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摘要

申辦者、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、監(jiān)管方均是藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的重要角色。申辦者是藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的最終責(zé)任人，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)藥物臨床試驗(yàn)的運(yùn)行管理，監(jiān)管方負(fù)責(zé)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的監(jiān)督管理。同時(shí)，申辦者和藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)還是藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的重要被評(píng)價(jià)對(duì)象。目前，藥物臨床試驗(yàn)各方均在積極探索科學(xué)的質(zhì)量管理評(píng)價(jià)方式。受限于藥物臨床試驗(yàn)及其質(zhì)量管理過程的復(fù)雜性，現(xiàn)有評(píng)價(jià)通常更關(guān)注硬件建設(shè)水平，對(duì)質(zhì)量管理相關(guān)軟實(shí)力評(píng)價(jià)的研究尚欠深入。本研究介紹現(xiàn)有的質(zhì)量管理理念，從法規(guī)要求、學(xué)術(shù)研究等方面簡(jiǎn)要梳理我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀，從藥物臨床試驗(yàn)性質(zhì)、藥物臨床試驗(yàn)管理模式、藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查等維度分析藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)面臨的挑戰(zhàn)，借鑒藥品領(lǐng)域的質(zhì)量管理體系理念，從循證決策的角度，探討可行的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)策略。

 

Abstract

Sponsor, drug clinical trial institution, regulation are all important for the quality management (QM) of drug clinical trials. Sponsor is ultimately responsible for the quality of drug clinical trial. Drug clinical trial institution is responsible for the operation management of drug clinical trial. Regulation is responsible for the supervision of drug clinical trials. Meanwhile, sponsor and drug clinical trial institution are also important evaluated objects for their QM. At present, the development of scientific methods for QM evaluation of drug clinical trial is attracting increasing interests. However, at present, the studies mainly focus on evaluating hardware construction levels other than managing abilities, partially due to the complexity of drug clinical trials. In this study, existing QM theories were summarized, the existing strategies were reviewed, and the evaluating challenges for QM were discussed. In the view of evidence-based decision-making, potential evaluation strategies were discussed based on the concept of quality management system in drug related fields.

 

關(guān)鍵詞

藥物臨床試驗(yàn) / 質(zhì)量管理評(píng)價(jià) / 循證決策 / 藥品監(jiān)管科學(xué)

Key words

drug clinical trial / evaluation of quality management / evidence-based decision-making / drug regulatory science

 

 

在藥物臨床試驗(yàn)中，申辦者是負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的發(fā)起、管理和提供試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的個(gè)人、組織或者機(jī)構(gòu)，是試驗(yàn)質(zhì)量的最終責(zé)任人[1]，一般為制藥企業(yè)；研究者是負(fù)責(zé)實(shí)施臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)負(fù)責(zé)人，對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量，以及受試者權(quán)益和安全負(fù)責(zé)[1]，一般為臨床醫(yī)生；藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是研究者所在單位，承擔(dān)著臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的重要責(zé)任，一般為二級(jí)甲等以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)[2]。

申辦者、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與研究者、監(jiān)管方在藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理中發(fā)揮著重要作用，其中申辦者、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與研究者也是藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的被評(píng)價(jià)對(duì)象。申辦者一般通過監(jiān)查和稽查方式進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)既是受試者權(quán)益保護(hù)的責(zé)任主體，又在藥物臨床試驗(yàn)的運(yùn)行管理中發(fā)揮著統(tǒng)籌作用，其是指具備相應(yīng)條件，按照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]（Good Clinical Practice, GCP）和藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則等要求，開展藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)（以下簡(jiǎn)稱GCP機(jī)構(gòu)）。GCP機(jī)構(gòu)的質(zhì)量管理方式主要為自評(píng)價(jià)和機(jī)構(gòu)質(zhì)控。監(jiān)管方依據(jù)相關(guān)法規(guī)開展監(jiān)督管理，藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（以下簡(jiǎn)稱現(xiàn)場(chǎng)檢查）是重要方式，除藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施情況外，還會(huì)關(guān)注申辦者和GCP機(jī)構(gòu)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理情況。

