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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-09-14 12:54
摘要：生物制品具有分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物學(xué)活性易變和理化特性多樣等特點(diǎn)，同時(shí)其生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)中使用的各種原、輔材料亦來源多樣，且制品組分一般不能耐受終端滅菌處理，導(dǎo)致其無菌保證方面存在特殊性。文章闡述了無菌藥品生產(chǎn)中微生物、熱原和微粒等的污染控制策略，并重點(diǎn)探討和分析了生物制品生產(chǎn)的無菌保證特殊性，以促進(jìn)行業(yè)提高生物制品的無菌保障能力和水平，確保生物制品安全。
生物制品是指以微生物、細(xì)胞、動(dòng)物或人源組織和體液等為起始原材料，用生物學(xué)技術(shù)制成，用于預(yù)防、治療和診斷人類疾病的制劑，可分為預(yù)防用生物制品、治療用生物制品、按生物制品管理的體內(nèi)和體外診斷試劑4大類，包括疫苗、血液制品、細(xì)胞因子、單克隆抗體、細(xì)胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品、抗毒素及抗血清等。截至2022年底，全國生物制品企業(yè)(生產(chǎn)許可證含s 或d分類碼)數(shù)量344 家，有效的生物制品批準(zhǔn)文號(hào)1735個(gè)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022 年全球年銷售排名前10位的重磅產(chǎn)品中有8個(gè)是治療用生物藥物，除新冠藥物外，阿達(dá)木單抗(Humira)、帕博利珠單抗(Keytruda)、度普利尤單抗(Dupixent)、阿柏西普(Eylea)已連續(xù)多年進(jìn)入全球TOP10 藥物榜單[1]，說明生物制品在現(xiàn)在的疾病治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用。
生物制品作為一類特殊的藥品，與傳統(tǒng)的化學(xué)藥物不同，具有分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、生物學(xué)活性易變和理化特性多樣的特點(diǎn)[2]。生物制品來源多涉及活的生物體，生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)中使用的各種原、輔料亦來源多樣，且制品組分一般不能采用苛刻的終端理化處理。這些特殊性使外源因子，特別是潛在的病毒與微生物污染成為生物制品質(zhì)量控制中的挑戰(zhàn)[3]。
基于生物制品生產(chǎn)工藝及過程控制的特點(diǎn)，本文重點(diǎn)闡述無菌生產(chǎn)中的污染控制策略，對(duì)生產(chǎn)過程中無菌保證的特殊性進(jìn)行探討和分析，以促進(jìn)行業(yè)有針對(duì)性地提高生物制品的無菌保障能力和水平，確保產(chǎn)品質(zhì)量安全。
1、 生物制品的一般生產(chǎn)流程
生物制品生產(chǎn)通常分為上游工藝、下游工藝、制劑工藝3個(gè)技術(shù)階段。上游工藝一般包括細(xì)胞庫/菌種庫/毒種庫的制備、復(fù)蘇、傳代擴(kuò)增、大規(guī)模培養(yǎng)、收獲等步驟。其中大規(guī)模培養(yǎng)工藝主要有流加補(bǔ)料培養(yǎng)(fed-batch)、灌流培養(yǎng)(perfusion)、濃縮流加補(bǔ)料培養(yǎng)(concentrated fed-batch)等方式。下游工藝一般包括離心、多步層析、病毒去除/滅活、超濾等步驟，其最終目的是獲得符合質(zhì)量要求的原液。制劑工藝一般包括半成品配制、除菌過濾、分裝、凍干、軋蓋、燈檢、包裝等步驟，其最終目的是制得符合質(zhì)量要求的成品。
與常見的化學(xué)藥品的無菌生產(chǎn)不同，生物制品的上游工藝和制劑工藝都涉及無菌生產(chǎn)要求，且如果產(chǎn)品不能進(jìn)行除菌過濾，那么下游階段也需要按照無菌工藝生產(chǎn)。從工藝流程來看，生物制品生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期較長(如單抗生產(chǎn)周期通常在一個(gè)月以上)，無菌風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)較多，因此需要對(duì)每一個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)都制定穩(wěn)健的控制策略，確保最終產(chǎn)品能夠滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。
