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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-09-13 08:43
《止血材料：止血材料的意義、范圍與原理》
一、手術(shù)與止血技術(shù)
手術(shù)出血是外科手術(shù)創(chuàng)傷發(fā)生后最常見的臨床表現(xiàn)之一。一般而言，手術(shù)中頻繁處理出血會延長手術(shù)時間，處理不當會嚴重影響手術(shù)效果和患者生命質(zhì)量，增加圍術(shù)期輸血、感染、二次手術(shù)、 死亡等不良預(yù)后的發(fā)生風(fēng)險，給醫(yī)療系統(tǒng)造成額外負擔(dān)。
止血技術(shù)是外科醫(yī)生成功開展手術(shù)的必要條件之一，有效的止血是手術(shù)患者生命安全的必 要保障。手術(shù)操作中，處理毛細血管、靜脈或小動脈滲血的常規(guī)止血技術(shù)包括壓迫、縫合、物理封閉、 能量器械等方式，常規(guī)的術(shù)中止血方式有以下幾種：
1.鉗夾、結(jié)扎、縫合止血
2.電凝、超聲止血
3.壓迫止血
4.藥物止血
5.局部止血劑（材料），包括不可吸收和可吸收材料。
伴隨人口老齡化以及外科手術(shù)的精細化發(fā)展，外科醫(yī)生面臨的手術(shù)越來越復(fù)雜，使得傳統(tǒng)止血技術(shù)難以滿足術(shù)中止血需要。面對患者 全身因素（如高齡、肥胖、共病等）導(dǎo)致的手術(shù)復(fù)雜性 和手術(shù)出血創(chuàng)面特殊性（如大范圍創(chuàng)面、 不規(guī)則創(chuàng)面、深部腔隙創(chuàng)面、涉及重要功能組織創(chuàng)面等），外科醫(yī)生使用常規(guī)止血技術(shù)無法控制出血時，須使用止血材料處理出血。
二、止血材料的品類
為了適應(yīng)多樣的出血場景，止血材料也衍生出了不同的形態(tài)和品規(guī)，據(jù)不完全統(tǒng)計，止血材料品牌有近89個，常見的止血材料如下所示：
按照NMPA(原CFDA)醫(yī)療器械分類規(guī)則，可將目前搜集到的止血材料主要為II類證和III類證。
其中，III類證指的是：可吸收止血類醫(yī)療器械是指在常規(guī)止血技術(shù)無效的情況下，在手術(shù)過程中放置于人體內(nèi)的可被人體吸收的醫(yī)療器械產(chǎn)品，該類產(chǎn)品可通過加速創(chuàng)面局部血液的凝固過程產(chǎn)生止血作用。
依據(jù)以上原則，注冊證類別為二類、或使用范圍為體表、或主要用途非止血功能（例如手術(shù)切口的修復(fù)愈合）的產(chǎn)品，不應(yīng)在術(shù)中作為止血材料植入體內(nèi)。
因此，通常人們所討論的術(shù)中止血材料，一般為III類的可吸收止血產(chǎn)品。
三、止血原理
（一）止血級聯(lián)
止血級聯(lián)是止血的生理過程和科學(xué)基礎(chǔ)，分為四個階段：
1.血管損傷：血管損傷出血，血管壁的破壞會暴露膠原蛋白和平滑??；
2.血管收縮：即刻血管收縮，也就是平滑肌收縮血管以減少流量和失血；
3.臨時血栓：幾分鐘之內(nèi)，血小板和暴露的膠原蛋白粘附，聚集成臨時的血小板栓子；
4.穩(wěn)定凝塊：幾小時之內(nèi)，凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，形成穩(wěn)定凝塊。
止血材料的止血原理是作用于止血級聯(lián)的一個或者幾個階段中，幫助在局部重建止血級聯(lián)，加快凝血的完成。大部分的止血材料的止血原理都是作用于血小板栓子形成的階段，促進血小板的凝聚，為血小板的凝聚提供物理支架。而作為藥品類的生物制劑止血材料生物蛋白膠則是作用于纖維蛋白凝塊形成的階段，也就在止血的級聯(lián)的最后階段，止血更快速。
（二）生物化學(xué)及機械物理止血材料
而止血材料可以根據(jù)上述原理，大致分為生物化學(xué)止血材料以及機械物理止血材料，也有止血材料是結(jié)合兩類原理進行開發(fā)的。
1.生物化學(xué)止血材料
生物化學(xué)止血材料可以通過增強凝血進程，或者抑制血塊的降解來促進止血。