GCP機(jī)構(gòu)是我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)中的特有角色，我國(guó)對(duì)GCP機(jī)構(gòu)實(shí)施備案制管理[2]。與多限于品種項(xiàng)目核查的歐美國(guó)家不同，我國(guó)藥品管理法[3]和《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》[2]等法規(guī)中還包括對(duì)GCP機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查要求：藥品管理法要求藥品監(jiān)管部門開展檢查，以持續(xù)監(jiān)督GCP機(jī)構(gòu)對(duì)法定要求的符合情況；《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》要求藥品監(jiān)管部門對(duì)GCP機(jī)構(gòu)的備案情況、臨床試驗(yàn)專業(yè)和備案地址的變更開展首次監(jiān)督檢查，并根據(jù)其自評(píng)價(jià)情況、試驗(yàn)開展情況、既往監(jiān)督檢查情況等開展日常監(jiān)督檢查。

本文介紹藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量要素，闡述全面質(zhì)量管理（total quality management, TQM）、循證決策、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design, QbD）和基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理等理念，梳理藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)現(xiàn)狀，并從藥物臨床試驗(yàn)固有的復(fù)雜性和異質(zhì)性角度分析藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)面臨的挑戰(zhàn)，探討可行的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)策略。

 

1、 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量要素

藥物臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行的系統(tǒng)性試驗(yàn)，在支持新藥上市審評(píng)中占據(jù)重要地位，意在發(fā)現(xiàn)或驗(yàn)證試驗(yàn)藥物的藥理學(xué)、藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)等性質(zhì)，確認(rèn)藥物的安全性和有效性[1]。倫理符合性、數(shù)據(jù)可靠性、執(zhí)行合規(guī)性是藥物臨床試驗(yàn)的三大質(zhì)量要素。

受試者權(quán)益和安全保護(hù)是藥物臨床試驗(yàn)的基本原則。藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)遵守《赫爾辛基宣言》[4]的倫理原則，包括知情同意、醫(yī)療處理、隱私保護(hù)和受試者保護(hù)等，倫理委員會(huì)負(fù)責(zé)倫理審查，臨床試驗(yàn)的實(shí)施必須獲得倫理委員會(huì)的書面同意。在我國(guó)，倫理審查按照《涉及人的生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》[5]審查，醫(yī)療和衛(wèi)生機(jī)構(gòu)對(duì)倫理審查工作的獨(dú)立性負(fù)責(zé)。倫理委員會(huì)至少由7人組成，其結(jié)構(gòu)應(yīng)考慮性別和民族的均衡性，并受醫(yī)療和衛(wèi)生機(jī)構(gòu)管理，以及研究參與者的監(jiān)督。

良好的數(shù)據(jù)質(zhì)量是藥物臨床試驗(yàn)結(jié)果可靠的基礎(chǔ)。數(shù)據(jù)質(zhì)量應(yīng)遵循ALCOA[attributable（可歸因性）、legible（易讀性）、contemporaneous（同時(shí)性）、original（原始性）、accurate（準(zhǔn)確性）]、ALCOA+[除ALCOA外，還符合complete（完整性）、consistent（一致性）、enduring（持久性）、available（可獲得性）的要求]原則[6]。藥物臨床試驗(yàn)涉及的數(shù)據(jù)量大、數(shù)據(jù)類型多，包括臨床評(píng)價(jià)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及相關(guān)研究報(bào)告等，發(fā)生記錄缺失、記錄錯(cuò)誤、記錄和報(bào)告延遲、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄/轉(zhuǎn)移/處理異常等均會(huì)影響數(shù)據(jù)的質(zhì)量。申辦者可通過建立獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)定期評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)質(zhì)量[1]，數(shù)據(jù)管理的具體實(shí)施方法可參考《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》[7]。

執(zhí)行合規(guī)性是藥物臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵質(zhì)量要素，藥物臨床試驗(yàn)的開展和實(shí)施應(yīng)遵守相關(guān)法律法規(guī)。國(guó)際上，人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）通過制定指南提出了對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的基本要求，大部分國(guó)家在藥物臨床試驗(yàn)中都會(huì)遵循ICH發(fā)布的指南。通常，不同國(guó)家或地區(qū)會(huì)依據(jù)自身情況頒布臨床試驗(yàn)相關(guān)法律法規(guī)，規(guī)定藥物臨床試驗(yàn)各角色的職責(zé)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。例如，在美國(guó)開展的藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)遵守《聯(lián)邦法規(guī)》第21章的規(guī)定；在歐盟開展的藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)遵守法規(guī)536/2014[8]和指令2001/83/EC[9]等的規(guī)定。在我國(guó)開展的藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)遵守我國(guó)GCP的規(guī)定，包括試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、記錄、評(píng)價(jià)、結(jié)果報(bào)告和文件歸檔等[1]。

