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本文的目的是為了探討不同清洗方法對(duì)分裝器具的清洗效果。通過(guò)選取合適的污染物，以人工模擬污染的方式來(lái)污染各種直接接觸產(chǎn)品的分裝器具，然后對(duì)手工清洗、機(jī)械清洗的清洗流程以及清洗后取樣檢測(cè)總有機(jī)碳 (TOC)、電導(dǎo)率、細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度這 4 項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較分析。得出的結(jié)論為機(jī)械清洗的方法更具優(yōu)越性，不僅提高了分裝器具滅菌的質(zhì)量，也降低了分裝器具發(fā)生污染及交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

 

制藥用器具每批次生產(chǎn)結(jié)束后，依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (GMP) 要求，需要對(duì)其進(jìn)行認(rèn)真徹底的清洗，并能對(duì)清洗程度進(jìn)行驗(yàn)證 [1]。好的清洗效果是防止污染及交叉污染、控制藥品生產(chǎn)質(zhì)量的重要保障。

 

目前，藥廠對(duì)器具清洗采用手工清洗和機(jī)械清洗這兩種方法。近些年來(lái)，自動(dòng)清洗設(shè)備在制藥企業(yè)的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，這主要得益于自動(dòng)清洗設(shè)備可以有效地節(jié)省人工和清洗時(shí)間，另外一個(gè)非常關(guān)鍵的因素是自動(dòng)清洗設(shè)備可以很好地執(zhí)行重復(fù)工作，保證清洗效果的重現(xiàn)性。

 

針對(duì)人工清洗分裝器具存在的弊端，成都生物制品研究所有限責(zé)任公司 208 車間投入使用了 GMP 器具清洗機(jī)，以實(shí)現(xiàn)可重現(xiàn)的“能被記錄和驗(yàn)證”的清洗，新投入的設(shè)備完全符合新版cGMP、美國(guó) FDA 和歐盟 GMP 規(guī)范的要求。

 

本文通過(guò)探討手工清洗、機(jī)械清洗對(duì)分裝器具清洗效果的對(duì)比，了解機(jī)械清洗的優(yōu)勢(shì)，以供大家參考。

 

1、材料與方法

 

1.1 材料與設(shè)備

1.1.1 材料

分裝器具、23% 氫氧化鈉溶液（天津成星號(hào)科技發(fā)展有限公司）、注射用水、純化水、250 mL 三角瓶（附錫鉑紙封口）、100 mL 三角瓶（附錫鉑紙封口）、TOC 瓶、棉簽（拭子）（深圳市華晨陽(yáng)科技有限公司）。

1.1.2 設(shè)備

Poseidon 600 型 GMP 器具清洗機(jī)，供應(yīng)商為天津語(yǔ)瓶?jī)x器技術(shù)有限公司。

1.2 設(shè)備確認(rèn)

確認(rèn) Poseidon 600 型 GMP 器具清洗機(jī)已完成 OQ、PQ 等相關(guān)驗(yàn)證，設(shè)備功能正常。

1.3 人員資質(zhì)確認(rèn)

確認(rèn)分裝器具的清洗對(duì)比由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)且合格的人員來(lái)執(zhí)行。

1.4 污染物的選取

一般藥品都由活性成分和輔料組成，在清洗驗(yàn)證中通常是考慮殘留物中的活性成分；最難清洗產(chǎn)品的選定以藥品的活性成分的水溶性為考慮因素，水溶性最低的定為最難清洗，作為清洗驗(yàn)證的對(duì)象 [2]。

成都生物制品研究所有限責(zé)任公司 208 車間主要用于 1 人份和 5 人份乙型腦炎減毒活疫苗以及無(wú)菌工藝模擬使用的 TSB 培養(yǎng)基的灌裝，由于 5 人份乙型腦炎減毒活疫苗半成品的成分以蛋白質(zhì)、碳水化合物和核酸等有機(jī)物為主，成分復(fù)雜，在生產(chǎn)過(guò)程中相對(duì)其他物料更難清洗，因此選取 5 人份乙腦減毒活疫苗半成品為清潔驗(yàn)證的污染物。

1.5 清洗方法

1.5.1 手工清洗流程

預(yù)洗 » 沖洗 » 控水或擦干

1.5.2 機(jī)械清洗流程及主要參數(shù)，如表1 所示。

表 1 GMP 清洗機(jī)清洗流程及主要參數(shù)

 

1.6 分裝器具的污染及清洗

 

使用 5 人份乙型腦炎減毒活疫苗半成品污染直接接觸產(chǎn)品的分裝器具，污染完成后，將所有物品送至滅菌器按照相應(yīng)的程序進(jìn)行滅活處理，滅活后確保 DHT ≥ 24 h。按以上步驟執(zhí)行后依次分別進(jìn)行手工清洗、機(jī)械清洗。

 

為確保結(jié)果的可靠性和安全性，按上述兩種方法分別進(jìn)行 3 次清洗 [3]。

 

1.7 采樣物品選擇和采樣數(shù)量（見(jiàn)表2）

 

表 2 采樣物品選擇和采樣數(shù)量

 

1.8 清洗殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表3）

 

表 3 清洗殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)

 

2、結(jié)果與分析

 

2.1 手工清洗與機(jī)械清洗對(duì)比分析（見(jiàn)表4）

 

表 4 手工清洗與機(jī)械清洗對(duì)比

 