在設(shè)計材料時，具體的止血靶點包括血小板、凝血因子和抗纖溶藥物等。已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床的生物化學(xué)止血劑有血小板、凝血酶、纖維蛋白原、各類天然/重組凝血因子、以及以氨甲環(huán)酸為代表的抗纖溶藥物。
另外，尚處于研究中且極具前景的止血材料包括人造血小板、合成凝血因子類似物、凝血和抗纖溶藥物靶向遞送系統(tǒng)等。
凝血機制、纖溶系統(tǒng)以及止血靶點
但是生物化學(xué)止血材料依賴于人體自身的凝血系統(tǒng)來發(fā)揮止血作用，這對于存在原發(fā)性和繼發(fā)性凝血障礙的患者形成了極大的挑戰(zhàn)。
此外，生物化學(xué)制品通常存在保存條件苛刻、保質(zhì)期短、價格昂貴、潛在的交叉感染和免疫原性等問題。
2.機械止血
由于生物化學(xué)止血材料的局限性，獨立于機體自身凝血系統(tǒng)的機械止血材料近年來得到了長足的發(fā)展。
這些止血材料通過與血液和組織相互作用，于出血處形成穩(wěn)固的物理性屏障，防止血液流出。
按照其施加機械力的不同，機械止血材料可以大致分為三類：吸收型、凝集型和粘附型。部分止血材料同時包含上述多種止血機制。
（1）吸收型止血材料
吸收型止血材料通常由親水聚合物制備而成，結(jié)構(gòu)上含有相互連通的孔道。
化學(xué)性質(zhì)和物理結(jié)構(gòu)的結(jié)合使得該類材料能夠快速吸收血液中的水分，從而濃縮血液中的細胞和蛋白質(zhì)成分，促進凝血。
材料在吸收了大量水分后會體積膨脹，在出血位置形成填塞效應(yīng)，對組織產(chǎn)生了一定的膨脹壓力，防止血液流出。
此外，多孔材料的微米級孔道能夠促進并引導(dǎo)細胞浸潤、營養(yǎng)物質(zhì)交換，從而改善后續(xù)的傷口愈合。
吸收型止血材料
（2）凝集型止血材料
凝集型止血材料通過生物材料和血液成分（如紅細胞、蛋白質(zhì)）相互作用使血液凝固。
該策略不同于生物化學(xué)凝血策略，因此更適用于患有凝血障礙的患者，是通過誘導(dǎo)血液凝固的作用力包括靜電相互作用、疏水相互作用等。
其中最具代表性的聚合物是殼聚糖，它能通過自身的正電荷吸引帶負電荷的紅細胞，從而導(dǎo)致血液凝集。
通過在殼聚糖長鏈上修飾疏水基團以及在殼聚糖上修飾鄰苯二酚基團能夠更加快速高效凝血。
凝集型止血材料
（3）粘附型止血材料
得益于近年來生物粘合劑的快速發(fā)展，粘附型止血材料得到了廣泛的研究和應(yīng)用。
此類材料能夠通過和組織形成共價鍵或者非共價相互作用粘附于組織表面，從而密封傷口，提供機械性止血屏障。按照粘附性化學(xué)官能團的不同，此類材料可分為三種：N-羥基琥珀酰亞胺酯類、醛基類和鄰苯二酚類。
其中，N-羥基琥珀酰亞胺酯類已經(jīng)制成商業(yè)化試劑并廣泛應(yīng)用于臨床，但是其粘附性能較弱。醛基類粘附止血材料存在醛基修飾復(fù)雜且不穩(wěn)定等問題。而，鄰苯二酚基團在血液、體液存在的情況下仍能有效粘附于組織表面，甚至能夠在胃部酸性條件下形成粘附，實現(xiàn)了良好的止血性能。
粘附型止血材料
《止血材料：術(shù)中止血材料分類規(guī)則》
一、止血材料分類規(guī)則
外科術(shù)式的發(fā)展對止血提出了更高要求，為應(yīng)對臨床復(fù)雜多樣的出血情形，可吸收止血材料演變 為各類形態(tài)，以滿足手術(shù)不同創(chuàng)面的止血需要。
近年來止血材料發(fā)展迅速，新品層出不窮，市面上止血材料種類十分復(fù)雜，有不同形態(tài)、材質(zhì)、品牌、型號。因此對止血材料進行科學(xué)分類是醫(yī)院做好止血材料規(guī)范管理的第一步。
國家醫(yī)保醫(yī)用耗材分類與代碼目錄（以下簡稱“醫(yī)保分類目錄”）對醫(yī)用耗材進行統(tǒng)一分類和統(tǒng)一編碼。
對于可吸收止血材料，醫(yī)保分類目錄“三級 分類碼”將其按照形態(tài)分為紗布、非織布、纖絲、粉、 海綿、膜、流體、生物膠、化學(xué)膠、蠟、其他止血材料。
醫(yī)保分類目錄第四部分”產(chǎn)品特征碼”將止血材料在形態(tài)分類的基礎(chǔ)上進一步按照材質(zhì)劃分。止血材料的材質(zhì)主要包括：再生氧化纖維素、氧化纖維素、羧乙基纖維素類、羧甲基多聚糖、明膠、殼聚糖等，其中纖維素材質(zhì)應(yīng)用最廣泛。
纖維素材質(zhì)可大致分為再生氧化纖維素、氧化纖維素和其他纖維素三種類別。其中再生氧化纖維素是使用歷史最悠久、應(yīng)用最廣泛的止血材料材質(zhì)，“再生氧化技術(shù)”使其具有更優(yōu)的止血性能。