 

2、 質(zhì)量管理理念

2.1 TQM和循證決策

目前，TQM是主流質(zhì)量管理理念，而質(zhì)量管理體系（quality management system, QMS）是其具象表現(xiàn)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（Internatonal Organization for Standardization, ISO）是全球權(quán)威的非營(yíng)利性標(biāo)準(zhǔn)化組織，我國(guó)是ISO的創(chuàng)始成員國(guó)之一[10-11]。在ISO發(fā)布的眾多標(biāo)準(zhǔn)文件中，ISO 9000族適用于所有的制造業(yè)、服務(wù)業(yè)，是最為核心的QMS系列標(biāo)準(zhǔn)。其中，ISO 9000[12]闡述了QMS相關(guān)的術(shù)語概念和質(zhì)量管理原則，是其他標(biāo)準(zhǔn)文件的基礎(chǔ)；ISO 9001[13]要求采用基于風(fēng)險(xiǎn)的思維和過程方法，是QMS建設(shè)和運(yùn)行的基本要求；ISO 9004[14]用于指導(dǎo)組織績(jī)效的系統(tǒng)性改進(jìn)。根據(jù)具體需求，ISO還在ISO 9000族的基礎(chǔ)上發(fā)布了許多面向醫(yī)藥、汽車、信息技術(shù)等特定行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)文件。

循證決策是TQM的基本原則和質(zhì)量管理的重要方法，是科學(xué)改進(jìn)QMS、不斷提升產(chǎn)品或服務(wù)質(zhì)量的基礎(chǔ)。ISO 9001包含7項(xiàng)質(zhì)量管理原則，通過7個(gè)章節(jié)闡述了對(duì)QMS的具體要求，除“改進(jìn)”章節(jié)外，循證決策在其他章節(jié)中均屬于主要原則。循證決策能通過分析客觀數(shù)據(jù)和信息并對(duì)它們進(jìn)行科學(xué)處理，使復(fù)雜且不確定性高的決策變得更為客觀、可信，從而改進(jìn)決策過程，提高組織或項(xiàng)目運(yùn)行的有效性和效率[12]。藥物臨床試驗(yàn)會(huì)產(chǎn)生試驗(yàn)數(shù)據(jù)、運(yùn)營(yíng)數(shù)據(jù)、質(zhì)控?cái)?shù)據(jù)等多類數(shù)據(jù)和信息，它們通過定性評(píng)價(jià)和定量處理，能為藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)提供更加客觀、全面的視角?；赥QM的循證決策可由面及點(diǎn)，使評(píng)價(jià)主體從全局的角度充分識(shí)別藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、質(zhì)量管理問題；也可由點(diǎn)及面，協(xié)助評(píng)價(jià)主體通過對(duì)具體風(fēng)險(xiǎn)、問題的針對(duì)性關(guān)注逐步改進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)及其管理體系，使被評(píng)價(jià)對(duì)象以有限的質(zhì)量成本持續(xù)提升試驗(yàn)質(zhì)量。

2.2 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)和基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理

QbD和基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理是藥品研發(fā)領(lǐng)域最為核心的質(zhì)量管理理念。迄今為止，ICH已針對(duì)質(zhì)量（quality, Q）、安全性（safety, S)、有效性（efficacy, E）、多學(xué)科（multidisciplinary, M）4個(gè)論題發(fā)布了60余項(xiàng)指南[15]。

ICH Q系列和ICH E系列指南分別適用于藥品制造和臨床研究領(lǐng)域。ICH Q8[16]、ICH Q9[17]、ICH Q10[18]是藥品研發(fā)相關(guān)的關(guān)鍵指南，ICH E6[19]、ICH E8[20]是臨床研究相關(guān)的核心指南。這些ICH指南對(duì)藥物臨床試驗(yàn)均具有指導(dǎo)意義，特別是在質(zhì)量管理理念上，兩類指南有相適應(yīng)的部分，如ICH Q8和ICH E8均強(qiáng)調(diào)QbD，ICH Q9、ICH E8、ICH E6均強(qiáng)調(diào)基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理。此外，ICH Q10還融合了ISO 9001的理念，提出了覆蓋藥品全生命周期的藥品質(zhì)量體系的概念。在上述指南中，除ICH E6是以臨床為中心外，其他指南都以藥品為中心，僅將臨床研究作為藥品研發(fā)的一環(huán)，但QbD、風(fēng)險(xiǎn)管理、知識(shí)管理等質(zhì)量管理理念和方法的提出對(duì)藥物臨床試驗(yàn)體系化管理具有極大的推進(jìn)作用。