2、 生物制品無菌保證的特殊性
2.1 生產(chǎn)中易被微生物污染
生物制品因其特殊的生產(chǎn)加工過程易被微生物污染[4]。例如，生物制品的起始材料為生物活性物質(zhì)，且其生產(chǎn)涉及生物過程和生物材料，易受內(nèi)、外源因子污染。生物制品的生產(chǎn)加工過程也是生物學(xué)過程，培養(yǎng)中所用的物料、培養(yǎng)工藝也適宜微生物生長。此外，生物制品產(chǎn)品本身也是微生物生長的營養(yǎng)物質(zhì)。
針對(duì)以上特點(diǎn)，對(duì)生物制品的生產(chǎn)全過程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、識(shí)別存在微生物污染產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、制定污染控制策略非常重要。廠房、設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)能避免污染人員、物料的流向應(yīng)該避免交叉，人員的操作應(yīng)最大限度地降低污染，生產(chǎn)工藝應(yīng)建立降低微生物負(fù)荷和細(xì)菌內(nèi)毒素水平的步驟，原、輔料應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)奈⑸锖图?xì)菌內(nèi)毒素檢測項(xiàng)目，以全面加強(qiáng)對(duì)生物制品生產(chǎn)過程污染的控制。
2.2 不能進(jìn)行最終滅菌處理
無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為 2 類，采用最終滅菌工藝的最終滅菌產(chǎn)品，以及部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的非最終滅菌產(chǎn)品。生物制品除個(gè)別微生態(tài)制劑和診斷試劑外，均為無菌藥品，且為非最終滅菌產(chǎn)品，無菌保證風(fēng)險(xiǎn)較高。非最終滅菌產(chǎn)品又分為可除菌過濾的產(chǎn)品和不可除菌過濾產(chǎn)品。對(duì)于不可除菌過濾的產(chǎn)品，需要通過全程無菌操作工藝進(jìn)行生產(chǎn)。其無菌保證風(fēng)險(xiǎn)更高，生產(chǎn)過程中微生物控制和無菌操作是保證產(chǎn)品無菌的關(guān)鍵。
鑒于生物制品最終處理的特殊性，生產(chǎn)過程的微生物污染控制不能僅局限于除菌過濾及之后的制劑工藝階段，對(duì)于最終除菌過濾前的原液生產(chǎn)及半成品配制階段均應(yīng)制定詳細(xì)的污染控制策略，以盡可能降低污染發(fā)生的概率。同時(shí)，應(yīng)關(guān)注細(xì)菌內(nèi)毒素等熱原物質(zhì)的控制與監(jiān)測。對(duì)于生產(chǎn)全過程均需采用無菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，更需要從生產(chǎn)過程起始階段就執(zhí)行無菌控制要求，對(duì)每一個(gè)可能引入污染的風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)做到仔細(xì)識(shí)別、嚴(yán)格管控。
2.3 上游工藝無菌保證的特殊性
控制微生物的污染是細(xì)胞/細(xì)菌/病毒培養(yǎng)成功與否的關(guān)鍵因素，上游工藝中的建庫、復(fù)蘇、傳代、接種、培養(yǎng)等步驟一旦被微生物污染，會(huì)導(dǎo)致培養(yǎng)的失敗。而以上步驟的敞口操作較多，因此，無菌的操作環(huán)境和培養(yǎng)環(huán)境是確保上游工藝培養(yǎng)成功的首要條件。
細(xì)胞/細(xì)菌/病毒的建庫及復(fù)蘇、傳代操作通常是在C+A級(jí)的生物安全柜中進(jìn)行，而傳統(tǒng)意義上認(rèn)為無菌環(huán)境背景至少為B級(jí)區(qū)，因此，在此情況下無菌保證水平的控制和環(huán)境確認(rèn)存在一定的難度，從而使復(fù)蘇、傳代的無菌保證存在較大挑戰(zhàn)。相應(yīng)地，需要采取一系列措施，如與細(xì)胞接觸的物料、工器具等滅菌使用，人員操作按照無菌操作要求進(jìn)行，生產(chǎn)時(shí)對(duì)有敞口操作的區(qū)域進(jìn)行持續(xù)環(huán)境監(jiān)測等，以最大限度地保持上游生產(chǎn)過程的無菌性。目前，部分企業(yè)在生產(chǎn)中使用隔離器進(jìn)行復(fù)蘇和傳代操作，無菌保證水平得到大幅提高。