此外，醫(yī)保分類目錄中的規(guī)格特征將止血材料按照抑菌和非抑菌進行區(qū)分。抑菌是止血材料的功能要素之一，既往文獻報告使用具有抑菌功能的止血材料可能有助于降低手術(shù)部位感染。
二、止血材料分類依據(jù)
大家可能會發(fā)現(xiàn)，耗材編碼和招采管理目錄中，止血材料也都是按照形態(tài)而不是材質(zhì)來分類的，例如：中國醫(yī)學(xué)裝備學(xué)會分類編碼目錄、醫(yī)療器械分類目錄中都是這樣。那為什么在行業(yè)內(nèi)，止血材料都是按照形態(tài)的分類呢？主要是有以下幾個原因：
第一：發(fā)展歷程
止血材料的發(fā)展歷程，就是形態(tài)演變的過程。以纖維素材質(zhì)的止血材料為例，隨著材料科學(xué)的發(fā)展，止血材料由不可吸收發(fā)展到可吸收。再隨著外科術(shù)式的發(fā)展，對止血提出了更高的要求，止血材料隨之演變出加厚紗布，纖絲，非織布，粉等多種形態(tài)。以明膠為主材料的止血材料的發(fā)展也是類似的過程，從最早的海綿，發(fā)展到明膠粉，再發(fā)展到流體明膠，都是形態(tài)演變的過程。
第二：形態(tài)決定效果
同一材質(zhì)的止血材料，產(chǎn)品的形態(tài)決定臨床使用效果。相同材質(zhì)不同形態(tài)的產(chǎn)品止血效果有著顯著的差異。
第三：形態(tài)決定功能
第三，止血材料的形態(tài)特點，決定了產(chǎn)品的使用功能，或者說，其應(yīng)用的場景差異性更為巨大。
第四：以形態(tài)來應(yīng)用的臨床習(xí)慣
在臨床實際選用止血材料時，也是以形態(tài)來命名及區(qū)分的。例如顱底重建時硬腦膜滲血應(yīng)用生物膠，深部腔隙止血采用流體明膠，腦組織不規(guī)則創(chuàng)面使用纖絲，骨創(chuàng)面止血使用骨蠟等，都是以產(chǎn)品的形態(tài)特點來命名的。符合臨床的實際習(xí)慣。
《止血材料：術(shù)中止血材料的選擇》
一、止血材料形態(tài)
相較于材料，形態(tài)對產(chǎn)品的影響更甚。相同材質(zhì)但形態(tài)不同的止血材料的止血效果有顯著差異。
例如，材質(zhì)均為再生氧化纖維素的非織布類相比普通紗布類，止血時間縮短40%左右；
以明膠為原材質(zhì)的止血材料，流體類的出血創(chuàng)面接觸面積達 98.1%，遠高于海綿類的 23.9%，創(chuàng)面接觸率高帶來止血效果的提升，有研究表明，在脊柱手術(shù)中流體類相比海綿類術(shù)中出血量更少、術(shù)后引流量更低。
二、形態(tài)特點及應(yīng)用場景
止血材料的形態(tài)特點決定其適用創(chuàng)面類型、使用功能和效果。臨床選用時，可依據(jù)局部組織特點，選擇合適的類別產(chǎn)品，達到最佳的止血效果。例如：
（一）海綿
海綿類軟而多孔，吸附液體膨脹，適合用于填塞壓迫創(chuàng)面止血；
（二）紗布
紗布類是編織結(jié)構(gòu)，呈網(wǎng)格狀，經(jīng)緯稀疏，它能夠應(yīng)用于平整的創(chuàng)面，處理輕微滲血；
（三）纖絲
纖絲類是由細小纖維絲壓制再解編織而成的，易分層塑形，適用于大面積不規(guī)則的滲血創(chuàng)面；
（三）粉
粉類是細末狀，顆粒狀，可粘附彌散創(chuàng)面。適合處理多出創(chuàng)面的輕微滲血；
（四）非織布
非織布類是一種無紡織布的形態(tài)，具有較好的形態(tài)記憶性，韌性強，更適用于腔鏡手術(shù)使用；
（五）流體
流體類具有流動性和塑形性，可深入腔隙貼附創(chuàng)面，適用于難以觸及的深部腔隙有輕微流動性的止血；
（六）蠟
蠟類可軟化，主要用于骨創(chuàng)面滲血；
（七）膠
膠類具有較強的粘合性，包括生物膠和化學(xué)膠，適合處理高壓力滲血；
（八）膜
膜類光滑致密，適合處理頻換創(chuàng)面的輕微滲血；
三、學(xué)科、術(shù)中與止血材料的選擇
不同亞?？坪托g(shù)種由于手術(shù)部位、出血類型、組織結(jié)構(gòu)特點等方面的不同，面臨的止血需求各異，很大程度上影響外科醫(yī)生對止血材料的選擇。例如：
1. 神經(jīng)外科