QbD主要包括兩方面的內(nèi)容[18-19]：①產(chǎn)品或項(xiàng)目全生命周期已有知識(shí)和結(jié)果的整合；②風(fēng)險(xiǎn)管理和知識(shí)管理的運(yùn)用。藥物臨床試驗(yàn)一般作為項(xiàng)目進(jìn)行管理，應(yīng)至少保證將質(zhì)量設(shè)計(jì)融入到藥物臨床試驗(yàn)的實(shí)施過程和管理過程中[21]。藥物臨床試驗(yàn)及其質(zhì)量管理流程復(fù)雜，關(guān)鍵數(shù)據(jù)/流程和非關(guān)鍵數(shù)據(jù)/流程對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量的影響程度不同，精準(zhǔn)識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量因素及其潛在關(guān)聯(lián)是基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理的首要步驟，也是QbD的基礎(chǔ)。ICH E8從藥品研發(fā)的角度提出了應(yīng)確定關(guān)鍵質(zhì)量因素的建議[19]。從藥物臨床試驗(yàn)角度看，同樣宜通過建立開放的溝通機(jī)制、重點(diǎn)關(guān)注關(guān)鍵數(shù)據(jù)/流程、讓利益相關(guān)方參與試驗(yàn)方案和管理程序設(shè)計(jì)、開展回顧性活動(dòng)等方式對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。

對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)，基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理應(yīng)遵循3大原則，即以患者為中心、科學(xué)循證、風(fēng)險(xiǎn)相稱[16]。藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理應(yīng)始終以患者為中心，包括受試者和試驗(yàn)用藥物適用人群。在試驗(yàn)早期階段，傾聽患者需求或讓患者參與設(shè)計(jì)可能會(huì)提高患者依從性，促進(jìn)確定有臨床意義的終點(diǎn)指標(biāo)[19]。藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)和歷史數(shù)據(jù)，使用前瞻性、多學(xué)科的方法持續(xù)監(jiān)測(cè)試驗(yàn)方案和管理程序，并在受試者可接受的基礎(chǔ)上進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。風(fēng)險(xiǎn)相稱是使藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理效益最大化的有效途徑。藥物臨床試驗(yàn)固有的異質(zhì)性較強(qiáng)，不同品種、不同階段、不同類型項(xiàng)目的目的、特點(diǎn)不同，風(fēng)險(xiǎn)水平不同，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理的要求也有所不同。對(duì)非關(guān)鍵數(shù)據(jù)/流程的過度關(guān)注會(huì)增加質(zhì)量成本，甚至占用關(guān)鍵數(shù)據(jù)/流程的質(zhì)量管理資源，減緩試驗(yàn)進(jìn)程，故宜采用與藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)相稱的策略。

 

3、 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)現(xiàn)狀

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的科學(xué)、合理評(píng)價(jià)是高效決策的前提條件。傳統(tǒng)上，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)主要通過申辦者的監(jiān)查、稽查和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的事后核查等實(shí)現(xiàn)[21]，質(zhì)量成本較高。隨著藥物臨床試驗(yàn)的發(fā)展，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)趨于體系化、精細(xì)化，事前管理理念和管控模式（如風(fēng)險(xiǎn)管理）逐漸成為藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)的主流方式，評(píng)價(jià)重點(diǎn)也逐漸由著眼于單個(gè)項(xiàng)目的實(shí)施質(zhì)量轉(zhuǎn)變?yōu)橹塾诙囗?xiàng)目的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理，甚至更高層次的藥物臨床試驗(yàn)QMS。