細(xì)胞/細(xì)菌/病毒的培養(yǎng)過程通常是在密閉系統(tǒng)中進(jìn)行，培養(yǎng)使用一次性使用系統(tǒng)或者不銹鋼系統(tǒng)。培養(yǎng)的環(huán)境要求是無菌環(huán)境，密閉系統(tǒng)和無菌環(huán)境如何同時(shí)實(shí)現(xiàn)是至關(guān)重要的考慮點(diǎn)。不銹鋼系統(tǒng)的在線滅菌后保持無菌水平的時(shí)間需要經(jīng)過充分的驗(yàn)證；一次性使用系統(tǒng)的暴露部分采用的無菌接管、無菌切管、無菌連接頭等連接技術(shù)應(yīng)能夠保證無菌保證水平，對(duì)其無菌對(duì)接或適當(dāng)方式防止污染的有效性應(yīng)進(jìn)行充分的驗(yàn)證。無菌連接技術(shù)的連接過程不受外界環(huán)境等因素影響，可快速有效的完成可靠的連接，同時(shí)，可將無菌連接過程中污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降至最低，保證產(chǎn)品質(zhì)量不受影響[5]。一次性儲(chǔ)液袋或者儲(chǔ)液瓶具有免清洗滅菌、無需清潔驗(yàn)證、使用便利等優(yōu)點(diǎn)，既能為共線生產(chǎn)帶來便利，也可降低生產(chǎn)過程中交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，提高生產(chǎn)效率，是目前行業(yè)內(nèi)細(xì)胞/細(xì)菌/病毒培養(yǎng)過程中使用較多的儲(chǔ)存容器。因此，用于細(xì)胞或者收獲液的一次性無菌儲(chǔ)液袋的無菌保證能力的確認(rèn)也成為一個(gè)新的焦點(diǎn)[6]。
2.4 下游工藝無菌保證的特殊性
下游純化階段一般控制微生物限度，但無法除菌過濾的產(chǎn)品應(yīng)在生產(chǎn)全過程采用無菌生產(chǎn)工藝。色譜和超濾是生物制品下游純化生產(chǎn)常用的技術(shù)手段，色譜和超濾系統(tǒng)應(yīng)建立相應(yīng)的清潔與消毒程序并經(jīng)過驗(yàn)證，以確保微生物得到有效控制。工藝過程中使用的一次性系統(tǒng)的無菌性與密封性要求非常重要。中間產(chǎn)品的暫存條件與時(shí)間也是控制微生物的重要因素，微生物會(huì)隨著時(shí)長而增殖，暫存時(shí)間應(yīng)成為生產(chǎn)過程控制的一部分。
原液的配制、分裝、儲(chǔ)存過程均有可能引起微生物負(fù)荷的變化，過程中使用的物料及容器的外源因子及無菌性控制起到關(guān)鍵作用，可通過過濾前微生物限度監(jiān)測、過濾后對(duì)濾器進(jìn)行完整性測試、原液儲(chǔ)存過程中開展容器密封性驗(yàn)證等方式確保過程中微生物控制的有效。有些產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中原液有無菌檢查項(xiàng)目，在這種情況下，原液的生產(chǎn)應(yīng)按無菌進(jìn)行控制。
2.5 制劑工藝無菌保證的特殊性
在制劑工藝階段，生物制品的生產(chǎn)與化學(xué)無菌藥品的生產(chǎn)基本一致，但是考慮到生物制品作為微生物生長的良好培養(yǎng)基，需要比化學(xué)藥品更加關(guān)注無菌保證能力。在滅菌系統(tǒng)驗(yàn)證、人員更衣驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測合格、培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證合格的前提下，整個(gè)人、機(jī)、料、法、環(huán)各大系統(tǒng)都必須保持驗(yàn)證狀態(tài)并遵循嚴(yán)格的無菌保證措施。