神經(jīng)外科手術(shù)涉及的組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜、部位特殊，任何層次止血不徹底都可能成為術(shù)中或術(shù)后出血的原因，極微量的出血有可能危及患者生命。此外，神外手術(shù)術(shù)野狹小，彌漫性出血將顯著影響視野；病變部位毗鄰顱內(nèi)重要組織結(jié)構(gòu)，能量器械在術(shù)中應(yīng)用易帶來側(cè)向熱損傷風(fēng)險?！渡窠?jīng)外科圍手術(shù)期出血防治專家共識（2018）》指出，由于神經(jīng)外科手術(shù)中組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，可以應(yīng)用止血材料止血，目前神經(jīng)外科手術(shù)中廣泛應(yīng)用的止血材料有纖絲類、流體類、明膠海綿、骨蠟等。
2. 胸外科
胸外科手術(shù)涉及出血部位較多，例如毗鄰重要神經(jīng)組織的淋巴結(jié)清掃創(chuàng)面出血、肺斷面的輕度彌漫性滲血、胸壁切口和胸膜腔粘連出血等，《胸外科圍術(shù)期出血防治專家共識》建議對于以上使用常規(guī)止血技術(shù)止血存在局限的出血部位采用再生氧化纖維素等止血材料覆蓋創(chuàng)面進行止血。
3.肝膽外科
肝膽外科手術(shù)中，肝臟內(nèi)部脈管結(jié)構(gòu)錯綜復(fù)雜，術(shù)中分辨脈管結(jié)構(gòu)較為困難。肝斷面和肝中靜脈小篩孔滲血可呈大片區(qū)域狀，無明確出血點，無法直接結(jié)扎縫合。《腹腔鏡肝切除專家共識與手術(shù)操作指南》推薦肝臟斷面可用止血材料覆蓋處理。
4.脊柱外科
脊柱外科手術(shù)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，涉及血管眾多且無法結(jié)扎，手術(shù)部位多毗鄰重要神經(jīng)。椎管內(nèi)靜脈叢出血難以直視，止血不及時影響術(shù)野和手術(shù)進度。椎體減壓時，處理椎管內(nèi)靜脈叢出血，壓迫易引發(fā)功能損傷。目前已有較多文獻報道止血材料在脊柱外科中的使用，其中流體類和海綿類止血材料應(yīng)用較多。
5.心臟外科
心臟手術(shù)的止血很復(fù)雜，受多種因素影響。乳內(nèi)動脈和冠脈周圍伴隨血管豐富，易損傷出血。術(shù)中對粘連部位剝離時可能有胸腔的彌漫性滲血。目前已有較多文獻報道止血材料在心外科的應(yīng)用，其中紗布類和纖絲類應(yīng)用較多。
6.婦產(chǎn)科
婦產(chǎn)科手術(shù)中止血應(yīng)注意創(chuàng)面保護，避免過度電凝造成周圍重要臟器如膀胱、輸尿管、卵巢的損傷。術(shù)中卵巢剝離后創(chuàng)面、淋巴結(jié)清掃創(chuàng)面、直腸窩、輸尿管附近創(chuàng)面處理宜選用止血材料。根據(jù)已發(fā)表文獻，紗布類和纖絲類在婦產(chǎn)科手術(shù)中應(yīng)用較多。
7.泌尿外科
泌尿外科手術(shù)中腎、膀胱、 前列腺等部位微小血管豐富，術(shù)中操作不當易引起創(chuàng)面的滲血，須要注意創(chuàng)面功能保護，避免過度電凝造成損傷。術(shù)中腎創(chuàng)面滲血、前列腺窩宜用止血材料處理。根據(jù)已發(fā)表文獻，紗布類、粉類有在泌尿外科手術(shù)中應(yīng)用的證據(jù)。
8.其他科室
如耳鼻喉科、胃腸外科、骨科等也有術(shù)種涉及常規(guī)止血技術(shù)難以處理的出血情景，對于有需要的術(shù)種可根據(jù)出血部位和類型等因素選擇適宜的止血材料。
《神外“止血材料”》
由于人體腦組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜且血供豐富，在神經(jīng)外科手術(shù)中容易出血，并且止血較難，所以止血成功與否往往是決定手術(shù)成敗的關(guān)鍵因素之一，若術(shù)中大量出血或止血不徹底，將有可能造成嚴重后果，甚至危及生命。
目前，在神經(jīng)外科臨床手術(shù)中，尤其是對腦組織深部傷口的處理，傳統(tǒng)的止血方法往往不可行或者無法確定出血點。面對這樣的情況，新型可吸收止血材料應(yīng)運而生。
用于局部出血控制的可吸收止血材料具有以下優(yōu)點：
止血時間短
可生物降解
異物反應(yīng)相對輕微
無需二次手術(shù)移除
避免患者二次損傷
在神經(jīng)外科中，使用的可吸收局部止血材料種類較多，通常包括：凝血酶、明膠、膠原、纖維蛋白、纖維素、多聚糖（如淀粉、殼聚糖）等，產(chǎn)品形式包括海綿、粉末、膠、紗片等。
