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摘 要： 綜述了農(nóng)產(chǎn)品樣本中地西泮污染來源和檢測方法的研究進(jìn)展。檢測方法包括快速測定法、氣相色譜-質(zhì)譜法、液相色譜-質(zhì)譜法等?？焖贉y定法靈活性高、特異性強(qiáng)、實驗周期短，但目前應(yīng)用相對較少；氣相色譜-質(zhì)譜法靈敏度較低，樣品處理需要衍生化，操作難度較大；液相色譜-質(zhì)譜法具有靈敏度高、穩(wěn)定性好、抗干擾能力強(qiáng)等特點，已成為大多數(shù)實驗室的首選。目前，儀器分析技術(shù)較為成熟，在今后的一段時間內(nèi)，研究更加準(zhǔn)確、高效、環(huán)保的液相色譜-質(zhì)譜前樣品處理技術(shù)將會成為研究的重點；快檢技術(shù)將逐漸成為地西泮檢測的重要支撐。

關(guān)鍵詞： 地西泮； 檢測方法； 農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全

 

 

當(dāng)前，我國正處于全面推進(jìn)鄉(xiāng)村振興和加快建設(shè)農(nóng)業(yè)農(nóng)村現(xiàn)代化的關(guān)鍵時期，農(nóng)業(yè)農(nóng)村基礎(chǔ)地位進(jìn)一步穩(wěn)固，農(nóng)業(yè)綜合生產(chǎn)力持續(xù)提升，重要農(nóng)產(chǎn)品供給日益豐富。然而，近幾年來食品安全問題頻發(fā)，不僅降低了群眾對于食品安全的信心，還嚴(yán)重制約著我國農(nóng)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展。

現(xiàn)階段，農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全抽檢是國家開展農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險預(yù)判和監(jiān)管的重要措施。通過對農(nóng)產(chǎn)品抽檢信息的分析，可以精準(zhǔn)地為農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全監(jiān)管工作提供有力數(shù)據(jù)支撐，以保障農(nóng)產(chǎn)品安全生產(chǎn)，促進(jìn)農(nóng)業(yè)發(fā)展質(zhì)量和效益。

近年來，我國農(nóng)產(chǎn)品的抽檢數(shù)量逐年增多，檢測參數(shù)隨之不斷增加，農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全穩(wěn)步提升，但也暴露出一些問題。王守英等[1]對2016～2018年上海市售的全國7大類、114批次水產(chǎn)品進(jìn)行抽樣檢測，結(jié)果表明17批次樣品中篩查出地西泮。席金忠等[2]統(tǒng)計國家2020～2022年食品類不合格樣品，發(fā)現(xiàn)5批次魚類地西泮超標(biāo)。宿書芳等[3]用自建方法對當(dāng)?shù)劁N售的100批次水產(chǎn)品進(jìn)行檢測，結(jié)果顯示有4批次魚類檢出地西泮。此外，2022年《農(nóng)業(yè)農(nóng)村部關(guān)于監(jiān)督抽查發(fā)現(xiàn)的27批次問題農(nóng)產(chǎn)品情況的通告》(農(nóng)業(yè)農(nóng)村部〔2022〕3號)中[4]，多個省市的16批次水產(chǎn)品中檢出了地西泮。調(diào)查研究表明，水產(chǎn)品中地西泮超標(biāo)問題尤其凸出，已成為農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全中關(guān)注的焦點。

筆者綜述了農(nóng)產(chǎn)品樣本中地西泮污染來源以及檢測方法研究進(jìn)展，以期為農(nóng)產(chǎn)品樣本中地西泮準(zhǔn)確定性、定量提供參考，并展望了地西泮檢測的未來發(fā)展趨勢。

 

1、 地西泮概述

 

1.1 理化性質(zhì)

地西泮分子式為C16H13ClN2O[5]，也被稱為安定，為白色或黃色固體晶體，熔點為131.5 ℃~134.5 ℃，有輕微苦味，微溶于水，易溶于酒精、氯仿[6]，由Leo Sternbac在1963首次成功合成，自上市以來一直是世界上最常用的處方藥之一。

1.2 藥理作用

地西泮是苯二氮?類藥物中的一種，它通過增加神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸對γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體的作用產(chǎn)生療效，常用于癲癇、焦慮、酒精戒斷綜合征、急性短暫性精神病性障礙、睡眠障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[7?9]。

