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內(nèi)容提要：醫(yī)療器械不良事件是指已上市的醫(yī)療器械在正常使用情況下發(fā)生的，導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的各種有害事件。醫(yī)療器械不良事件的報告應(yīng)當遵循可疑即報原則，即當懷疑某一事件為醫(yī)療器械不良事件時，均可按照醫(yī)療器械不良事件進行上報。一般醫(yī)療器械不良事件包括傷害事件和故障事件。近年來，醫(yī)療器械的全生命周期管理在現(xiàn)代醫(yī)療體系中變得日益重要，我國醫(yī)療器械的質(zhì)量監(jiān)管也更加強調(diào)全生命周期的管理策略，科學(xué)化、法治化、國際化和現(xiàn)代化步伐不斷加快，醫(yī)療器械風(fēng)險監(jiān)測預(yù)警能力穩(wěn)步提升，積極推進醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測體系和能力建設(shè)。歐盟作為全球范圍內(nèi)經(jīng)濟高度發(fā)達的聯(lián)盟體，醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)同樣領(lǐng)跑全球。醫(yī)療領(lǐng)域的高速發(fā)展，離不開強力且科學(xué)的監(jiān)管。文章旨在通過梳理近年來我國關(guān)于醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測的法規(guī)制度，對照歐盟相關(guān)法規(guī)制度進行分析，進而對醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作的未來發(fā)展提出思考與展望。

關(guān) 鍵 詞：醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測 法規(guī)分析 思考展望

 

醫(yī)療器械不良事件，是指已上市的醫(yī)療器械在正常使用情況下發(fā)生的，導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的各種有害事件。隨著科技的不斷進步，醫(yī)療器械技術(shù)也在快速發(fā)展，新的醫(yī)療器械不斷涌現(xiàn)，為醫(yī)療服務(wù)提供更多選擇和可能性。然而新產(chǎn)品新技術(shù)的出現(xiàn)也帶來了新的監(jiān)管挑戰(zhàn)，必須確保產(chǎn)品的安全和有效，保護公眾健康。近年來，我國醫(yī)療器械監(jiān)管政策和策略也在不斷改進以適應(yīng)新的產(chǎn)品市場。醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和預(yù)警工作作為醫(yī)療器械質(zhì)量安全管理的重要方面，為醫(yī)療器械的安全、保障人民群眾的生命安全和身體健康提供了重要的技術(shù)保障。本文旨在通過對我國近年來有關(guān)醫(yī)療器械不良事件的法律、規(guī)范等進行梳理，并對歐盟相關(guān)法規(guī)進行分析，對我國醫(yī)療器械不良事件的監(jiān)測工作提出幾點思考和展望。

 

1.我國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測法規(guī)的發(fā)展概述

 

改革開放40多年來，我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)得到快速發(fā)展，建立了較為完備的生產(chǎn)和供應(yīng)體系。在國家藥品監(jiān)督管理局及各相關(guān)方企業(yè)共同努力下，醫(yī)療器械監(jiān)管治理體系日益完善，監(jiān)管和治理能力持續(xù)提升，切實維護廣大人民群眾用械安全。

 

2008 年，《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法（試行）》[1]（國食藥監(jiān)械[2008]766 號）發(fā)布，該試行管理辦法對管理職責、不良事件報告、再評價、控制等方面作出了詳細規(guī)定，同時填補了我國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價工作的法規(guī)空白，開辟了我國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作規(guī)范化的道路。

 

2013 年，總局發(fā)布《關(guān)于進一步加強醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測體系建設(shè)的指導(dǎo)意見》[2]。在該《意見》中，明確了總體目標，要求在3 年左右時間，建立健全監(jiān)測技術(shù)機構(gòu)和監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，完善機制、落實責任、健全制度、規(guī)范工作，提升風(fēng)險預(yù)警能力，形成比較完善的監(jiān)測體系。

 

2014 年國務(wù)院修訂發(fā)布了《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[3]，其中對醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價工作的要求作了更加明確的規(guī)定。

 

2017 年10 月，《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[4]（廳字[2017]42 號）發(fā)布，為確保上市后醫(yī)療器械產(chǎn)品能夠保持的持續(xù)安全和有效，提出上市許可持有人須建立醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價制度并且主動開展監(jiān)測和再評價工作。

 