根據(jù)功能特征，這些止血劑可分為4類：物理止血、生物止血、混合型和纖維蛋白膠。
① 物理止血
物理止血材料的作用機制主要是形成一個屏障從而使血液停止流動，并建構(gòu)一個表面，使血液在該表面上更快速地凝結(jié)；
② 生物止血
它起作用的方式是提供能夠?qū)⒗w維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白凝塊的濃縮凝血酶；
③ 混合型
此類止血劑是物理止血材料和凝血酶的結(jié)合。這些產(chǎn)品通過物理方式起作用，阻塞出血部位的血液流動，并主動將血液內(nèi)的纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白；
④ 纖維蛋白膠
該產(chǎn)品的作用機制是在出血部位提供比血液中的濃度更高的纖維蛋白原和凝血酶，從而提高血液凝塊形成率。
| 止血材料 | 作用機制 | 優(yōu)點 | 缺點 |
| 明膠（海綿狀、膠裝） | 為凝血塊形成提供物理基質(zhì) | 有效控制小血管滲血，4-6周內(nèi)被身體吸收，中性，能與生理性止血劑（凝血酶）一起使用 | 明膠吸水膨脹可能壓迫神經(jīng)；在快速動脈出血部位周圍使用可能導(dǎo)致海綿移位；在血管腔隙內(nèi)使用，可能造成栓塞 |
| 氧化纖維素/再生氧化纖維素 | 為凝血塊形成提供物理基質(zhì) | 止血效果佳、具有抗菌效果，使用及其方便（纖維狀，干態(tài)使用效果最佳），通常在2-6周內(nèi)肉眼不可見 | 不可與其他生物性止血劑（如凝血酶）一起使用；材料弱酸性，可能存在增加周圍組織炎癥的風(fēng)險 |
| 膠原 | 血小板粘附和激活 | 無明顯吸液膨脹，不到8周即可吸收完全，能夠控制較大面積的實質(zhì)出血 | |
| 凝血酶 | 將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，形成凝塊，激活凝血因子 | 當壓力或結(jié)扎法不適用時，可有效控制輕微的毛細血管和小靜脈出血，使用簡單，快速起效 | 使用動物源凝血酶（如牛凝血酶），可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)，且凝血病和血栓形成可能增加；對于人源凝血酶，不可用于已知對人血制品有反應(yīng)的個體 |
| 纖維蛋白原、凝血酶、凝血因子（混合型） | 直接將高濃度凝血因子用于損傷部位；纖維蛋白的聚合和交聯(lián) | 可實現(xiàn)快速止血。穩(wěn)定，可吸收。易于使用，無需混合或其它準備 | 有病毒傳播風(fēng)險，價格高昂，如果未仔細處理可能裂開 |
| 微孔多聚糖（淀粉/殼聚糖） | 加速紅細胞和血小板在出血部位集中，加速內(nèi)源性凝血過程 | 有效控制創(chuàng)面滲血；多孔結(jié)構(gòu)可起到分子篩的作用，使得材料具有較強的吸水性和吸附凝血成分的效應(yīng)；使用方便 |
《國產(chǎn)首款上市！流體止血材料開啟新時代》
國產(chǎn)首款可吸收止血流體明膠上市，流體止血材料新時代已經(jīng)到來。
1、止血材料推陳出新 流體方案直擊臨床痛點
止血是外科手術(shù)中必要的環(huán)節(jié)，手術(shù)中常規(guī)的止血技術(shù)包括壓迫、縫合、物理封閉、能量器械等方式。但隨著醫(yī)療精細化的發(fā)展，面對手術(shù)的復(fù)雜性、出血創(chuàng)面的特殊性（如不規(guī)則創(chuàng)面、深部腔隙創(chuàng)面、多發(fā)微小滲血創(chuàng)面等)，常規(guī)技術(shù)較難有效控制出血，止血材料應(yīng)運而生。
常見止血方法
由于需求與價值的明確性，學(xué)界對于止血材料的探索與創(chuàng)新從未止步。近年來，可吸收的止血材料如可吸收止血紗、明膠海綿、止血粉、流體明膠等，已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。據(jù)投資機構(gòu)統(tǒng)計，目前全球可吸收止血材料市場規(guī)模大約1000億元人民幣，我國市場起步較晚，目前市場在百億規(guī)模。
止血材料發(fā)展趨勢
在諸多可吸收止血產(chǎn)品中，「可吸收止血流體明膠」因其具有流動性、低膨脹性、高效止血性以及可吸收等優(yōu)勢，被公認為優(yōu)秀的止血解決方案，尤其是在神經(jīng)外科、脊柱外科等領(lǐng)域，「可吸收止血流體明膠」甚至具備著難以替代的優(yōu)勢。