1.3 人體內(nèi)代謝及危害

1.3.1 代謝

地西泮進(jìn)入人體后，主要在肝臟代謝。首先，在酶的作用下發(fā)生氧化還原反應(yīng)，生成Ⅰ相代謝物去甲西泮和替馬西泮；其次，Ⅰ相代謝物進(jìn)一步代謝生成Ⅱ相代謝物奧沙西泮；最后，在肝微粒體葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶作用下生成葡萄糖醛酸鹽代謝物，通過尿液排出體外[10]。

1.3.2 危害

通常認(rèn)為短期內(nèi)服用地西泮是安全有效的，但長期使用潛在耐受性、依賴性、戒斷和其他不良反應(yīng)。濫用地西泮可能會促進(jìn)人的攻擊行為[11]，過量服用可能導(dǎo)致死亡[12]。研究表明，地西泮殘留可通過食物鏈進(jìn)入人體，引起人嗜睡疲乏、記憶損傷、肢體障礙、昏迷等癥狀[13?14]。

 

2、 地西泮污染來源

 

地西泮會通過制造企業(yè)的廢水排放、個人活動、醫(yī)院廢水排放和社區(qū)使用等途徑進(jìn)入環(huán)境[15]。研究結(jié)果表明，使用天然河水養(yǎng)殖的水產(chǎn)品，可能會受到水體中原有地西泮的影響。劉洋峰等[16]對60個水產(chǎn)養(yǎng)殖池塘的水體樣品篩查發(fā)現(xiàn)，地西泮的檢出率高達(dá)63.30%。王旭峰等[17]對20份魚養(yǎng)殖場沉積物檢測，發(fā)現(xiàn)8份樣品中檢出地西泮，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.033 2～3.81 μg/kg。綜上可見，目前地西泮在養(yǎng)殖水體和沉積物中廣泛存在。除此之外，地西泮有較強(qiáng)的聚魚效果，對斑馬魚的行為研究表明，它們更喜歡聚集在有地西泮的區(qū)域[18]，因此如果將地西泮混入餌料中，就能夠提高聚魚效果和中魚率，那么該款餌料就會有更好的商業(yè)價值。楊光昕等[19]對來自于全國的35個商用釣魚餌料測定發(fā)現(xiàn)，有14批次樣品檢出地西泮，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.08～82 214.00 μg/kg。近年來，由于利益的驅(qū)動，部分人非法將地西泮用作動物生長促進(jìn)劑，以達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠、促進(jìn)生長、增重催肥的效果[3, 20]，運輸過程中不法分子把地西泮當(dāng)作漁用麻醉劑使用，可以明顯降低魚類的代謝和應(yīng)激反應(yīng)，降低運輸過程中魚類躁動、受傷，以達(dá)到保鮮的目的，同時還可減少動物的死亡率[21?22]。這些行為是導(dǎo)致水體中含有地西泮的主要原因。

 

3、 檢測方法

 

3.1 快速檢測法

快速檢測法，簡稱“快檢”，與定量檢測相比，具有靈活性高、人員要求低、特異性強(qiáng)、檢測成本低、時間短、適合大批量篩查和現(xiàn)場檢測等優(yōu)點，從而被廣泛運用。目前，地西泮快速檢測法有電化學(xué)傳感器法、膠體金技術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附法等?！吨腥A人民共和國農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全法》相關(guān)條款明確表明，可采用國家認(rèn)可的快檢方法結(jié)果作為執(zhí)法依據(jù)，進(jìn)一步表明了快檢在農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全監(jiān)管中的作用。

3.1.1 電化學(xué)傳感器法

電化學(xué)傳感器法是為了克服免疫快檢法靈敏度不高，易出現(xiàn)假陽性或假陰性等不足，而建立的一種具有特異性和靈敏度更高、成本較低的快速分析手段。地西泮測定主要有電導(dǎo)型和電流型兩種傳感器，劉曉芳[23]把分子印跡技術(shù)與電化學(xué)傳感器技術(shù)結(jié)合，自主合成電導(dǎo)型和電流型傳感器，用于檢測肉制品中地西泮，電導(dǎo)型傳感器檢測時間為3 min，回收率為91%～95%，方法檢出限為8 µg/L；電流型傳感器的檢出限為2.5×10-8 mol/L，回收率為92%～94.9%。此外，中國化學(xué)會舉辦的第十四屆全國電分析化學(xué)學(xué)術(shù)會議上，朱云等[24]報道了一種由四辛基溴化銨修飾玻碳電極表面，自制三苯胺-苯并噻二唑-丙二腈衍生物為電化學(xué)探針的一種電流型電化學(xué)傳感器，該傳感器對于地西泮的靈敏度高達(dá)41.3 μA/（μmol·L-1），但目前僅可用于雞尾酒和安定藥片中地西泮的高效檢測，其他樣品的應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。