2018 年8 月，國家市場監(jiān)督管理總局和國家衛(wèi)生健康委員會聯(lián)合審議通過并發(fā)布了《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》[5]（總局令第1 號）。該《辦法》的發(fā)布確立了實施醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測制度的強制性地位，為醫(yī)療器械不良事件監(jiān)管工作起到了巨大的推動作用。《辦法》明確落實了醫(yī)療器械上市許可持有人在不良事件監(jiān)測和再評價工作中的主體責任，明確了各級藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門對此的監(jiān)督管理職責。

 

2019 年1 月1 日，《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》[5] 正式實施，隨著辦法的實施，以及制造商和使用單位對不良事件上報意識的增強，不良事件的上報數(shù)量有了質(zhì)的飛躍，據(jù)統(tǒng)計，2020 年國內(nèi)共上報不良事件共536005起，較2019 年增長35%。2021 年上報650695 份，比上年增加21.39%，2022 年694866 份，比上年增加6.79%。

 

2019 年，上海市發(fā)布首個省級藥監(jiān)部門醫(yī)療器械不良事件報告指南，《上海市個例醫(yī)療器械不良事件報告指南（試行）》[6]，該指南為醫(yī)療器械上市許可持有人、經(jīng)營企業(yè)、使用單位以及監(jiān)測技術(shù)機構(gòu)提供了填寫和審核個例醫(yī)療器械不良事件報告規(guī)范參考。

 

2020 年，國家藥監(jiān)局先后發(fā)布《醫(yī)療器械注冊人開展不良事件監(jiān)測工作指南》[7]《醫(yī)療器械定期風(fēng)險評價報告撰寫規(guī)范》[8]《醫(yī)療器械注冊人開展產(chǎn)品不良事件風(fēng)險評價指導(dǎo)原則》[9]，持續(xù)改進和強化不良事件監(jiān)測、報告及再評價報告的質(zhì)量和規(guī)范化。

 

2021 年，為加強醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測檢查工作，國家藥監(jiān)局發(fā)布《醫(yī)療器械注冊人備案人開展不良事件監(jiān)測工作檢查要點》[10]，以此來規(guī)范和指導(dǎo)對醫(yī)療器械注冊人備案人的質(zhì)量管理體系檢查、不良事件監(jiān)測專項檢查、日常監(jiān)督檢查等工作，同步提升不良事件監(jiān)測工作的監(jiān)管能力。

 

2021 年3 月，新版《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[11] 對醫(yī)療器械的監(jiān)督管理提出了更高層次的要求，該條例指出“醫(yī)療器械監(jiān)督管理遵循風(fēng)險管理、全程管控、科學(xué)監(jiān)管、社會共治的原則”。醫(yī)療器械注冊人制度是醫(yī)療器械監(jiān)督管理的基礎(chǔ)性制度，新《條例》完善了醫(yī)療器械注冊人在不良事件監(jiān)測和再評價方面的責任和義務(wù)，要求醫(yī)療器械注冊人建立能夠有效運行的質(zhì)量管理體系等。

 

2023 年，為進一步提高上海市個例醫(yī)療器械不良事件報告質(zhì)量和數(shù)量，上海發(fā)布《上海市個例醫(yī)療器械不良事件報告指南》[12]（2023 年修訂版）。

 

縱觀2008 年以來，我國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作經(jīng)歷了從最初制定規(guī)范性文件、建立機構(gòu)和制度、完善協(xié)調(diào)保障和溝通機制，到制定部門規(guī)章、行政法規(guī)、發(fā)布一系列實施指南、充實監(jiān)測隊伍、強化監(jiān)測能力等發(fā)展歷程，可見我國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測法規(guī)、制度和能力建設(shè)取得了長足的發(fā)展，醫(yī)療器械監(jiān)測和預(yù)警的能力取得了穩(wěn)步的提升。

 

2.我國現(xiàn)有法規(guī)與歐盟相關(guān)法規(guī)對比分析

 

通過對比我國現(xiàn)有法規(guī)與歐盟相關(guān)法規(guī)在上市后監(jiān)督、調(diào)查及處理、警戒數(shù)據(jù)分析三方面內(nèi)容，進一步分析我國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測法規(guī)的特點和差異，以期更好梳理法規(guī)的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。

 

2.1 上市后監(jiān)督

 