全球可吸收止血材料市場格局
從數(shù)據(jù)統(tǒng)計中我們可以看出，全球范圍內(nèi)「可吸收止血流體明膠」占據(jù)了大約15%的市場份額。
中國可吸收止血材料市場格局
而反觀國內(nèi)，以售價昂貴為代表的多重原因，導(dǎo)致這一明星材料僅得到了不及1%的應(yīng)用。
多年來，不斷有人嘗試自主研發(fā)「可吸收止血流體明膠」，但高起的技術(shù)壁壘讓這一領(lǐng)域長期沒有產(chǎn)生新的入局者。
但隨著國產(chǎn)破局者的出現(xiàn)，這一境況已經(jīng)被改變。
據(jù)公開信息，9月7日，江西博恩銳爾生物科技有限公司自主研發(fā)并生產(chǎn)的「可吸收止血流體明膠」（商品名博恩流®）通過了國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的注冊申請，獲批第三類醫(yī)療器械注冊證。這也是「可吸收止血流體明膠」類產(chǎn)品的首張國產(chǎn)注冊證（注冊證號：國械注準20233141303）。
經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，自2014年第一款美資「可吸收止血流體明膠」獲證以來，這一領(lǐng)域長達9年時間再無突破。隨著首張國產(chǎn)注冊證的獲批，流體止血材料賽道將顯露出新的態(tài)勢。尤其值得關(guān)注的是，具備后發(fā)優(yōu)勢的國產(chǎn)產(chǎn)品帶來了更多的驚喜，有望大大拓展這一類型材料的應(yīng)用場景，可以從應(yīng)用較為成熟的脊柱外科、婦產(chǎn)科、普外科拓展至耳鼻喉科、頜面外科、口腔科等領(lǐng)域。
《局部止血材料》
止血是外科醫(yī)生的基本功。
對脊柱外科醫(yī)生而言，椎管內(nèi)止血是重要的基本功。干凈無血的椎管內(nèi)空間，可大大減少神經(jīng)損傷的可能性。雙極電凝的使用是最重要的止血技術(shù)。有些情況下，局部止血劑可幫助醫(yī)生止血。這篇文獻全面回顧了目前可用的局部止血劑。
局部止血劑根據(jù)其來源可分為多糖類、膠原蛋白類、生物類、合成類。
1.多糖類止血材料
多糖類止血材料作為不含動物或人工成分的天然聚合物材料，具有來源豐富、成本低廉、生物相容性好、生物可降解和吸收等優(yōu)點。主要是纖維素、淀粉和殼聚糖。
1.1纖維素
纖維素是植物細胞壁的主要成分。氧化纖維素、氧化再生纖維素和羧甲基纖維素是制備止血劑最廣泛的纖維素衍生物。它們遵循相同的止血作用，將酸性羧基與血紅蛋白中的鐵離子結(jié)合形成粘性棕色塊，用于密封受損的毛細血管，同時激活血小板粘附和聚集以促進凝血。代表產(chǎn)品是強生愛惜康Surgicel®（速即紗）。
1.2淀粉類
淀粉類止血劑是一種由高分子量葡萄糖聚合物組成的多糖物質(zhì)。最廣泛使用的植物淀粉止血材料是微孔多糖球。它具有內(nèi)部微孔結(jié)構(gòu)，可以增加與血液的接觸面積。微孔多糖球通過快速吸收血液中的水分，并隨后濃縮凝血酶、血小板和纖維蛋白等凝血成分，在顆粒表面形成凝膠混合物，從而起到止血作用。代表產(chǎn)品是Medafor公司的Arista（阿里斯泰）止血粉。
1.3 殼聚糖
目前多作為止血敷料，在椎管內(nèi)手術(shù)中尚無臨床應(yīng)用，不做介紹。
2. 膠原蛋白類止血材料
膠原基止血材料廣泛存在于人和動物的結(jié)締組織中，制造簡單。為了降低膠原蛋白的免疫原性，目前的產(chǎn)品的主要集中在膠原蛋白、微纖維膠原蛋白和明膠。
2.1膠原蛋白
膠原蛋白是一個細胞外基質(zhì)分子家族，是人體內(nèi)含量最豐富的蛋白質(zhì)，通過激活內(nèi)在凝血途徑以及為血小板粘附和聚集提供大的結(jié)構(gòu)表面，在促進止血方面發(fā)揮著重要作用。可以制成粉劑、海綿或貼片。膠原蛋白海綿適用于局部止血和彌漫性滲出。輕輕按壓即可將其放置在出血部位，無需任何預(yù)處理步驟。膠原蛋白貼片用于快速止血和硬腦膜修復(fù)密封劑，可限制手術(shù)中的腦脊液漏。
2.2 微纖維膠原蛋白
微纖膠原蛋白是一種由牛皮制成的可吸收材料，具有大表面積的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。微纖維膠原蛋白在其表面引發(fā)血小板聚集和活化，促進血栓形成，并可在2-5分鐘內(nèi)迅速止血。代表產(chǎn)品是Davol公司的Avitene®（艾微停），使用干燥的手套和器械將產(chǎn)品涂抹在出血部位，因為弄濕它們可能會損害其止血效果。
