“坑”與“坎”
資料1：《境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊(cè)-備案表》
【注意事項(xiàng)】：
注意事項(xiàng)—來(lái)源：應(yīng)通過(guò)國(guó)家藥監(jiān)局政務(wù)服務(wù)門戶藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)在線填報(bào)《境內(nèi)生產(chǎn)藥品注冊(cè)-備案表》（簡(jiǎn)稱備案表）。
注意事項(xiàng)—填寫流程：備案表經(jīng)打印后提交法人簽字、蓋章的備案表掃描件，如非法人簽字，應(yīng)提供委托書(shū)；掃描件的每一頁(yè)數(shù)據(jù)核對(duì)碼均應(yīng)與網(wǎng)上在線填報(bào)備案表的數(shù)據(jù)核對(duì)碼一致，各頁(yè)邊緣應(yīng)加蓋申請(qǐng)人騎縫章。
注意事項(xiàng)—備案表內(nèi)容：備案表是已上市化學(xué)藥品變更有效期的重要文件，其內(nèi)容需準(zhǔn)確無(wú)誤，與國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)公示信息一致，確保變更信息的科學(xué)合理性。對(duì)于多規(guī)格、多包材的藥品，應(yīng)詳細(xì)注明變更詳情。涉及多個(gè)生產(chǎn)企業(yè)/地址時(shí)，需全面填寫并核對(duì)批準(zhǔn)證明文件。同品種多規(guī)格藥品若有效期變更相同且條件一致，可選擇分別或統(tǒng)一申報(bào)，但需清晰標(biāo)注各規(guī)格信息。變更申報(bào)需遵循技術(shù)指導(dǎo)原則，并涉及委托生產(chǎn)時(shí)需雙方簽字蓋章。
資料2：藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件
【注意事項(xiàng)】：藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件需全面覆蓋藥品從注冊(cè)到當(dāng)前狀態(tài)的所有重要批準(zhǔn)文件，如注冊(cè)證書(shū)、補(bǔ)充申請(qǐng)批件、標(biāo)準(zhǔn)制修訂件等，旨在清晰展現(xiàn)藥品的歷史演變及現(xiàn)狀。附件則涵蓋與這些批準(zhǔn)文件相關(guān)的具體資料，如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽等，以及國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)上的備案公示信息截圖，確保信息的完整性和可追溯性。
資料3：證明性文件
【注意事項(xiàng)】：包括持有人/登記企業(yè)的《藥品生產(chǎn)許可證》正副本及其變更記錄頁(yè)、營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件
資料4：檢查檢驗(yàn)相關(guān)信息
【注意事項(xiàng)】：
★ 針對(duì)變更有效期備案事項(xiàng)，通常不觸發(fā)注冊(cè)檢查檢驗(yàn)流程，因此無(wú)需提交詳盡的藥品研制與生產(chǎn)情況信息表、現(xiàn)場(chǎng)主文件清單等。然而，為確保變更后的藥品質(zhì)量穩(wěn)定可靠，申請(qǐng)人應(yīng)主動(dòng)提供穩(wěn)定性考察批次產(chǎn)品的自檢報(bào)告。
★ 在準(zhǔn)備穩(wěn)定性考察時(shí)，建議選用連續(xù)三批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的藥品作為研究樣品，以確保考察結(jié)果的代表性和準(zhǔn)確性。這些樣品需在預(yù)設(shè)的各時(shí)間節(jié)點(diǎn)上進(jìn)行全面檢驗(yàn)，檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)應(yīng)詳盡記錄每個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的檢測(cè)結(jié)果，以便全面評(píng)估藥品在不同儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性表現(xiàn)。此舉不僅有助于驗(yàn)證變更后的有效期設(shè)置是否合理，也為藥品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)控提供了科學(xué)依據(jù)。
資料5：修訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽樣稿
【注意事項(xiàng)】：
(1)需包含修訂完善的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（或制造及檢定規(guī)程）、藥品說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽樣稿，并附以詳盡的修訂說(shuō)明。申請(qǐng)人在提交時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注以下幾點(diǎn)：