科學(xué)、合理的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)方式能促進(jìn)試驗(yàn)質(zhì)量的持續(xù)提升，醫(yī)藥行業(yè)和學(xué)術(shù)界都在積極探求可行的評(píng)價(jià)方法。美國(guó)、歐洲等國(guó)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理被評(píng)價(jià)對(duì)象主要為申辦者，歐美國(guó)家正積極開展相關(guān)研究并已取得一定成果。歐洲臨床研究基礎(chǔ)設(shè)施網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)致力于促進(jìn)申辦者和研究者跨國(guó)開展和管理臨床試驗(yàn)的行業(yè)組織[22]，其匯總整理了藥物臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素，并在此基礎(chǔ)上組織制定了《臨床研究風(fēng)險(xiǎn)管理指南》[23]，該指南中闡述了其開發(fā)的基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理工具的使用方法。TransCelerate是一個(gè)致力于改善患者和研究機(jī)構(gòu)體驗(yàn)、促進(jìn)和協(xié)調(diào)醫(yī)藥行業(yè)信息共享、提高申辦者效率的行業(yè)組織[24]，其開發(fā)了一套基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理策略，包括一項(xiàng)指南，以及用于風(fēng)險(xiǎn)策劃、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、監(jiān)查等的工具[25]。由于醫(yī)療體制、監(jiān)管模式的差異，我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理被評(píng)價(jià)對(duì)象主要為GCP機(jī)構(gòu)。由國(guó)內(nèi)醫(yī)院、醫(yī)學(xué)院校、藥物研究院所、制藥企業(yè)等成立的“中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟”于2019年發(fā)布了《臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)能力評(píng)估系列標(biāo)準(zhǔn)》[26]，體現(xiàn)了我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)GCP機(jī)構(gòu)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)的重視、對(duì)行業(yè)自律與高質(zhì)量發(fā)展的自我要求；裴高鑫等[27]發(fā)表了《中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)能力評(píng)價(jià)指標(biāo)體系研究》的論文，從結(jié)構(gòu)、過程、結(jié)果3個(gè)維度，形成了GCP機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理建設(shè)、能力發(fā)展情況、創(chuàng)新能力與成果產(chǎn)出情況的一級(jí)指標(biāo)。

監(jiān)管方主要通過制定指南來指導(dǎo)申辦者的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理，依據(jù)法規(guī)開展藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)。2013年，美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局（Europe Medicines Agency, EMA）分別發(fā)布了《臨床研究監(jiān)督——基于風(fēng)險(xiǎn)的監(jiān)查方法》[28]和《臨床試驗(yàn)中基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理反思文件》[29]，以指導(dǎo)申辦者進(jìn)行基于風(fēng)險(xiǎn)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理。此外，EMA還發(fā)布了《GCP檢查發(fā)現(xiàn)和效益風(fēng)險(xiǎn)平衡考慮要點(diǎn)》[30]，為監(jiān)管方的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)提供參考。

我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的評(píng)價(jià)既包括品種項(xiàng)目核查，又包括GCP機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查，其同樣強(qiáng)調(diào)基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理。《藥品注冊(cè)管理辦法》[31]、《藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)啟動(dòng)工作程序（試行）》[32]、《藥品注冊(cè)核查工作程序（試行）》[33]、《藥品注冊(cè)核查要點(diǎn)與判定原則（藥物臨床試驗(yàn)）（試行）》[34]、《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查辦法（試行）》[35]均是基于風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)量管理的重要體現(xiàn)，且提出了“基于風(fēng)險(xiǎn)的注冊(cè)核查”“基于風(fēng)險(xiǎn)的日常監(jiān)督檢查”“對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和分級(jí)”等要求。

 

4、 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)面臨的挑戰(zhàn)

現(xiàn)場(chǎng)檢查是重要的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)方式，但僅比較檢查缺陷和數(shù)量無法準(zhǔn)確、全面地反映申辦者或GCP機(jī)構(gòu)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理情況。

4.1 試驗(yàn)復(fù)雜性

藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理由多方協(xié)同運(yùn)作，包括申辦者、GCP機(jī)構(gòu)、監(jiān)管方等。申辦者的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理涉及臨床運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)、質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)、研究團(tuán)隊(duì)等的跨部門協(xié)作，還可能涉及合同研究組織等外部組織，利益相關(guān)方多，各方的管理制度和程序形成了復(fù)雜的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理網(wǎng)絡(luò)，對(duì)申辦者的質(zhì)量管理能力、關(guān)系管理能力提出了較高要求。對(duì)于GCP機(jī)構(gòu)，藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理不僅需要具有臨床經(jīng)驗(yàn)的專家判斷醫(yī)學(xué)合理性，還需要質(zhì)控人員判斷數(shù)據(jù)、記錄的邏輯性和規(guī)范性，確保藥物臨床試驗(yàn)方案依從性、數(shù)據(jù)真實(shí)，以及職權(quán)分配清晰、合理且履職正確。