我國《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[11] 中落實的醫(yī)療器械注冊（備案）人制度，其核心要義在于：醫(yī)療器械注冊人（備案人）是上市后監(jiān)管的主體責任人。對于注冊人（備案人），《條例》規(guī)定了對其已上市的醫(yī)療器械產(chǎn)品進行持續(xù)的研究和風(fēng)險評估，并承擔醫(yī)療器械不良事件的監(jiān)測責任，《條例》還明確規(guī)定了注冊人（備案人）應(yīng)當建立醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測體系，履行主動監(jiān)測和及時再評價工作的義務(wù)。同時，對于生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和使用單位，《條例》明確了其應(yīng)當協(xié)助注冊人（備案人）開展不良事件的監(jiān)測工作，履行不良事件的報告義務(wù)。

 

歐盟MDR 2017/745法規(guī)要求制造商應(yīng)當建立上市后監(jiān)管體系，并不斷維護和更新。這一上市后的監(jiān)管體系是建立在上市后的監(jiān)管計劃之上的，制造商應(yīng)按監(jiān)管計劃收集和分析數(shù)據(jù)、得出結(jié)論，據(jù)此采取的任何預(yù)防及糾正措施的理由和說明，形成上市后監(jiān)管報告。上市后監(jiān)管計劃包含有關(guān)嚴重事件的信息，包括醫(yī)療器械定期安全評價報告的信息和現(xiàn)場安全糾正措施、所述非嚴重事件的記錄和有關(guān)任何不良副作用的數(shù)據(jù)、趨勢報告等信息。

 

對于上市后監(jiān)督計劃及報告，我國《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》并沒有明確的規(guī)定，除部分內(nèi)容在《醫(yī)療器械定期風(fēng)險評價報告撰寫規(guī)范》[8] 及《醫(yī)療器械注冊人開展不良事件監(jiān)測工作指南》[7] 中有所指示外，對于趨勢報告、觸發(fā)風(fēng)險分析或再評價的閾值、以及數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法等并沒有明確的規(guī)定或案例。

 

2.2 調(diào)查及處理

 

我國《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》[5] 中規(guī)定持有人在報告或獲知醫(yī)療器械個例不良事件后，應(yīng)當按要求開展后續(xù)調(diào)查、分析和評價；持有人發(fā)現(xiàn)或者獲知群體不良事件后，應(yīng)當立即暫停生產(chǎn)、銷售，通知使用單位停止使用相關(guān)醫(yī)療器械。分析結(jié)果產(chǎn)生后，持有人應(yīng)及時發(fā)布風(fēng)險信息，必要時對產(chǎn)品進行召回。與歐盟法規(guī)不同的是，我國對評價時限進行了規(guī)定。

 

歐盟MDR 2017/745 法規(guī)規(guī)定，制造商應(yīng)在上報不良事件后，立即對相關(guān)嚴重事件和相關(guān)器械進行必要的研究。如需采取現(xiàn)場安全糾正措施，制造商應(yīng)確保通過現(xiàn)場安全通知的方式，立即將所采取的現(xiàn)場安全糾正措施的信息告知有關(guān)器械的用戶?，F(xiàn)場安全通告中應(yīng)正確識別所涉及的醫(yī)療器械，包括相關(guān)醫(yī)療器械唯一標識和已公布的正確標識信息，以及執(zhí)行現(xiàn)場安全糾正措施的制造商。現(xiàn)場安全通告應(yīng)清晰可見，明示所存在的風(fēng)險，內(nèi)容包括有關(guān)醫(yī)療器械故障的現(xiàn)場安全糾正措施的原因以及患者、使用者或其他人的相關(guān)風(fēng)險，并清楚標示所有使用者應(yīng)采取的措施。對嚴重事件和現(xiàn)場安全糾正措施需進行風(fēng)險評估，并在電子系統(tǒng)內(nèi)上報事件相關(guān)的調(diào)查結(jié)果、采取的現(xiàn)場安全糾正措施及現(xiàn)場安全通告。

 

我國與歐盟在不良事件調(diào)查上報方面的主要差異為中國對嚴重傷害及以上不良事件的評價有嚴格的時限要求，而歐盟法規(guī)對此并無規(guī)定；由于嚴重事件多情況較為復(fù)雜，需要制造商與患者、使用者、經(jīng)營企業(yè)以及主管機構(gòu)進行多次多角度的溝通，因此45日的上報時限具備一定挑戰(zhàn)性。此外，針對調(diào)查內(nèi)容方面，我國法規(guī)明確規(guī)定了群體不良事件的調(diào)查需要包括生產(chǎn)質(zhì)量管理體系自查，而歐盟MDR及IVDR對嚴重事件的重點更多放在所采取的現(xiàn)場安全措施方向。

