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粉末直壓工藝由于其工藝操作簡單，有極好的經(jīng)濟優(yōu)勢；成功避免的濕熱的介入，提高制劑穩(wěn)定性；新型藥用輔料的流動性和可壓性使壓片物料混合均勻性和片劑成形性滿足要求。但是，由于粉末直壓工藝缺少了制粒工序的加持，對API以及所用輔料的粉體學性質(zhì)就提出了高要求。

API與輔料參與制粒后的優(yōu)勢與特征：

1、改善藥物與原輔料流動性，減小片重差異；

2、對劑量小的藥物，通過制粒提高含量均勻度；

3、制粒時所加入的黏合劑（如羥丙甲纖維素、聚維酮等），可提高顆粒的可壓性；

4、制成的顆粒松密度提高，使空氣易逸出，減少裂片現(xiàn)象；

5、避免粉末分層，使片劑中各成分含量均勻；

6、減少粉塵。

一般情況下，新型藥用輔料在新藥研發(fā)中獲得了廣泛的使用，輔料的流動性及可壓性都是極其優(yōu)良，完全滿足粉末直壓的要求。對于粉末工藝廣泛應用的限制步驟來源于API所具有的性質(zhì)，而且API在處方中的占比，對于壓片物料的粉體學性質(zhì)影響也極大，這些最終將影響新藥是否可以選擇粉末直壓工藝。

一般情況下，對于小規(guī)格制劑，API占比較小且API通常需要進行微粉化處理，當API混和均勻性和穩(wěn)定性滿足要求的情況下，使用新型藥用輔料很容易制備粉體學性質(zhì)良好的壓片物料。對于大規(guī)格制劑，API占比較高，如果API表面圓整，自身流動性良好，無靜電，不聚集，粉體學性質(zhì)極佳，完全可以輔料混合獲得粉體學性質(zhì)極佳的壓片物料直接壓片；可是當API自身形態(tài)呈現(xiàn)針狀或者其他不利于流動的形態(tài)，由于其所占處方量較大，很難通過少量輔料去改善其性質(zhì)，故不推薦使用粉末直壓工藝。

有人把制劑開發(fā)比作建造房子，API分子可能作為房子的最基本單位，由于其分子構(gòu)成的官能團以及基本框架的迥異，API分子理化性質(zhì)也千差萬別，開展API處方前研究（分子量、熔點、氫鍵、溶解性、LogP、pKa等）變得尤為重要；當API分子以不同的姿態(tài)呈現(xiàn)多晶型，API分子組裝形式的參差，又會呈現(xiàn)迥異于其他的性質(zhì)，穩(wěn)定型或無定型，這是一個問題；隨著房子的不斷建設，在電子顯微鏡下，藥物顆?；蛄Ｗ樱蛞葬槧?，或以棒狀，或以塊狀存在，表面或光滑圓潤，或棱角分明，或毛躁不堪，結(jié)合鏡下形態(tài)特征，測定其粒徑；等到了粉末階段，這才是我們看得見，摸得著的時刻，這個階段粉體學性質(zhì)直接（當選擇粉末直壓工藝時，API直接參與構(gòu)成壓片物料，其粉體學性質(zhì)優(yōu)劣將影響輔料種類與用量，API+輔料組合將直接決定壓片物料粉體學性質(zhì)，直接決定片劑質(zhì)量是否符合生產(chǎn)要求。）或間接（當選擇濕法制?；蚋煞ㄖ屏＃谝欢ǔ潭壬?，消弭了API作為一個單獨個體的粉體學性質(zhì)的影響，制備中間顆粒性質(zhì)將決定片劑的質(zhì)量）影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

建造的房子穩(wěn)不穩(wěn)健不僅取決于每一片磚瓦，還受水泥鋼筋錯綜復雜的關聯(lián)，制劑開發(fā)亦是如此。一個制劑去發(fā)揮作用，不僅取決于API分子與作用靶點的結(jié)合，抑制其活性，還依賴于所用輔料，所用工藝的影響。無論是QbD以始為終的想法，還是化學中結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)基礎，無不契合了“合抱之木，生于毫末；九層之臺，起于壘土；千里之行，始于足下。”的偉大思想。在制劑開發(fā)中，我們會通常會充分考察API的理化性質(zhì)，開發(fā)溶出，進行處方工藝的篩選，可是，在處方工藝的開發(fā)過程中，粉體學表征的重要性似乎還沒有獲得足夠的重視。從API分子→晶型→顆粒→粉體→制劑的邏輯看來，粉體學性質(zhì)架起了從分子特征到最終制劑質(zhì)量的橋梁，粉體學性質(zhì)會由API的特征所決定，同時它將決定制劑的質(zhì)量。

舉例：在粉末直壓工藝中，壓片物料的流動性十分的至關重要。因為粉體學性質(zhì)不是粉體所固有的性質(zhì)，當測試環(huán)境，測定裝置的稍有變化，就很大的影響測定的結(jié)果，所以粉體的流動性，通常不是通過一個參數(shù)去表征。