2.3 明膠
明膠是膠原蛋白的水解產(chǎn)物，由純化的豬皮或牛皮制成，具有優(yōu)異的生物相容性和生物降解性。明膠通過吸收數(shù)倍于自身重量的血液，在出血部位提供機械擠壓。因其具有很強的膨脹性，止血后應(yīng)去除，以免壓迫脊髓。此外，它為凝血級聯(lián)最后階段的血小板和血栓濃度提供了一個機械基質(zhì)。明膠產(chǎn)品可以與局部凝血酶或其他生物制劑結(jié)合使用，以促進止血。明膠海綿是最常用的填塞止血材料，強生surgiflo（流體明膠）是不錯的產(chǎn)品。
3.生物類止血材料
生物止血材料主要促進纖維蛋白凝塊的形成，并在生理凝血級聯(lián)的最后階段加速凝血。盡管它們顯示出優(yōu)異的止血性能，但免疫反應(yīng)的風(fēng)險和相對較高的成本仍然是阻礙其廣泛應(yīng)用的問題。目前，凝血酶和纖維蛋白是廣泛使用的止血生物制品。
3.1 凝血酶
凝血酶是一種蛋白水解酶，來源于從人類或動物血液中采集的凝血酶原。它通過激活因子V、因子VIII和因子X、 刺激血小板聚集，并將天然纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。凝血酶可以單獨局部應(yīng)用于出血部位，也可以浸泡在海綿等載體中。局部凝血酶溶液的濃度與其止血效果成正比。
3.2纖維蛋白
纖維蛋白是一種高度不溶性的蛋白質(zhì)聚合物，來源于纖維蛋白原，是血凝塊的基本成分。為止血而開發(fā)的基于纖維蛋白的產(chǎn)品主要由?；蛉四负屠w維蛋白原組成，含有凝血因子XIII、纖維連接蛋白和抑肽酶，具有止血和粘附性能。它們的止血作用是在凝血級聯(lián)的最后階段促進纖維蛋白凝塊，并在出血部位形成密封層以防止血液泄漏。獨立于血小板和凝血因子，它們特別適用于凝血功能障礙患者或正在接受抗凝治療的患者?；诶w維蛋白的止血產(chǎn)品主要是膠水和貼片的形式。
4.合成類止血材料
合成止血材料是由兩種或多種物質(zhì)通過化學(xué)反應(yīng)或聚合人工加工而成的產(chǎn)品。主要通過傷口表面的快速聚合或交聯(lián)反應(yīng)來實現(xiàn)密封，而沒有內(nèi)源性止血作用。在脊柱外科應(yīng)用主要起到密封作用，無止血作用。聚乙二醇、氰基丙烯酸酯和白蛋白基半合成劑是常用的材料。
4.1聚乙二醇
聚乙二醇（PEG）是由環(huán)氧乙烷聚合形成的聚合物，具有溶解性、良好的生物相容性、無毒性和低免疫原性等優(yōu)點。基于氨解反應(yīng)，水凝膠形式的四臂聚乙二醇通過強烈的物理阻斷和組織粘附性促進止血。它可廣泛應(yīng)用于各種外科手術(shù)中，用于止血、傷口粘連和防止液體泄漏。代表產(chǎn)品是ConfluentSurgical公司Dura Seal膠,用于硬腦/脊膜縫合后的密封,防止腦脊液漏。該密封膠是由雙組分構(gòu)成，使用時雙組分共混涂抹到創(chuàng)面。可在4~8周內(nèi)被人體分解吸收。
4.2 氰基丙烯酸酯
氰基丙烯酸酯是一種含有單一組分的合成液體粘合劑，具有粘度低、透明、粘附能力快、強的優(yōu)點。氰基丙烯酸酯單體與組織液結(jié)合形成聚合物粘合劑膜，該膜通過相鄰表面和組織的粘合提供物理屏障。
4.3.白蛋白和戊二醛
白蛋白的賴氨酸殘基具有粘性和膠質(zhì)特性，可以與戊二醛共價交聯(lián)形成粘附支架。這種半合成止血材料可以獨立于凝血機制提供止血和密封功能。BioGlue是一種外科粘合劑，適用于大血管外科修復(fù)中止血的輔助。這兩種成分最初分別在雙腔注射器內(nèi)，在施用過程中通過推動注射器可以在施用器尖端內(nèi)混合。BioGlue®在脊柱固定中的應(yīng)用僅限于其粘合性能。有研究指出兩例因使用BioGlue而導(dǎo)致遲發(fā)性馬尾神經(jīng)綜合征的病例，MR證實為“膠瘤”所致。
總之，局部止血劑雖好，可不要貪多。手術(shù)結(jié)束前需要思考哪里應(yīng)該、可以留存一些止血材料，哪里不需要、不可以留存止血材料。
《LifeGel：疏水性可吸收止血流體 | 透明不溶脹》
無論任何手術(shù)（除了無創(chuàng)手術(shù)外）都會面臨止血問題，尤其是外科手術(shù)。當外科手術(shù)在人體中進行組織切除后，就會面臨止血問題。