ICH E6和我國(guó)GCP均要求申辦者建立覆蓋藥物臨床試驗(yàn)全過程的QMS，但國(guó)內(nèi)外都暫未提出相關(guān)基本要求，也無針對(duì)申辦者的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，僅ISO 9000族和ICH Q10可供參考和借鑒。因此，監(jiān)管方往往難以直接對(duì)申辦者的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理進(jìn)行評(píng)價(jià)，而多在品種上市前通過注冊(cè)核查對(duì)具體項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)價(jià)，時(shí)間和人力成本均較高。GCP機(jī)構(gòu)會(huì)設(shè)立或者指定專門部門（多為機(jī)構(gòu)辦公室）來統(tǒng)籌藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理等，其中涉及到的GCP機(jī)構(gòu)內(nèi)跨部門的協(xié)作，GCP機(jī)構(gòu)會(huì)根據(jù)醫(yī)院管理框架與組織機(jī)構(gòu)框架選擇符合自身實(shí)際的管理方式。例如，在質(zhì)控人員的選派上，既可直接由機(jī)構(gòu)辦公室人員承擔(dān)，也可由機(jī)構(gòu)辦公室人員聯(lián)合專業(yè)組的質(zhì)控人員共同承擔(dān)，故無法使用固化的評(píng)價(jià)要求或人員配備比例來評(píng)價(jià)GCP機(jī)構(gòu)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理。

關(guān)于現(xiàn)場(chǎng)檢查，品種項(xiàng)目核查與GCP機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查的目的不同，關(guān)注重點(diǎn)和評(píng)價(jià)內(nèi)容亦不同。其中，在對(duì)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的現(xiàn)場(chǎng)核查中，關(guān)注的是申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性，以及試驗(yàn)的合規(guī)性、數(shù)據(jù)可靠性、受試者保護(hù)；在對(duì)GCP機(jī)構(gòu)的監(jiān)督檢查中，備案后首次監(jiān)督檢查的目的是考察GCP機(jī)構(gòu)承辦藥物臨床試驗(yàn)的能力，日常監(jiān)督檢查的目的則是持續(xù)檢查GCP機(jī)構(gòu)的合規(guī)性[2]。此外，還可能會(huì)有延伸檢查或有因檢查[2,35]。因此，當(dāng)對(duì)多種類型檢查的查出缺陷進(jìn)行綜合分析時(shí)，僅依靠缺陷數(shù)量比較是難以得到清晰、明確的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)結(jié)論的。

4.2 試驗(yàn)項(xiàng)目差異

藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的差異可從研究藥物、研發(fā)階段或目的、專業(yè)組3方面來進(jìn)行解讀。就不同類型的研究藥物而言，抗腫瘤藥項(xiàng)目的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)復(fù)雜、周期長(zhǎng)，通常存在特殊的安全性風(fēng)險(xiǎn)，在受試者入組、試驗(yàn)方案執(zhí)行、安全性信息報(bào)告等環(huán)節(jié)容易產(chǎn)生缺陷條目[36]；罕見病用藥項(xiàng)目存在患者數(shù)少、疾病異質(zhì)性高且未被充分認(rèn)知，以及缺乏有效的研究終點(diǎn)指標(biāo)等特征，臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中的受試者安全性相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)更為隱蔽[37-38]；局部用藥的給藥途徑特殊，項(xiàng)目質(zhì)量管理中須著重評(píng)估給藥裝置、給藥部位等引入的風(fēng)險(xiǎn)[39]。

就不同研發(fā)階段或目的的臨床試驗(yàn)而言，Ⅲ期臨床試驗(yàn)是藥物治療效果的確證階段，受試者以患者為主，須更加關(guān)注藥物療效和安全性的評(píng)估，為藥物能夠注冊(cè)上市提供充分的證據(jù)。相比之下，生物等效性試驗(yàn)的受試者以健康個(gè)體為主，研究周期短，主要考察與參比制劑的差異，一般來說安全性風(fēng)險(xiǎn)小于創(chuàng)新藥的首次人體試驗(yàn)[40-41]。

就不同專業(yè)組而言，其人員配備、承接項(xiàng)目的性質(zhì)和數(shù)量都有差異。特別是涉及兒童或未成年人、孕婦等特殊人群的專業(yè)組，其知情同意過程的復(fù)雜程度和重要程度就與其他專業(yè)組不同。

