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藥企如何準(zhǔn)備生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查？

嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-09-18 08:41

導(dǎo)讀

2017年，國(guó)家食藥總局（2017年第77號(hào)公告）發(fā)布了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查、臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)核查、有因檢查4個(gè)指導(dǎo)原則，引起了業(yè)內(nèi)的強(qiáng)烈反響！

至此，一次性評(píng)價(jià)絕大部分技術(shù)指導(dǎo)原則幾乎已經(jīng)全部發(fā)布，企業(yè)可以有針對(duì)性準(zhǔn)備一致性評(píng)價(jià)資料了。本文對(duì)“生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則”進(jìn)行了分析。

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則

為貫徹落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)），進(jìn)一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)一致性評(píng)價(jià)）申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導(dǎo)原則。

分析

如果說(shuō)一致性評(píng)價(jià)的研制現(xiàn)場(chǎng)核查更注重研發(fā)階段，那么生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查則更注重GMP！

指導(dǎo)原則對(duì)于檢查員和被檢查單位都具有重要意義。檢查員依此指導(dǎo)原則進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)地檢查，確保檢查工作順利完成；被檢查單位依此指導(dǎo)原則進(jìn)行檢查前準(zhǔn)備。這項(xiàng)指導(dǎo)原則在大方向上能夠統(tǒng)一檢查人員與企業(yè)的認(rèn)識(shí)。

指導(dǎo)原則在【程序】上，分國(guó)內(nèi)檢查和國(guó)外檢查兩種情況；在【基本要求】中提出了“真實(shí)性”、“一致性”、“數(shù)據(jù)可靠性”、“合規(guī)性”4個(gè)要求；在【檢查要點(diǎn)】中明確了30項(xiàng)檢查要點(diǎn)，涉及到申報(bào)資料（一）一致性、（二）物料系統(tǒng)、（三）生產(chǎn)系統(tǒng)、（四）QC與QA系統(tǒng)、（五）數(shù)據(jù)可靠性等5大方面。

一、目的

一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查是對(duì)申報(bào)品種的生產(chǎn)條件和能力及其動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行檢查，確認(rèn)相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)與申報(bào)的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，以及藥品生產(chǎn)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

分析

這是對(duì)藥品生產(chǎn)全過(guò)程的檢查，主要依據(jù)包括：《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》，甚至?xí)w現(xiàn)出《藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查管理規(guī)定》（國(guó)食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)）的要求。通過(guò)實(shí)地確證，檢查重點(diǎn)是申報(bào)資料的真實(shí)性、一致性和生產(chǎn)過(guò)程的GMP符合性。

二、組織

（一）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局負(fù)責(zé)全國(guó)一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。

（二）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)核查中心）負(fù)責(zé)指導(dǎo)全國(guó)一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，負(fù)責(zé)組織對(duì)境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線(xiàn)生產(chǎn)上市并在歐盟、美國(guó)或日本獲準(zhǔn)上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進(jìn)行檢查；對(duì)進(jìn)口仿制藥品的境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行抽查。

（三）省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)負(fù)責(zé)組織對(duì)所受理的國(guó)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)藥品的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。

分析

職責(zé)進(jìn)行了明確，CFDA作為總負(fù)責(zé)進(jìn)行統(tǒng)籌和監(jiān)管，CFDI負(fù)責(zé)指導(dǎo)以及兩種情況的檢查工作，各省局負(fù)責(zé)省內(nèi)的檢查工作。

三、程序

（一）國(guó)內(nèi)仿制藥品

1.申請(qǐng)人提交《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申請(qǐng)表》時(shí)，同時(shí)提交生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)，應(yīng)包括《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》（附1-1）、《現(xiàn)場(chǎng)主文件》（清單見(jiàn)附1-2）、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》（附1-3），涉及多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的，應(yīng)予詳細(xì)說(shuō)明。

分析

企業(yè)申報(bào)時(shí)要提交3份文件：

《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》：《一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》與《藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》的不同點(diǎn)包括：增加了批準(zhǔn)文號(hào)、上市生產(chǎn)批量、現(xiàn)場(chǎng)檢查批量、生產(chǎn)線(xiàn)取得藥品GMP證書(shū)情況、認(rèn)證范圍、認(rèn)證時(shí)間/上次接受現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間、BE研究批情況、工藝驗(yàn)證批情況、近3年生產(chǎn)情況等。