為此在醫(yī)學(xué)發(fā)展過程中，誕生各種各樣止血技術(shù)（例如止血海綿、速即紗、纖維蛋白膠、膠原蛋白等等）。但是這些止血技術(shù)只解決部分問題，還遺留很多問題。例如目前常用的止血材料都存在遇水膨脹問題，盡管這個問題在大多數(shù)外科手術(shù)中不會產(chǎn)生危害。但是對于一些外科手術(shù)則會引發(fā)極大危害，例如在脊柱手術(shù)中使用傳統(tǒng)止血材料止血，由于止血材料遇水膨脹，可能壓迫周圍神經(jīng)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)出問題（例如癱瘓等）。
因此需要開發(fā)一款遇水不膨脹，且具有強大止血能力及優(yōu)異生物相容性的止血材料成為避免例如脊柱手術(shù)出現(xiàn)并發(fā)癥---神經(jīng)系統(tǒng)問題關(guān)鍵。
為此Medcura開發(fā)一款疏水性且不具備遇水膨脹的止血流體材料---LifeGel。該產(chǎn)品在2022年獲得FDA授予“突破性設(shè)備”稱號。目前LifeGel已經(jīng)完成臨床前研究工作，準備向FDA提交IDE研究申請，以來解決脊柱手術(shù)止血問題。
同時Medcura憑借著LifeGel技術(shù)創(chuàng)新，最近完成一筆2240萬美元的融資（可轉(zhuǎn)換債務(wù)），來支持LifeGel臨床研究。
LifeGel
LifeGel是一款由核心材料疏水性殼聚糖以及脂肪酸和其他特性良好的惰性試劑組成的流體止血材料。臨床前研究顯示：LifeGel具有優(yōu)異生物相容性，在組織內(nèi)的異物反應(yīng)非常小，且能夠在8-12周內(nèi)完全降解吸收。
殼聚糖在止血應(yīng)用已經(jīng)有幾十年歷史，但是殼聚糖止血只能用于外部止血。對于體內(nèi)止血目前尚未獲得FDA批準，之所以無法用于體內(nèi)止血，是因為殼聚糖止血材料存在內(nèi)毒素水平高、吸收時間長、異物反應(yīng)、炎癥反應(yīng)以及愈合組織中肉芽腫的形成等問題。
而Medcura通過技術(shù)創(chuàng)新，開發(fā)一種疏水性的殼聚糖材料。同時加上脂肪酸和其他特性良好的惰性試劑最終形成一種新型自組裝止血材料，大幅度提升材料生物相容性、體內(nèi)異物反應(yīng)降到最小。
LifeGel止血機理
LifeGel是通過粘膜粘附的機械作用來控制出血：LifeGel的粘膜粘附特性使其能夠抓住生物濕組織。一旦LifeGel與組織或者血液接觸就會形成數(shù)百萬個非共價鍵網(wǎng)絡(luò)，在出血部位形成機械屏障。這可以防止進一步出血，并通過血液固定促進在應(yīng)用部位形成凝塊，從而導(dǎo)致血小板和紅細胞在凝膠和組織表面聚集。由此產(chǎn)生的凝膠內(nèi)和凝膠-組織界面處的紅細胞和血小板濃度，形成穩(wěn)定的止血效果。
LifeGel優(yōu)勢
低成本
殼聚糖來源廣泛且屬于可再生資源，成本低廉；
使用方便
室溫存儲，使用時無需混合，從而減少時間并避免手術(shù)室中未使用產(chǎn)品的昂貴浪費；
性能穩(wěn)定
遇水不溶脹，保持穩(wěn)定體積
抗菌特性
專有基礎(chǔ)材料保留了殼聚糖固有的抗菌特性，可能減少材料內(nèi)可能導(dǎo)致感染；
透明
可以清楚地看到出血病變和凝塊形成過程，快速判斷是否止血成功；
安全
8-12周內(nèi)降解吸收 ，無需凝血酶或其可能引起蛋白質(zhì)敏感性，從而導(dǎo)致凝血病。
LifeGel除了可以適用于脊柱手術(shù)外，還可以用于心外科手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)。在心外科手術(shù)中通過LifeGel抗菌作用，能夠有效減少手術(shù)部位感染。而在腹腔鏡手術(shù)中LifeGel相對透明且涂抹清晰，使出血部位和凝血過程能被清楚觀察到，從而幫助醫(yī)生確定是否還有遺漏出血點。
Medcura
Medcura是一家創(chuàng)新的醫(yī)療器械公司，開發(fā)多功能止血產(chǎn)品，為大型外科手術(shù)、醫(yī)療和消費市場提供服務(wù)。其專有技術(shù)平臺將安全、惰性成分的使用與專利化學(xué)物質(zhì)相結(jié)合，旨在推出能夠在廣泛的臨床應(yīng)用中安全有效地控制出血的破壞性低成本產(chǎn)品。
來源：Internet
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