4.3 GCP機(jī)構(gòu)差異

GCP機(jī)構(gòu)的差異主要體現(xiàn)在專業(yè)組的數(shù)量、組成和特色上。不同專業(yè)組由于在藥物臨床試驗(yàn)中承擔(dān)的角色不同（如組長(zhǎng)單位、組員單位），受監(jiān)督檢查的次數(shù)差異大，僅根據(jù)項(xiàng)目檢查缺陷的類型與數(shù)量無法對(duì)GCP機(jī)構(gòu)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)。

 

5、 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)改進(jìn)的對(duì)策討論

風(fēng)險(xiǎn)管理、問題管理是質(zhì)量管理的重要組成。風(fēng)險(xiǎn)管理是使用確定的方法或措施管理不確定因素的有效途徑，能使申辦者和GCP機(jī)構(gòu)更高效地應(yīng)對(duì)緊急事件，有利于保障受試者權(quán)益和安全，保證數(shù)據(jù)質(zhì)量。問題管理能使申辦者和GCP機(jī)構(gòu)從質(zhì)量缺陷中分析潛在的質(zhì)量管理問題，及時(shí)采取糾正和預(yù)防措施，從TQM的角度優(yōu)化試驗(yàn)方案和流程，從而實(shí)現(xiàn)QMS改進(jìn)，不斷提升試驗(yàn)質(zhì)量。因此，風(fēng)險(xiǎn)管理、問題管理是藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)的關(guān)鍵切入點(diǎn)。

藥物臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理是在試驗(yàn)全生命周期中評(píng)估、控制、溝通和回顧質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)化流程[17]。藥物臨床試驗(yàn)通常周期長(zhǎng)、成本高，涉及的環(huán)節(jié)和人員復(fù)雜，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)等的需求高?；谝延袛?shù)據(jù)和資料評(píng)估危害源和相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的可能性、嚴(yán)重性、可檢出性，有利于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的迅速識(shí)別和持續(xù)監(jiān)測(cè)，從而為及時(shí)采取風(fēng)險(xiǎn)控制措施提供依據(jù)。

藥物臨床試驗(yàn)問題管理是糾正孤立性缺陷、預(yù)防系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)、持續(xù)提升試驗(yàn)質(zhì)量的重要手段。根據(jù)QbD，科學(xué)、合理的藥物臨床試驗(yàn)過程設(shè)計(jì)是提高試驗(yàn)方案依從性、避免質(zhì)量缺陷的根本方法。對(duì)于多方協(xié)同管理的藥物臨床試驗(yàn)，質(zhì)量缺陷或質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的反復(fù)發(fā)生或檢出，可能是由于未及時(shí)糾正某個(gè)部門已有的質(zhì)量管理問題所致。多個(gè)部門微小質(zhì)量管理問題的累積，可能會(huì)導(dǎo)致藥物臨床試驗(yàn)整體的質(zhì)量缺陷，或產(chǎn)生不必要的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。健全的問題管理機(jī)制能協(xié)助申辦者、GCP機(jī)構(gòu)等發(fā)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、管理過程的可調(diào)整流程，便于及時(shí)干預(yù)質(zhì)量管理問題，提升試驗(yàn)質(zhì)量。

因此，對(duì)于藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)，應(yīng)圍繞質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量管理問題，從QMS的角度進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。

循證決策是藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)的基本原則和方法，數(shù)據(jù)管理、知識(shí)管理是循證決策的有效策略。數(shù)據(jù)管理是保證數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠的有效手段，能為藥物臨床試驗(yàn)循證決策提供可靠依據(jù)，確保決策的可溯源性。利用數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)技術(shù)，還可將無序的質(zhì)量管理信息轉(zhuǎn)變?yōu)榱炕脑u(píng)價(jià)信號(hào)，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量及其質(zhì)量管理進(jìn)行動(dòng)態(tài)和可視化的評(píng)價(jià)。