制劑工藝中應(yīng)建立有效的污染控制策略，在各方面采取措施避免微生物、熱原和微粒污染。在人員污染控制方面，應(yīng)規(guī)范潔凈區(qū)內(nèi)人員更衣、著裝和操作；設(shè)備與組件污染控制方面，應(yīng)充分確認(rèn)關(guān)鍵性生產(chǎn)設(shè)備，充分驗(yàn)證消毒劑效力，充分評(píng)估及管理清潔驗(yàn)證，保證直接接觸物料與中間產(chǎn)品的工器具清潔、滅菌合理；設(shè)施環(huán)境污染控制方面，關(guān)鍵區(qū)域廠房設(shè)施設(shè)計(jì)、維護(hù)和使用過程監(jiān)測應(yīng)符合無菌要求；物料污染控制方面，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵物料運(yùn)輸與轉(zhuǎn)移過程采取控制措施，并對(duì)物料進(jìn)行微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素檢測；生產(chǎn)工藝過程污染控制方面，中間產(chǎn)品除菌過濾前應(yīng)進(jìn)行微生物負(fù)荷檢測，以控制中間產(chǎn)品過程轉(zhuǎn)移與儲(chǔ)存中的污染風(fēng)險(xiǎn)[7]。
2.6 無菌工藝模擬的特殊性
無菌工藝模擬試驗(yàn)是采用適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基或其他介質(zhì)，模擬藥品生產(chǎn)中無菌操作的全過程，評(píng)價(jià)該工藝無菌保障水平的一系列活動(dòng)[8]。
生物制品除在制劑階段需要進(jìn)行無菌工藝模擬試驗(yàn)外，上游工藝也存在無菌操作步驟。企業(yè)也應(yīng)考慮對(duì)上游的無菌操作開展無菌工藝模擬。部分生物制品無法除菌過濾，需要全生產(chǎn)過程無菌操作，這種情況下應(yīng)對(duì)下游工藝開展無菌工藝模擬試驗(yàn)。部分生物制品在半成品生產(chǎn)階段也需要無菌操作，如對(duì)于很多含佐劑疫苗，佐劑的生產(chǎn)和加入過程也是生物制品無菌工藝模擬重要的一部分。
3、 討論
在生物制品無菌保證特殊性分析的基礎(chǔ)上，本文基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)科學(xué)理念，合理運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、全過程質(zhì)量控制和全生命周期管理等手段，以保障制品安全、有效、質(zhì)量可控的總體要求為目的，依據(jù)國內(nèi)生物制品行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀和技術(shù)水平，結(jié)合國內(nèi)外現(xiàn)有技術(shù)指南和法規(guī)要求，對(duì)生物制品無菌保證提出意見建議。
3.1 有效識(shí)別生物制品生產(chǎn)中的無菌風(fēng)險(xiǎn)
有效識(shí)別生物制品生產(chǎn)各階段的無菌風(fēng)險(xiǎn)是確保產(chǎn)品不受微生物、熱原和微粒等的污染的關(guān)鍵。
物料的質(zhì)量控制情況關(guān)系到產(chǎn)品的最終質(zhì)量。如血清、培養(yǎng)基、輔料等均一定程度上有助于微生物生長，應(yīng)有效識(shí)別其來源合規(guī)性方面的風(fēng)險(xiǎn)。如動(dòng)物來源的物料應(yīng)避免從可傳播性海綿體腦炎(transmissible spongiform encephalopathies，TSE)、牛海綿狀腦病(bovine spongiform encephalomyelitis，BSE)多發(fā)區(qū)的地區(qū)采購，并應(yīng)制定相關(guān)微生物控制的策略，以防止引入污染；種子庫的無菌風(fēng)險(xiǎn)主要存在于其制備和儲(chǔ)存過程，在確保其活力和穩(wěn)定性的前提下，避免受到外界的污染；發(fā)酵過程中設(shè)備和設(shè)施對(duì)于維持發(fā)酵培養(yǎng)過程的無菌性非常重要，應(yīng)當(dāng)具有一定的密封性，避免其他微生物引入的風(fēng)險(xiǎn)；純化階段應(yīng)關(guān)注中間產(chǎn)品敞口操作的風(fēng)險(xiǎn)及采用除菌過濾的方式降低微生物的負(fù)荷；制劑階段應(yīng)關(guān)注人員操作、環(huán)境、設(shè)備等引入污染的可能，確保產(chǎn)品無菌風(fēng)險(xiǎn)。
3.2 針對(duì)性控制生物制品生產(chǎn)中的無菌風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)
生產(chǎn)全過程的無菌水平是制品取得成功的關(guān)鍵，加強(qiáng)全過程的無菌保證需做好以下幾個(gè)方面：