綜上所述，機(jī)械清洗方法可提高工作效率，提升清洗效果的一致性和可靠性，在降低發(fā)生污染與交叉污染的同時(shí)，保障了分裝器具的滅菌質(zhì)量，而且采用機(jī)械化清洗方法是目前制藥企業(yè)發(fā)展的方向，用機(jī)器清洗器具代替手工處理方式，值得推廣，但仍需要認(rèn)真檢查、核對(duì)，只有清洗徹底，才能保證滅菌質(zhì)量，進(jìn)而才能提高藥品的無(wú)菌保障水平。

 

2.2 檢測(cè)結(jié)果對(duì)比分析

 

2.2.1 目檢

 

對(duì)分裝器具進(jìn)行手工清洗和機(jī)械清洗后，目測(cè)對(duì)比發(fā)現(xiàn)檢查均無(wú)異物，但手工清洗之后，分裝器具的水分無(wú)法完全控干或擦干。相對(duì)機(jī)械清洗來(lái)說(shuō)，手工清洗在控水或擦干的過(guò)程中存在發(fā)生交叉污染、混淆差錯(cuò)以及污染的風(fēng)險(xiǎn)。

 

2.2.2 清洗后取樣檢測(cè)結(jié)果對(duì)比（參見(jiàn)表 5）

 

表 5 清洗后取樣檢測(cè)結(jié)果對(duì)比

 

由表 5 可知，按照兩種清洗方法分別執(zhí)行 3 次清洗后對(duì)比發(fā)現(xiàn)機(jī)械清洗與手工清洗后的各項(xiàng)指標(biāo)均符合“表 3清洗殘留可接受標(biāo)準(zhǔn)”，但從檢測(cè)項(xiàng)目總有機(jī)碳（TOC）及電導(dǎo)率的對(duì)比中可以看出機(jī)械清洗的效果較優(yōu)。

 

3、結(jié)論與討論

 

隨著 GMP 對(duì)藥品安全生產(chǎn)要求的不斷提高，以及考慮到人工清洗存在的種種弊端，機(jī)械清洗應(yīng)用在制藥行業(yè)中的重要性逐漸顯現(xiàn)，這主要得益于采用機(jī)械清洗不僅排除了人工清洗的弊端，也確保了清洗效果的統(tǒng)一，而且易于驗(yàn)證和保存記錄，便于藥品生產(chǎn)質(zhì)量的追溯管理。因此，自動(dòng)清洗設(shè)備在制藥行業(yè)中的重要性不容忽視，它不僅保證了藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生安全，還提高了生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。在 GMP 的嚴(yán)格規(guī)范下，自動(dòng)清洗設(shè)備成為確保藥品安全生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備。隨著自動(dòng)清洗設(shè)備的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，采取機(jī)械清洗成為制藥行業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)，但不論是以哪種方式對(duì)分裝器具進(jìn)行清洗，都需要定期對(duì)清潔效果進(jìn)行檢測(cè)，以降低清潔過(guò)程給藥品生產(chǎn)帶來(lái)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

 

在本文中，對(duì)比了手工清洗、機(jī)械清洗的清洗流程和各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)，以及以人工模擬污染的方式污染分裝器具后對(duì)分裝器具的清洗效果。結(jié)果顯示，機(jī)械清洗的效果優(yōu)于傳統(tǒng)的手工清洗。檢測(cè)結(jié)果表明機(jī)械清洗的效果較優(yōu)，且機(jī)械清洗可確保清洗效果的一致性和可靠性，減少人為操作產(chǎn)生的不確定因素，同時(shí)也避免人員在手工清洗過(guò)程中造成傷害。由此可知，機(jī)械清洗的方法相對(duì)較好，降低了分裝器具發(fā)生交叉污染，混淆差錯(cuò)以及污染的風(fēng)險(xiǎn)，更具有優(yōu)越性。

 

盡管自動(dòng)清洗設(shè)備具備許多優(yōu)點(diǎn)，但在使用過(guò)程中也需要注意一些問(wèn)題。例如，不同類型和規(guī)格的設(shè)備需要設(shè)定不同的清洗程序和參數(shù)。因此，制定合適的清洗方案是保證清洗效果的前提。另外，定期維護(hù)和檢查清洗設(shè)備也是保障其正常工作的重要舉措?？傊?，清洗工作要嚴(yán)格遵守中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范 [4]，正確使用，規(guī)范運(yùn)行。在對(duì)于制藥企業(yè)來(lái)講，采用合理的可重現(xiàn)且易于驗(yàn)證的清洗工藝，且嚴(yán)格執(zhí)行清潔規(guī)程，才能確保藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。隨著科技的發(fā)展和藥品安全生產(chǎn)要求的不斷提高，期待自動(dòng)清洗設(shè)備在未來(lái)能夠?qū)崿F(xiàn)更高的自動(dòng)化和智能化水平，為制藥行業(yè)的發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn)。

 

參考文獻(xiàn)

 

[1] 王春峰 . 制藥用器具自動(dòng)化清洗工藝 [J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2016，47(05):683.

 

[2] 王著宇 . 設(shè)備清洗與驗(yàn)證 [J]. 藥學(xué)進(jìn)展，2004(05):236-239.

 

[3] 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，第一百四十三條 .

 

[4] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部 . 清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范 [S]. 北京：中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，2009.

 

本文作者程露露，李欣，成都生物制品研究所有限責(zé)任公司，僅供交流學(xué)習(xí)。