3.1.2 膠體金技術(shù)

膠體金技術(shù)是一種集多檢測方法于一體的固相免疫標(biāo)記檢測技術(shù)，由于顏色標(biāo)記的膠體金粒子對蛋白質(zhì)具有較強(qiáng)的吸附力，可與目標(biāo)物結(jié)合，檢測者可在短時間內(nèi)，通過直接觀察顏色變化獲得檢測結(jié)果，被廣泛應(yīng)用于現(xiàn)場檢測[25]。桑麗雅等[26]采用鏈霉親和素磁珠與生物素化地西泮單克隆抗體偶聯(lián)制備免疫磁珠，建立了免疫磁珠膠體金免疫層析法，能夠?qū)崿F(xiàn)水產(chǎn)品中地西泮殘留快速分離富集，并可在25 min內(nèi)完成單個樣本的檢測；分別利用該方法與氣相色譜-質(zhì)譜法同時測定40份水產(chǎn)品中10份陽性添加樣品（加標(biāo)量為0.5 µg/kg），兩方法陽性樣品檢出結(jié)果一致。

3.1.3 酶聯(lián)免疫吸附法

由于一些精神類藥物的抗體極難合成，目前專門針對地西泮的單（多）克隆抗體研究成果寥寥無幾，這在很大程度上限制了該技術(shù)的推廣應(yīng)用。張晨曦等[27]研究采用2-氨基-5-氯二苯甲酮和氯以酰氯為原料，合成出一種含羧基基團(tuán)的地西泮半抗原衍生物，為地西泮單（多）克隆抗體合成，建立地西泮酶聯(lián)免疫吸附法提供了新思路。李桂敏等[28]用1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽法，合成地西泮免疫原和包被原，成功制備出單克隆抗體，采用間接競爭酶聯(lián)免疫吸附法，測定豬肉中地西泮，該方法的質(zhì)量濃度檢測范圍為0.45～862.00 ng/mL，回收率為78.33%～96.11%，且該抗體與大部分地西泮結(jié)構(gòu)類似物沒有明顯的交叉反應(yīng)。徐澤華等[29]為了改變傳統(tǒng)地西泮單克隆抗體靈敏度較低，以及抗干擾能力差的缺陷，研究制備地西泮單鏈抗體，與親代地西泮單克隆抗體相比，其靈敏度提高了約2倍，該方法測定3個添加水平（10、50、100 μg/L）的礦泉水和啤酒樣品中的地西泮，平均回收率為80.1%～104.6%，測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）為1.3%～6.7%（n=3），與高效液相色譜法具有良好的一致性[平均回收率為84.3%～105.4%，RSD為3.1%～5.2%（n=3）]。

3.2 氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）法

氣相色譜-質(zhì)譜法是針對低沸點目標(biāo)物準(zhǔn)確定量分析，而發(fā)展起來的一種檢測技術(shù)，由于成本適中，技術(shù)成熟，被大量用于食品、農(nóng)產(chǎn)品、環(huán)境安全等領(lǐng)域。雖然GC-MS具有較高的靈敏度，但在測定地西泮時靈敏度相對偏低。如何提高地西泮測定的靈敏度成為GC-MS法的關(guān)鍵。多數(shù)學(xué)者在樣品提取后，采用衍生化法克服該缺陷，然而這會導(dǎo)致樣品處理過程異常繁瑣，增加實驗難度。常青等[30]采取脈沖不分流進(jìn)樣模式測定血液中地西泮，該方法增大進(jìn)樣量，靈敏度得到明顯提高，地西泮方法檢出限為3 μg/L，但該方法需要用到脈沖不分流進(jìn)樣裝置，限制了使用。