在上游工藝階段，除控制合適的溫度、溶氧、pH 值等條件保證細(xì)胞正常代謝及增殖外，從種子復(fù)蘇到細(xì)胞的逐級(jí)擴(kuò)增過程中盡可能的應(yīng)用無菌技術(shù)，操作人員嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)操作程序，保持操作環(huán)境的潔凈度，并對(duì)中間種子液設(shè)置細(xì)菌內(nèi)毒素及微生物的中控指標(biāo)。
在下游工藝階段，對(duì)于可除菌過濾的制品，建議收獲液經(jīng)0.2 μm 除菌過濾，可有效降低進(jìn)入純化色譜步驟的微生物限度，且各步色譜及中間步驟均應(yīng)設(shè)置除菌過濾步驟，并設(shè)定細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度中控指標(biāo)；對(duì)于無法除菌過濾制品，過程嚴(yán)格按照無菌操作要求進(jìn)行生產(chǎn)。
在制劑工藝階段，嚴(yán)格按照無菌要求對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、確認(rèn)與驗(yàn)證，并持續(xù)進(jìn)行確認(rèn)；采用適當(dāng)?shù)臒o菌保障技術(shù)(如無菌對(duì)接與斷開技術(shù)、RABS、隔離器等)，加強(qiáng)對(duì)產(chǎn)品制劑生產(chǎn)的無菌保證，防止微生物、內(nèi)毒素或其他污染對(duì)產(chǎn)品的影響；加強(qiáng)對(duì)過程環(huán)境的快速環(huán)境檢測手段，及時(shí)發(fā)現(xiàn)過程中的異常情況及趨勢(shì)；加大對(duì)無菌區(qū)域人員的培訓(xùn)，滿足無菌操作要求。
在生物制品生產(chǎn)可全過程實(shí)施污染控制策略(contamination control strategy，CCS)，評(píng)估關(guān)鍵質(zhì)量控制點(diǎn)，監(jiān)測藥品安全的所有控制措施，有效識(shí)別、評(píng)估、消除及控制污染的風(fēng)險(xiǎn)，盡可能地降低生產(chǎn)過程的污染，保證產(chǎn)品的安全[9]。
3.3 建立生物制品全生命周期的無菌保證管理理念
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)貫穿于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、使用、退市的全部產(chǎn)品生命周期，貫穿原、輔料的購買、儲(chǔ)存到產(chǎn)品生產(chǎn)，再到運(yùn)輸、患者使用等過程。由于生物制品生產(chǎn)過程復(fù)雜，且表征難度較大，因此對(duì)其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更具挑戰(zhàn)性。
降低生物制品生產(chǎn)過程引入污染的風(fēng)險(xiǎn)，除對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行良好的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證和日?？刂浦?，原液、中間品和成品等各階段的微生物檢查也是重要的手段，并應(yīng)將無菌保證按照全生命周期進(jìn)行管理。
歐盟 GMP 附錄1《無菌藥品的生產(chǎn)》對(duì)于藥品全生命周期中的風(fēng)險(xiǎn)管理提出了明確要求，應(yīng)對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核從而控制風(fēng)險(xiǎn)到可接受的程度。這無論從法規(guī)還是技術(shù)層面都體現(xiàn)了藥品監(jiān)管的與時(shí)俱進(jìn)。同時(shí)，歐盟GMP 附錄1 對(duì)生產(chǎn)技術(shù)、廠房設(shè)施、儀器設(shè)備等都提出了新的要求，對(duì)無菌保證能力有了更高的標(biāo)準(zhǔn)[10]。在此背景下，生物制品企業(yè)應(yīng)基于全生命周期的無菌保證理念建立CCS，并定期評(píng)估其有效性和合理性，分析各環(huán)節(jié)潛在的污染可能性，從而達(dá)到控制污染的目的。
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內(nèi)容來源：中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2024年 09月 13日
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