數(shù)學(xué)模型、計(jì)算機(jī)技術(shù)等外部工具是簡(jiǎn)化GCP機(jī)構(gòu)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)方式、提高評(píng)價(jià)效率的重要輔助工具。申辦者和GCP機(jī)構(gòu)的既往檢查缺陷記錄是定量評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)來源，定量評(píng)價(jià)方法可參考藥品相關(guān)領(lǐng)域如ICH Q9中的風(fēng)險(xiǎn)管理工具?？筛鶕?jù)風(fēng)險(xiǎn)因素、既往檢查缺陷記錄等數(shù)據(jù)分析結(jié)果構(gòu)建由量化指標(biāo)組成的數(shù)學(xué)模型。例如，田偉等[42]根據(jù)對(duì)醫(yī)院內(nèi)數(shù)據(jù)的分析結(jié)果，采用德爾菲法確定指標(biāo)權(quán)重，構(gòu)建了綜合評(píng)價(jià)模型以評(píng)價(jià)臨床科室的運(yùn)營(yíng)狀況。利用計(jì)算機(jī)技術(shù)可在數(shù)學(xué)模型的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高評(píng)價(jià)效率。李徹等[43]利用醫(yī)院既往臨床試驗(yàn)質(zhì)控報(bào)告，通過半監(jiān)督學(xué)習(xí)的自訓(xùn)練方法形成質(zhì)量問題自動(dòng)分類工具，實(shí)現(xiàn)了質(zhì)量問題分析報(bào)告的量化與可視化，減少了質(zhì)量管理過程中的重復(fù)工作，提高了GCP機(jī)構(gòu)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的效率。

總之，可基于TQM理念，參考ISO 9000族的QMS要求，借鑒ICH Q8、ICH Q9、ICH Q10等藥品制造領(lǐng)域中已得到普遍應(yīng)用的質(zhì)量管理理論和框架，從風(fēng)險(xiǎn)管理、問題管理的角度，利用循證決策的方法，在既往數(shù)據(jù)和信息中發(fā)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)律，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理進(jìn)行全面、系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。另外，還可通過知識(shí)管理促進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)各方達(dá)成共識(shí)，在此基礎(chǔ)上輔以自動(dòng)化技術(shù)，提高質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量管理問題的監(jiān)測(cè)和預(yù)警效率，并通過量化的分析方法將文本形式的質(zhì)量管理記錄或報(bào)告轉(zhuǎn)化為藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理趨勢(shì)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，通過可視化分析方法提高研判效率。

 

6、 小結(jié)

藥物臨床試驗(yàn)具有多樣性和復(fù)雜性，僅通過簡(jiǎn)單的既往檢查缺陷和數(shù)量比較不能準(zhǔn)確反映質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，只通過硬件建設(shè)和人員配備分析也無法全面體現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理情況。在理想情況下，進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)時(shí)，不僅須通過定性分析識(shí)別藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施過程和管理過程中的風(fēng)險(xiǎn)因素，還應(yīng)將風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為可量化的指標(biāo)，實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的全面、科學(xué)、高效的評(píng)價(jià)。

目前，國(guó)內(nèi)外都在開展藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)的研究并取得了一定成果，但對(duì)基于QMS的質(zhì)量管理評(píng)價(jià)的關(guān)注相對(duì)較弱，暫無對(duì)申辦者的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)指南。對(duì)GCP機(jī)構(gòu)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)多關(guān)注機(jī)構(gòu)建設(shè)水平評(píng)價(jià)，較少涉及風(fēng)險(xiǎn)管理、問題管理等評(píng)價(jià)。即使是評(píng)價(jià)GCP機(jī)構(gòu)的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理，大多研究也僅著眼于質(zhì)量管理的點(diǎn)、線、面層級(jí)，或以點(diǎn)帶線，討論人員配備、制度文件等關(guān)鍵點(diǎn)；或以線成面，討論質(zhì)量控制、質(zhì)量保證等操作措施。而以面擴(kuò)體，上升到討論QMS的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)則相對(duì)較少，且缺少直觀、系統(tǒng)的評(píng)價(jià)工具。

在質(zhì)量管理過程復(fù)雜、異質(zhì)性高的藥物臨床試驗(yàn)中，數(shù)學(xué)模型和計(jì)算機(jī)技術(shù)的合理運(yùn)用是改進(jìn)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理評(píng)價(jià)的重要對(duì)策，可量化的可視化評(píng)價(jià)模型不僅能為申辦者和GCP機(jī)構(gòu)提供更為科學(xué)、高效的自評(píng)價(jià)工具，還能協(xié)助監(jiān)管方選擇最合適的監(jiān)督檢查方式，促進(jìn)監(jiān)管資源的合理分配，提高監(jiān)督檢查的實(shí)效。

 

 

參考文獻(xiàn)：

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