《現(xiàn)場(chǎng)主文件》：現(xiàn)場(chǎng)主文件（Site Master File）內(nèi)容包括企業(yè)總體情況，生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，人員，廠(chǎng)房和設(shè)備，文件，生產(chǎn)，質(zhì)量控制，分銷(xiāo)、投訴、產(chǎn)品缺陷與召回，自檢等9個(gè)方面，也基本包括了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的全部章節(jié)內(nèi)容，是一致性評(píng)價(jià)與藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查明顯不同的地方，一致性評(píng)價(jià)要求在現(xiàn)場(chǎng)檢查前進(jìn)行提交！SMF是廠(chǎng)房設(shè)施及質(zhì)量體系的信息文件，是產(chǎn)品出口的注冊(cè)文件之一，對(duì)于國(guó)內(nèi)和國(guó)外企業(yè)在一致性評(píng)價(jià)時(shí)要求提供這份文件，是國(guó)際化檢查標(biāo)準(zhǔn)要求的體現(xiàn)，這份文件能夠展示一個(gè)企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)施及生產(chǎn)活動(dòng)，以證明該企業(yè)始終如一地按照適宜的質(zhì)量管理體系進(jìn)行管理，并符合GMP規(guī)范。這份文件也是一致性評(píng)價(jià)資料中最為核心的資料之一，需要引起重視。

《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》：該部分內(nèi)容在藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)往往不需要提交，但一致性評(píng)價(jià)要求提交。這部分資料主要針對(duì)的是該品種的情況，包括了人員、原輔料包材、生產(chǎn)線(xiàn)、共線(xiàn)品種、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、設(shè)備確認(rèn)、中間產(chǎn)品質(zhì)量控制、檢驗(yàn)、穩(wěn)定性考察、BE批產(chǎn)品生產(chǎn)情況、動(dòng)態(tài)考核批計(jì)劃安排、GMP執(zhí)行情況及上次GMP檢查缺陷整改等。

2. 申請(qǐng)人應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查期間安排申報(bào)品種的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。

3. 省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)原則上應(yīng)在接收/受理申報(bào)資料后30日內(nèi)組織生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。

應(yīng)對(duì)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》、現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況的內(nèi)容進(jìn)行審核，并參考現(xiàn)場(chǎng)主文件基于品種的工藝和風(fēng)險(xiǎn)制定檢查方案。與申請(qǐng)人溝通檢查品種的現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況，申請(qǐng)人應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查期間安排申報(bào)品種的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)至少對(duì)每個(gè)申報(bào)品種（規(guī)格）的一個(gè)批次的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)情況進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。檢查準(zhǔn)備工作完成后，應(yīng)發(fā)出現(xiàn)場(chǎng)檢查通知明確檢查員、檢查時(shí)間等信息，并要求申請(qǐng)人安排動(dòng)態(tài)生產(chǎn)。

分析

明確檢查時(shí)間為接收/受理申報(bào)資料后30日內(nèi)，省局對(duì)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》、《現(xiàn)場(chǎng)主文件》、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》資料進(jìn)行審核，制定檢查方案。通知被檢查單位安排檢查，每個(gè)品種（規(guī)格）1批。

4.檢查組一般由2-3名檢查員組成，原則上至少包含1名藥品GMP檢查員。檢查組按照檢查方案開(kāi)展檢查，并完成生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告（附2）。檢查組現(xiàn)場(chǎng)對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的三批產(chǎn)品進(jìn)行抽樣，應(yīng)包含現(xiàn)場(chǎng)檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次的產(chǎn)品，現(xiàn)場(chǎng)封簽（封簽樣式詳見(jiàn)附3），填寫(xiě)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣記錄單》（附4）、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣檢驗(yàn)通知書(shū)》（附5）。由申請(qǐng)人將所抽樣品及申報(bào)資料送一致性評(píng)價(jià)辦公室指定的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。

5.省級(jí)食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告》進(jìn)行審核。

分析

檢查人員可能由一名GMP專(zhuān)家、分析檢驗(yàn)專(zhuān)家，審評(píng)專(zhuān)家組成。

一致性評(píng)價(jià)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告》與《藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告》基本相同。省局負(fù)責(zé)填寫(xiě)一致性評(píng)價(jià)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告審核意見(jiàn)》。

抽樣包括2批靜態(tài)+1批動(dòng)態(tài)樣品?！渡a(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣記錄單》中應(yīng)注意藥品的外包裝、保存條件、樣品包裝、數(shù)量等情況?！渡a(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣檢驗(yàn)通知書(shū)》中應(yīng)注意復(fù)核檢驗(yàn)的依據(jù)（中國(guó)/國(guó)外藥典/局頒/自擬）、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)來(lái)源、參比制劑來(lái)源情況。

被檢查單位將會(huì)收到《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣記錄單》、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣檢驗(yàn)通知書(shū)》，連同樣品、一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料交指定的藥檢機(jī)構(gòu)進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。