 

2.3 數(shù)據(jù)分析

 

2020 年，我國推出了預(yù)警信號管理模式，并在不良事件監(jiān)測系統(tǒng)中搭建了預(yù)警信號模塊，用來對醫(yī)療器械的性能進行前瞻性的管理。歐盟法規(guī)出于同樣的目的提出了警戒數(shù)據(jù)分析，要求主動監(jiān)測電子系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)，對可能發(fā)現(xiàn)的新風(fēng)險或安全問題的趨勢、模式或信號進行識別及處理。然而目前預(yù)警信號存在的最大問題為信號設(shè)置規(guī)則無法滿足醫(yī)療器械種類多樣性的需求，未能結(jié)合不同醫(yī)療器械的特點設(shè)置更具有針對性的預(yù)警信號。歐盟由委員會和成員國合作，落實系統(tǒng)和流程，通過Eudamed 中的數(shù)據(jù)，識別新風(fēng)險或安全問題的趨勢、模式或信號，如果確定以前未知的風(fēng)險或確定預(yù)期風(fēng)險頻率顯著且不利地改變了風(fēng)險- 收益時，由主管機構(gòu)，或在適當情況下由協(xié)調(diào)主管機構(gòu)通知制造商或授權(quán)代表，采取必要的糾正措施。

 

我國與歐盟的預(yù)警信號判定規(guī)則有所不同。我國是通過在系統(tǒng)中設(shè)定規(guī)則，自動監(jiān)測生成預(yù)警信號，信號生成的依據(jù)主要為注冊證編號、產(chǎn)品類別、批號、報告嚴重程度、報告數(shù)量等。歐盟則主要監(jiān)測的是未知風(fēng)險以及風(fēng)險收益比改變的信號。

 

我國采用了多個電子系統(tǒng)來管理醫(yī)療器械上市前后的數(shù)據(jù)信息，通過醫(yī)療器械唯一標識系統(tǒng)、醫(yī)療器械注冊電子申報信息化系統(tǒng)、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)、各省醫(yī)療器械追溯申報系統(tǒng)及各省市經(jīng)營信息管理系統(tǒng)來管理及優(yōu)化醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊、不良事件及醫(yī)療器械定期風(fēng)險評價報告上報、產(chǎn)品召回信息上報流程、以及經(jīng)營企業(yè)資質(zhì)管理的可追溯性及信息完整性。

 

歐盟方面為幫助公眾充分了解投放于市場的器械、認證機構(gòu)發(fā)出的證書和相關(guān)經(jīng)濟運營商，以及臨床研究情況，通過器械的唯一標識實現(xiàn)市場上醫(yī)療器械的可追溯性，并加強成員國間的合作，歐盟委員會建立了歐洲醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫（Eudamed），并在EU MDR/EU IVDR中明確規(guī)定該系統(tǒng)由成員國、認證機構(gòu)、經(jīng)濟運營商和申辦方共同維護。該數(shù)據(jù)庫應(yīng)整合不同的電子系統(tǒng)，其目標是提高整體的透明度，促進信息的可靠性和在各相關(guān)方、成員國以及與歐盟委員會之間的信息交流。

 

2.4 差異總結(jié)

 

通過對比歐盟上市后監(jiān)管、調(diào)查及處理及數(shù)據(jù)分析的內(nèi)容可以發(fā)現(xiàn)，我國以《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[11]《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測與再評價管理辦法》[5] 及《醫(yī)療器械召回管理辦法》[13] 等為主的上市后醫(yī)療器械監(jiān)督體系，實現(xiàn)了以不良事件為重要組成部分，覆蓋醫(yī)療器械全生命周期質(zhì)量、性能、安全風(fēng)險評估并根據(jù)后市場監(jiān)測及監(jiān)管的特色，共同確保大眾用械安全，與歐盟無明顯差異，已基本達到較高水平。

 

3.醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作的思考與展望

 

通過本次研究發(fā)現(xiàn)，我國當前對醫(yī)療器械上市后的監(jiān)督管理模式與歐盟相比，基本類似。結(jié)合當前我國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測現(xiàn)行體系與歐盟的細微差異之處，提出思考與展望。

