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近期首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院吉訓(xùn)明院士和北京大學(xué)鄭玉峰教授在科愛(ài)創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上聯(lián)合發(fā)表研究文章：血管內(nèi)植入鎂材料釋放的Mg2+/H2對(duì)缺血性腦損傷的神經(jīng)保護(hù)作用研究。本研究創(chuàng)新性地將可降解鎂植入物用于急性梗死性卒中治療，以評(píng)估研發(fā)“可生物降解神經(jīng)保護(hù)支架”的可行性，一方面在體外證明了鎂降解產(chǎn)生的Mg2+/H2對(duì)梗死性卒中細(xì)胞模型有協(xié)同保護(hù)作用，另一方面在體內(nèi)證明了血管內(nèi)植入鎂材料可以促進(jìn)梗死性卒中動(dòng)物模型的神經(jīng)功能恢復(fù)，保護(hù)腦組織完整性。本研究首次對(duì)“可生物降解神經(jīng)保護(hù)支架”理念進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證，為未來(lái)新型腦血管支架的功能設(shè)計(jì)提供啟示，也為急性梗死性卒中的治療提供了一種前景廣闊的療法。

尋求對(duì)急性梗死性卒中(AIS)的有效神經(jīng)保護(hù)一直困擾著臨床醫(yī)生。由于缺血/再灌注(I/R)損傷，超過(guò)一半的患者在再通治療后預(yù)后不佳。其中，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的大血管閉塞占AIS病例的15–35%，大多數(shù)患者需要在血栓切除術(shù)后植入支架以實(shí)現(xiàn)完全再通。因此，將再通治療與神經(jīng)保護(hù)治療相結(jié)合以減輕I/R損傷是至關(guān)重要的。

針對(duì)上述問(wèn)題，本研究利用可生物降解的金屬鎂能夠產(chǎn)生和釋放神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)Mg2+/H2，創(chuàng)新性地將可降解鎂植入物用于急性梗死性卒中治療，以評(píng)估“可生物降解神經(jīng)保護(hù)支架”的可行性(圖1)。

圖1 生物可降解神經(jīng)保護(hù)支架的概念原理以及MCAO大鼠驗(yàn)證實(shí)施策略

一、頸總動(dòng)脈中鎂絲腐蝕的計(jì)算模擬

在實(shí)驗(yàn)之前，使用計(jì)算模型模擬和分析了植入頸總動(dòng)脈(CCA)的鎂金屬中Mg2+/H2的釋放模式，并證實(shí)了Mg2+/H2的快速初始釋放(圖2)。

圖2 頸總動(dòng)脈內(nèi)鎂絲腐蝕的計(jì)算模型

二、體外細(xì)胞毒性和神經(jīng)保護(hù)分析

將鎂金屬浸入培養(yǎng)基中后，證實(shí)了Mg2+/H2的存在，并利用浸提培養(yǎng)基培養(yǎng)氧葡萄糖剝奪/復(fù)氧(OGD/R)損傷的神經(jīng)元細(xì)胞，觀察到鎂金屬降解的神經(jīng)保護(hù)潛力。其神經(jīng)保護(hù)作用源于Mg2+和H2對(duì)ROS產(chǎn)生和Ca2+超載的協(xié)同抑制作用(圖3)。

圖3 金屬鎂提取物對(duì)OGD損傷細(xì)胞的體外神經(jīng)保護(hù)作用

三、鎂絲的體內(nèi)神經(jīng)功能保護(hù)作用與腦完整性保護(hù)作用

鑒于鎂降解產(chǎn)物的體外神經(jīng)保護(hù)作用，在缺血后和再灌注開(kāi)始時(shí)將鎂絲植入大鼠頸總動(dòng)脈，以評(píng)估其對(duì)體內(nèi)再灌注損傷的保護(hù)作用。行為測(cè)試結(jié)果表明，鎂絲植入可以保護(hù)受損的神經(jīng)功能(圖4)。組織學(xué)測(cè)試結(jié)果表明，鎂絲植入可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，減少血腦屏障破壞，促進(jìn)腦血流恢復(fù)(圖5)。

圖4 在體鎂絲對(duì)缺血性損傷的神經(jīng)保護(hù)作用

圖5 在缺血/再灌注損傷后7天，Mg絲可維持腦完整性，提高腦血流(CBF)

四、鎂絲的體內(nèi)腐蝕評(píng)價(jià)

在分析提取的鎂絲后，觀察到植入后第一天的體內(nèi)快速腐蝕(圖6)。這種腐蝕模式很重要，因?yàn)樗cAIS的最佳處理窗口一致。

圖6 基于Micro-CT和SEM的鎂絲的體內(nèi)腐蝕評(píng)價(jià)

五、體內(nèi)Mg2+、H2、ROS和Ca2+濃度

對(duì)血液和腦中Mg2+和H2濃度的提升進(jìn)行了測(cè)定和推斷，還對(duì)腦中的ROS和Ca2+濃度進(jìn)行的測(cè)定，這進(jìn)一步證實(shí)了Mg2+/H2具有體內(nèi)神經(jīng)保護(hù)作用，其保護(hù)作用是通過(guò)降低腦中ROS的產(chǎn)生和Ca2+超載實(shí)現(xiàn)的(圖7)。

圖7 體內(nèi)血和腦中的Mg2+、H2、活性氧(ROS)和Ca2+濃度

本研究重要性在于，這是首次對(duì)“可生物降解神經(jīng)保護(hù)支架”進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證，為未來(lái)新型腦血管支架的功能設(shè)計(jì)提供啟示，也為急性梗死性卒中的治療提供了一種前景廣闊的療法。此外，還提出了一種新的體內(nèi)神經(jīng)相容性評(píng)估腦模型?；诙虝捍竽X中動(dòng)脈缺血(MCAO)大鼠模型，創(chuàng)建了一種結(jié)合MCAO技術(shù)的金屬絲插入方法，以進(jìn)行可生物降解鎂金屬的體內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)。這種方法新穎，適用于腦組織上其他可降解材料的生物相容性評(píng)估。此外，作為鎂合金的主要降解產(chǎn)物，H2分子在金屬植入后也通過(guò)化學(xué)氣相分析技術(shù)在大鼠血液中檢測(cè)到。通過(guò)OGD/R損傷的神經(jīng)元細(xì)胞和大鼠模型驗(yàn)證了Mg2+/H2的協(xié)同神經(jīng)保護(hù)作用。

原文信息

Yang Zhang, Hongkang Zhang, Miaowen Jiang, Xiaofeng Cao, Xiaoxiao Ge, Baoying Song, Jing Lan, Wenhao Zhou, Zhengfei Qi, Xuenan Gu, Juzhe Liu, Yufeng Zheng, Ming Li, Xunming Ji, Neuroprotection on ischemic brain injury by Mg2+/H2 released from endovascular Mg implant. Bioactive Materials, 42 (2024) 124-139. 

DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.08.019.