6. 涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序》執(zhí)行。

分析

變更處方工藝的情況，雖然提出補(bǔ)充申請(qǐng)，但卻是按照一致性評(píng)價(jià)程序進(jìn)行的，因此并不是完全參照補(bǔ)充申請(qǐng)的流程。

（二）進(jìn)口仿制藥品

1. 申請(qǐng)人提交生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)填寫(xiě)《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》（附1-1）及其附件，《現(xiàn)場(chǎng)主文件》（清單見(jiàn)附1-2）、《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況》（附1-3），涉及多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地的，應(yīng)予詳細(xì)說(shuō)明。

2. 核查中心結(jié)合境外檢查工作安排，在當(dāng)年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計(jì)劃，組織生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查。原則上在每五年內(nèi)，對(duì)所有接收資料的企業(yè)/品種的現(xiàn)場(chǎng)檢查覆蓋率達(dá)到100%。

3. 境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作參照《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（試行）》組織開(kāi)展。被列入境外檢查計(jì)劃的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)按照境外檢查要求完成后續(xù)工作。

4. 境外生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評(píng)價(jià)辦公室。

5. 涉及改變處方工藝的，應(yīng)參照《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)要求，提出補(bǔ)充申請(qǐng)，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作程序》執(zhí)行。

分析

進(jìn)口仿制藥品的境外現(xiàn)場(chǎng)檢查參照《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法（試行）》組織開(kāi)展。典型常見(jiàn)問(wèn)題包括：國(guó)外企業(yè)部分企業(yè)不研究、不重視我國(guó)的藥品相關(guān)法律法規(guī)，不按照相關(guān)規(guī)定進(jìn)行藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)；國(guó)外企業(yè)對(duì)出口我國(guó)和出口其他國(guó)家的產(chǎn)品區(qū)別對(duì)待，降低產(chǎn)品的成本和質(zhì)量控制要求；變更后未及時(shí)向我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)申報(bào)或備案；有的企業(yè)以各種理由拒絕、拖延檢查。

第二年檢查數(shù)量不低于30%，五年內(nèi)100%覆蓋，這充分表明了CFDA檢查的態(tài)度和決心，我們必須點(diǎn)贊！

四、基本要求

（一）真實(shí)性

開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)工作應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持誠(chéng)實(shí)守信，確保申報(bào)資料與原始記錄的真實(shí)性，禁止任何虛假行為。

分析

CFDA對(duì)真實(shí)性問(wèn)題是一票否決的觀(guān)點(diǎn)。首先，應(yīng)該從自身做起，保證科研數(shù)據(jù)的真實(shí)性，禁止弄虛作假行為，始終保持科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度從事科研（企業(yè)文化）；其次，應(yīng)該建立起內(nèi)部的質(zhì)量管理體系（部門(mén)、制度、流程、SOP等），建立一個(gè)專(zhuān)業(yè)、規(guī)范的內(nèi)審和檢查團(tuán)隊(duì)。第三，從研發(fā)到生產(chǎn)上市各個(gè)環(huán)節(jié)都涉及到真實(shí)性問(wèn)題，企業(yè)應(yīng)該具有識(shí)別真實(shí)性的能力，如重視供應(yīng)商審計(jì)、重視內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立的科學(xué)性合理性，能夠?qū)ν赓?gòu)不合格物料和資料進(jìn)行識(shí)別和分析等，提高抵御風(fēng)險(xiǎn)的能力。

（二）一致性

1.一致性評(píng)價(jià)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》證書(shū)的車(chē)間生產(chǎn)，用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、現(xiàn)場(chǎng)檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場(chǎng)產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的車(chē)間應(yīng)當(dāng)一致。

分析

核心詞是“車(chē)間”，場(chǎng)地規(guī)定得非常具體。從研發(fā)流程角度順序一般為：體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品（如藥學(xué)研究）、生物等效性研究產(chǎn)品/臨床研究產(chǎn)品、現(xiàn)場(chǎng)檢查批產(chǎn)品（動(dòng)態(tài)考核批）、擬供應(yīng)市場(chǎng)產(chǎn)品（商業(yè)批），有時(shí)有的批次可能是相同的。這些批次均要有一定的代表性。

2. 現(xiàn)場(chǎng)檢查與所抽樣品的生產(chǎn)批量應(yīng)當(dāng)與擬供應(yīng)市場(chǎng)的商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致，并且與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模（批量）一致。