 

首先，建議進一步強化醫(yī)療器械不良事件上報質(zhì)量。歐盟法規(guī)對需要上報的不良事件與我國存在差異，歐盟法規(guī)要求醫(yī)療器械制造商主動對嚴重事件進行上報，報告上報時，可先提交初步的不完整報告，后續(xù)提交完整報告。我國不良事件報告主要分為個例不良事件報告和群體不良事件報告，上報遵循“可疑即報”的原則，上報的情況包括正常使用情況下導(dǎo)致或可能導(dǎo)致人體傷害的事件，報告人可以是醫(yī)療器械持有人、經(jīng)營企業(yè)或者使用單位。由于我國報告范圍較廣，且上報單位的不同，事件描述存在非常大的差異，致使較難對其進行統(tǒng)一分析與管理。建議加強發(fā)揮持有人的主體責任，簡化報告形式，關(guān)注報告質(zhì)量，聚焦嚴重傷害，對于暫未對人體造成傷害的事件，可以思考采取其他形式進行報告，并結(jié)合實際，簡化境外不良事件的上報流程。國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心自2021 年開始，開展“醫(yī)療器械警戒研究”，警戒的范圍包括醫(yī)療器械不良事件，使用前發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量問題，非正常使用，器械間相互作用，其他醫(yī)療器械有關(guān)問題。在警戒試點中考慮通過“趨勢報告”的形式，記錄和上報使用前發(fā)生的問題以及未對人體造成傷害的事件。

 

其次，建議不斷優(yōu)化醫(yī)療器械不良事件調(diào)查與處理，完善信息化建設(shè)。不良事件的調(diào)查分析，在上市后監(jiān)測中扮演著重要的角色，通過回顧臨床端的使用過程及有效迅速地將此類信息告知器械的相關(guān)使用客戶，可防止類似事件再發(fā)生以及在發(fā)生后在第一時間內(nèi)控制風(fēng)險。為了達成法規(guī)的要求，歐盟建立了歐洲醫(yī)療器械數(shù)據(jù)庫（EUDAMED），集成了多種電子系統(tǒng)，以此提高信息的整體透明度和可靠性，同時可以避免信息屏障或偏差。

 

相較于歐盟的一體化數(shù)據(jù)庫，中國各電子系統(tǒng)目前尚未能實現(xiàn)系統(tǒng)間信息互通，產(chǎn)品信息需在各系統(tǒng)中單獨維護，無法充分實現(xiàn)上市后監(jiān)督信息數(shù)據(jù)的完整共享。建議搭建類似數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，串聯(lián)當前使用的各種信息系統(tǒng)，科學(xué)地把握質(zhì)量與效率的關(guān)系，避免多重報告導(dǎo)致的重復(fù)提報和審批，可簡化流程，加快注冊人，省和國家局之間的信息傳遞。國家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)在2023年12月完成系統(tǒng)功能更新，支持注冊人對“待評價及以上”報告進行合并，并且在報告單位評價監(jiān)督管理模塊新增報告導(dǎo)出功能，支持省級監(jiān)測機構(gòu)導(dǎo)出報告。上述更新，有助于注冊人更快識別和合并不良事件及其風(fēng)險因子，也為監(jiān)管部門日常數(shù)據(jù)監(jiān)測提供便利。

 

“人民至上、生命至上”是我國當代重要的價值理念，而醫(yī)療器械的安全直接關(guān)系到人民群眾的生命安全和身體健康。2021 年新版《條例》明確指出，醫(yī)療器械監(jiān)督管理遵循風(fēng)險管理、全程管控、科學(xué)監(jiān)管、社會共治的原則，也意味著提出了更高的監(jiān)管要求。醫(yī)療器械不良事件作為監(jiān)測產(chǎn)品上市后風(fēng)險信息的一項重要工作制度，在產(chǎn)品整個生命周期的風(fēng)險管理過程中尤為重要。我國醫(yī)療器械法規(guī)對不良事件監(jiān)測工作隨著行業(yè)發(fā)展也越來越重視，通過增進與國外先進法規(guī)交流，可以展望未來諸如完善質(zhì)量體系要求、使用國際通用編碼提升不良事件上報準確度、不良事件趨勢分析報告等一系列新模式的出現(xiàn)，將進一步加快科學(xué)監(jiān)管現(xiàn)代化步伐。