休止角是表征流動性的最常見，也是比較容易獲得的參數(shù)。一般而言，休止角越小，摩擦力越小，粉體的流動性越好。如果粉體的休止角α<30º，其流動性好；若粉體的休止角α>40º（或45º），則流動性差，需采取措施保證分劑量準確。但在實際生產(chǎn)中，休止角α<40º就可以滿足生產(chǎn)要求。

但是，是不是隨便找一個漏斗，再準備一個鐵架臺，鐵架臺地下放一個蒸發(fā)皿，這應該是很多試驗室操作這個試驗采取的裝置吧，那么，這個裝置是不是就能測定休止角了？

其實，測定休止角與這個測定裝置影響特別大，尤其是漏斗高度和底盤的直徑大小。一般來說，高度越高，粉體往下沖擊的速度和力道越猛，休止角有變小的趨勢；而地盤直徑越小，休止角就越大。目前對于休止角的測定尚且沒有規(guī)范性的測定標準。

一般推薦步驟：

a.帶有突起邊緣的固定底盤上構(gòu)建休止角--底盤保留一層粉末

b.粉末流下時，小心移動漏斗高度，避免振動--便于形成對稱圓錐體

c.漏斗移動時，從出口到粉堆尖距離保持2~4m--以防沖力產(chǎn)生；

d.休止角不適合用于不能形成對稱錐形堆，或不可重現(xiàn)的粉體；

e采用測得錐形粉堆高度H，用方程計算體止角。

休止角與粉體流動性好壞的關系：

式子(1)根據(jù)休止角與粉體流動性好壞的關系，就能準確表征出粉體的流動？顯然不是，這樣豪森比與壓縮度也參與去預測粉體流動性。

這個時候，準確測定粉體的堆密度與振實密度就變得十分重要。對于堆密度的測定，最常見的就是使用量筒進行測定，根據(jù)物料量，選取一個合適容積的量筒，在天平上去皮，緩慢的向量筒中加入待測物料，然后讀取物料體積并稱量量筒+物料的重量，這樣我們就得到了堆密度，而振實密度呢，通常使用振實密度計。

壓縮度與豪森比與粉體流動性之間的關系：

BT-1001智能粉體物性測試儀：對于上述測定過程，我們是有幾個需要關注的地方，比如量筒的體積大小的選取，美國藥典一般推薦250ml，物料量較少，可以使用100ml，物料太少可能會影響測定的準確性以及重現(xiàn)性；振實密度測定時震動的頻率以及次數(shù)，這個也會對數(shù)據(jù)重現(xiàn)性造成影響，有的實驗人員，直接用手去振實量筒，也是挺拼的。

智能粉體這種儀器就在一定程度上規(guī)避掉了個人主觀因素對于測定結(jié)果的影響。使用一個固體體積的量杯，裝滿物料，使用刮板刮去多余物料，前后稱量空杯以及裝滿物料后杯子重量去計算堆密度，而振實密度測定也是固體杯子體積，外加一個延展杯，加入過量的物料去振實，振實后移去延展杯，刮去多余物料，前后稱量空杯以及裝滿物料后杯子重量去計算振實密度。

隨著新型科技的發(fā)展，粉體學測定也更加的先進化與科學化。FT4在最初設計時，主要是用來表征粉末的流變，或者流動性質(zhì)。在附件以及測試方法進行不斷的完善下，F(xiàn)T4現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展成為一臺多功能粉末測試儀器。除了用來測量粉末流動阻力的動力學測試，F(xiàn)T4還擁有測量剪切強度的剪切盒（Shear Cell），和量化粉末在加工設備器壁滑動難易程度的壁面摩擦套件，以及測量包括粉末密度、壓縮性和透氣性等整體性質(zhì)的附件。這一系列的測試能力讓FT4成為一臺真正意義上的多功能粉末測試儀，也是目前世界上用于了解粉末行為的最全面的測試儀器。

而剪切池法作為粉體流動性表征新技術,也寫進了美國以及歐洲的藥典。通過對于剪切應力和主應力的測定，可以得到流動因素ffc（flow factor）。

流動因素與粉體流動性之間的關系：

粉末直壓工藝作為制劑研發(fā)中最為簡單可操作的工序，在幫助快速推進藥物研發(fā)進程，發(fā)揮著不可忽略的作用。而由于缺少制粒工序，對于API的粉體性質(zhì)要求就嚴格起來，通過一些粉體學參數(shù)的表征與研究，可以給我們一些指導和參考。文中詳細論述了幾種比較常見的粉體學方法去研究粉體的流動性，由于粉體性質(zhì)的特征性，難以通過一個參數(shù)去描述去粉體學行為（有些研究把流動性是屬于粉體學行為的范疇，而粉體學性質(zhì)而是更加底層的本質(zhì)的概念）。當然除了流動性，還有其他許多的粉體學性質(zhì)（顆粒尺寸及分布、彈性、形狀、塑性、表面結(jié)構(gòu)、孔隙度、表面面積、產(chǎn)生靜電可能性、密度、吸濕性、粘結(jié)性、硬度/脆碎性、黏附性、非晶含量等）需要我們?nèi)リP注。