(2)修訂后的說(shuō)明書(shū)與標(biāo)簽：提供清晰、準(zhǔn)確的藥品說(shuō)明書(shū)和/或標(biāo)簽樣稿，確保信息準(zhǔn)確無(wú)誤。
(3)修訂說(shuō)明：對(duì)于每一處修訂，均需附上詳盡的說(shuō)明，以闡明修訂的原因、內(nèi)容及影響。
(4)有效期變更特別說(shuō)明：針對(duì)僅變更藥品有效期的備案申請(qǐng)，需在制劑藥品的說(shuō)明書(shū)和/或標(biāo)簽修訂說(shuō)明中明確標(biāo)注：“特此將本品說(shuō)明書(shū)和/或標(biāo)簽中的[有效期]項(xiàng)目由原先的X個(gè)月更新為X個(gè)月，其余所有內(nèi)容均保持不變，并與原批準(zhǔn)內(nèi)容完全一致。”此表述旨在清晰傳達(dá)變更范圍，確保信息的透明度和可追溯性。
資料6：藥學(xué)研究資料
【注意事項(xiàng)】：
本資料聚焦于藥品有效期變更的藥學(xué)研究，詳細(xì)闡述了變更原因、穩(wěn)定性考察及相關(guān)要求。
(1)變更原因及具體情況：需明確變更的具體情形，提供延長(zhǎng)或縮短有效期的充分理由和依據(jù)，并排除因生產(chǎn)或穩(wěn)定性問(wèn)題導(dǎo)致的縮短有效期申請(qǐng)。
(2)長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察資料：
(3)樣品選擇：原則上應(yīng)采用商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的三批樣品，特殊情況下使用中試規(guī)模或注冊(cè)批樣品需充分說(shuō)明理由。
(4)考察條件與項(xiàng)目：依據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則選擇合適的考察條件，考察項(xiàng)目需全面且符合要求，涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)、微生物學(xué)等特性。
(5)特殊考慮：對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、不同包材、無(wú)菌制劑等特殊情況，需分別說(shuō)明考察項(xiàng)目和結(jié)果的合理性。
(6)數(shù)據(jù)要求：提供穩(wěn)定性考察期間的詳細(xì)數(shù)據(jù)，包括關(guān)鍵考察項(xiàng)目的色譜/質(zhì)譜圖譜，確保數(shù)據(jù)支持有效期的變更。
(7)相容性研究：根據(jù)藥品與包裝材料的相容性風(fēng)險(xiǎn)，提供相容性研究結(jié)果或無(wú)需研究的理由。
(8)異常情況處理：穩(wěn)定性考察中出現(xiàn)異常時(shí)，需充分評(píng)估并可能延長(zhǎng)考察時(shí)間或增加批次數(shù)據(jù)。
(9)結(jié)論與評(píng)估：對(duì)穩(wěn)定性考察結(jié)果進(jìn)行總結(jié)評(píng)估，明確是否支持有效期的變更。
(10)穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與報(bào)告：
(11)方案內(nèi)容：包括試驗(yàn)?zāi)康?、依?jù)、品種信息、考察條件、方法等，需與注冊(cè)時(shí)穩(wěn)定性方案一致，如有變更需說(shuō)明原因。
(12)報(bào)告要求：詳細(xì)記錄試驗(yàn)項(xiàng)目、地點(diǎn)、時(shí)間、結(jié)果、分析及結(jié)論，明確貯藏條件、包裝材料、考察結(jié)果等信息。
(13)其他要求：
(14)承諾與說(shuō)明：承諾樣品處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料等與注冊(cè)時(shí)一致，如不一致需說(shuō)明原因。
(15)特殊情況處理：對(duì)未按標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)、未按方案執(zhí)行等情況需說(shuō)明原因并評(píng)估。
資料7：其他資料（如有），如藥理毒理研究資料、臨床研究資料
【注意事項(xiàng)】：在提交藥品變更申請(qǐng)時(shí)，除了核心藥學(xué)研究資料外，還可能包括其他重要資料，如藥理毒理研究資料與臨床研究資料，這些資料需根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門的具體要求進(jìn)行準(zhǔn)備。
參考文獻(xiàn)
[1]各省局藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)等網(wǎng)站
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