3.3 液相色譜-質(zhì)譜（LC-MS）法

LC-MS法由于檢出限低、重現(xiàn)性好、抗干擾能力強(qiáng)、靈敏度高等優(yōu)點，成為復(fù)雜基質(zhì)中低濃度目標(biāo)組分分析的首選。尤其是近年來，超高效液相色譜與質(zhì)譜連用，大大縮短了分析時間，提高了分析效率。然而，樣品處理技術(shù)仍是該方法能否夠獲得成功的關(guān)鍵。目前，LC-MS測定地西泮的樣品處理方法主要有直接提取法、分散固相萃取法、固相萃取法。

3.3.1 直接提取法

直接提取法就是樣品經(jīng)溶劑提取、氮吹濃縮、復(fù)溶等步驟處理后直接上機(jī)測定。其關(guān)鍵是提取劑的選擇，已報道的提取劑有1%酸化乙腈、乙酸乙酯等。朱欣欣等[31]用1%酸化乙腈兩次提取魚肉，正己烷除脂，外標(biāo)法定量測定地西泮添加質(zhì)量濃度分別為5、10、20 μg/L的樣品，回收率分別為91.2%、93.4%、89.8%。樣品經(jīng)直接提取上機(jī)，可能會存在基質(zhì)效應(yīng)，影響目標(biāo)物的回收率。孫娟等[32]以乙酸乙酯作為溶劑，微波輔助直接提取魚肉樣品，內(nèi)標(biāo)法定量測定地西泮，可以較好地解決上述問題，該方法回收率為89.7%～100.8%，測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.8%～9.7%（n=3）。

3.3.2 分散固相萃取法

分散固相萃取法是近年來發(fā)展迅速的樣品前處理手段，能夠?qū)崿F(xiàn)短時間多殘留同時測定，具有快速、廉價等優(yōu)點。目前，用于地西泮分散固相萃取的材料主要有N-丙基乙二胺(PSA)、C18、無水硫酸鎂(MgSO4)等。曾軍杰等[33]分別考察了無水MgSO4、親水親油脂(HLB)小柱填料、PSA、C18對水產(chǎn)品中地西泮凈化，結(jié)果充分說明選用單一吸附劑凈化，回收率低于混合吸附劑（單一吸附劑回收率小于70%，混合吸附劑回收大于90%）；使用混合吸附劑（PSA、C18、無水MgSO4質(zhì)量比為1∶0.5∶3）凈化草魚樣品能除去大部分雜質(zhì)，同時獲得理想的回收率（92.5%～95.4%）。張倩勉[34]用3%氨化乙腈兩次提取豬肉樣品，樣液經(jīng)無水硫酸鈉(Na2SO4)脫水后，加入混合吸附劑（PSA、C18、無水MgSO4，對應(yīng)質(zhì)量分別為100、40、600 mg）凈化，外標(biāo)法定量測定地西泮，該方法檢出限為0.4 μg/kg，回收率為100.5%～111.3%。上述研究說明，吸附劑的成分和比例是實驗?zāi)芊駢颢@得理想效果的關(guān)鍵。此外，分散固相萃取樣品基質(zhì)效應(yīng)強(qiáng)于固相萃取，為有效降低基質(zhì)效應(yīng)，大多數(shù)學(xué)者會在定量時采用內(nèi)標(biāo)法。張璇等[35]在水產(chǎn)品提取液中加入凈化劑C18和PSA各50 mg，內(nèi)標(biāo)法測定14種水產(chǎn)品中地西泮，三添加水平（1、5、10 μg/kg），回收率較高（80.6%～119.4%）、精密度良好（測定結(jié)果的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差為0.05%～14.5%）（n=3）。就已有的研究來看，分散固相萃取技術(shù)，雖然在一定程度上降低了樣品處理難度，縮短了處理時間，能獲得理想的效果，但基于某一種或幾種動物樣本開發(fā)的混合吸附劑，能否推廣到不同樣本中應(yīng)用還需要更多的實驗研究。

3.3.3 固相萃取法

固相萃取法主要是依靠固相填料的選擇吸附能力，大體積濃縮水體中的痕量目標(biāo)物，以達(dá)到分離富集的目的。目前，HLB柱、C18柱、中性氧化鋁柱、強(qiáng)陽離子交換柱（MCX）等，均用于地西泮分析研究中。HLB柱是一種親水、親脂型小柱，因其pH使用范圍寬泛，吸附效果好被廣泛應(yīng)用。李先義等[36]用體積分?jǐn)?shù)為0.2%的甲酸乙腈，超聲輔助提取，HLB柱凈化，外標(biāo)法定量測定雞蛋中的地西泮，獲得較好的效果（回收率為85.0%～102.5%，RSD為2.6%～4.7%）。何連軍等[37]考察了通過型固相萃取(EMR)柱對5種水產(chǎn)品（草魚、中華鱉、南美白對蝦、大黃魚、貽貝）中地西泮的測定效果，結(jié)果證明EMR柱能獲得較好的回收率（平均回收率為94.74%），提供了除HLB柱外的另一種選擇。陳桂芳等[38]對比中性氧化鋁柱、HLB柱、正己烷對水產(chǎn)品中地西泮等3種獸藥殘留的凈化效果，表明正己烷處理樣品的總離子流（TIC）圖中雜質(zhì)峰較大、中性氧化鋁柱次之，HLB柱可以有效去除大部分脂肪、磷脂等基質(zhì)干擾物。宿書芳等[3]比較了固相萃取法（采用HLB柱）、直接提取法、分散固相萃取法測定5種水產(chǎn)品中地西泮的基質(zhì)影響，進(jìn)一步說明固相萃取法基質(zhì)效應(yīng)較低（順序依次為直接提取法、分散固相萃取法、固相萃取法）。這與陳桂芳等研究相似，充分證明固相萃取技術(shù)能夠顯著降低干擾。然而，丁宇琦等[39]在動物源型食品凈化過程中，使用C18柱獲得的回收率（98.5%）高于HLB柱（89.7%），表明C18柱也能用于動物性食品中地西泮的測定。

 

4、 結(jié)語與展望

 

目前，我國規(guī)定動物性食品中地西泮殘留標(biāo)志物為地西泮不包含其代謝產(chǎn)物，但現(xiàn)有的研究表明，地西泮的部分代謝物如替馬西泮、奧沙西泮均有生物活性，且已被開發(fā)用作鎮(zhèn)靜、催眠等臨床藥物[40?41]。未來，在國家食品安全標(biāo)準(zhǔn)修訂的過程中，可能會考慮將地西泮的代謝產(chǎn)物納入殘留標(biāo)志物并進(jìn)行合并計算，以更全面地評估食品中地西泮的安全性。

快速檢測法（電化學(xué)傳感器法、膠體金技術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附法）、GC-MS法、LC-MS法等，被用于地西泮的檢測研究。其中，LC-MS法由于其靈敏度高、穩(wěn)定性好、抗干擾能力強(qiáng)等優(yōu)點，受到大多數(shù)學(xué)者青睞。未來的研究方向?qū)⒏訉Ｗ⒂陂_發(fā)更高效、準(zhǔn)確、環(huán)保的地西泮提取前處理方法，以適用于不同基質(zhì)中的檢測。然而，LC-MS法前處理繁瑣、分析速度較慢、所需設(shè)備昂貴，需要資深技術(shù)人員操作儀器才能正常開展工作，普及難度較高。農(nóng)產(chǎn)品作為快速消耗品，尤其是鮮食農(nóng)產(chǎn)品，從抽樣到出具檢驗報告，往往需要5個工作日或者更長時間，存在“檢驗報告還未出具，農(nóng)產(chǎn)品已經(jīng)售賣完”的情形，嚴(yán)重制約不合格產(chǎn)品及時處理和違法行為打擊，難以滿足市場需要。隨著科技的發(fā)展膠體金技術(shù)、酶聯(lián)免疫吸附法、電化學(xué)傳感器法等將進(jìn)一步完善，市場會陸續(xù)出現(xiàn)各種地西泮快檢產(chǎn)品。從長遠(yuǎn)來看，隨著快檢產(chǎn)品自動化、信息化、多元化應(yīng)用場景等需求的持續(xù)增長，農(nóng)產(chǎn)品快檢規(guī)模有可能超過實驗室定量檢測，成為保障農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全的有力技術(shù)支撐。

 

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引用本文： 張強(qiáng)，邊臘紅，楊秀英，等 . 農(nóng)產(chǎn)品樣本中地西泮檢測方法研究進(jìn)展［J］. 化學(xué)分析計量，2024，33（8）：130. (ZHANG Qiang, BIAN Lahong, YANG Xiuying, et al. Research progress of diazepam detection methods in agricultural product samples detection[J]. Chemical Analysis and Meterage, 2024, 33(8): 130.)