分析

核心詞是“批量”，即一致性評(píng)價(jià)的批量不能過(guò)小，也不能過(guò)大，要把握好一個(gè)度。

3. 用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品生產(chǎn)、現(xiàn)場(chǎng)檢查與所抽樣品的生產(chǎn)以及擬供應(yīng)市場(chǎng)產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)的工藝、處方、原輔料來(lái)源、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)一致。

分析

核心詞是“生產(chǎn)工藝、處方、原輔料來(lái)源、生產(chǎn)設(shè)備”，即各種生產(chǎn)要素要“成熟”。一致性評(píng)價(jià)要考慮諸多因素，哪些是在過(guò)程中可能發(fā)生變化且不可控的，例如原、輔料來(lái)源的問(wèn)題，如何在一致性評(píng)價(jià)中把這些可變風(fēng)險(xiǎn)降到最低？“工藝、處方、設(shè)備” 雖然是不變的、可控的，但也與原輔料屬性密切相關(guān)，所以在一致性評(píng)價(jià)中可以進(jìn)行不同廠(chǎng)家原料、輔料、包材的多批次對(duì)比研究，考慮到今后可能的變更/增加廠(chǎng)家來(lái)源等問(wèn)題。

4. 涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應(yīng)經(jīng)充分的研究和驗(yàn)證，確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。必要時(shí)，可對(duì)研究現(xiàn)場(chǎng)開(kāi)展延伸檢查。

分析

CFDA規(guī)定一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，要按相應(yīng)的補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)。在研究中，要結(jié)合相關(guān)變更的指導(dǎo)原則、現(xiàn)階段的法規(guī)要求、審評(píng)要求等進(jìn)行相關(guān)研究和驗(yàn)證，延伸檢查往往涉及到原輔料、包材等。在完成藥學(xué)對(duì)比后，可以進(jìn)行BE備案、BE試驗(yàn)，進(jìn)行申報(bào)。

（三）數(shù)據(jù)可靠性

應(yīng)當(dāng)規(guī)范一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。

分析

一項(xiàng)科學(xué)研究，可靠性或完整性的獲得首先應(yīng)是從上至下，至少應(yīng)包括三方面，即科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)、不造假的態(tài)度（文化）、保證不造假的措施（管理）。在科學(xué)合理的設(shè)計(jì)前提下，應(yīng)堅(jiān)持?jǐn)?shù)據(jù)真實(shí)、可靠的原則，如歐美的ALCOA+CCEA。在態(tài)度正確的前提下，具體措施就是對(duì)記錄的生成、修改、保存、備份、恢復(fù)和輸出等數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)的所有操作進(jìn)行管理。ALCOA+CCEA原則是非GMP和GMP監(jiān)管的方向，不僅僅是官方符合性審核對(duì)記錄完整性的基本要求，也是企業(yè)誠(chéng)實(shí)守信的基礎(chǔ)。監(jiān)管政策正逐向歐美看齊，企業(yè)（部門(mén)）需要結(jié)合各自實(shí)際情況進(jìn)行科學(xué)、系統(tǒng)的分析和研究，找出適合自己的方式，即使短期不能建立起來(lái)，也要堅(jiān)持逐步完善。

（四）合規(guī)性

1. 一致性評(píng)價(jià)過(guò)程應(yīng)當(dāng)在符合藥品相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量管理體系的條件下開(kāi)展，并且具有相應(yīng)的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。

2. 一致性評(píng)價(jià)中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的要求。

分析

研發(fā)階段中的多數(shù)過(guò)程是在非GMP條件下進(jìn)行的，但是從現(xiàn)實(shí)和長(zhǎng)遠(yuǎn)考慮，各種工作應(yīng)該符合相關(guān)法律、法規(guī)、制度要求，研發(fā)部門(mén)應(yīng)結(jié)合實(shí)際情況主動(dòng)制定出較完善的質(zhì)量管理體系和文件體系，并有相應(yīng)的管理規(guī)程和制度，如哪些在非GMP條件進(jìn)行，哪些在符合GMP條件下進(jìn)行，哪些必須在GMP條件下進(jìn)行。研發(fā)階段制劑、分析實(shí)驗(yàn)室的“合規(guī)性”應(yīng)該引起重視，如儀器校驗(yàn)、儀器使用SOP、對(duì)照品和參比制劑使用與保存、生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移、分析方法轉(zhuǎn)移與方法確認(rèn)等，這些應(yīng)與GMP規(guī)定相一致。

制劑產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)中的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動(dòng)，肯定是要遵守《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求的。

合規(guī)性不僅僅是一致性評(píng)價(jià)檢查的要求，從長(zhǎng)遠(yuǎn)考慮企業(yè)應(yīng)建立一套完善、可行并能夠支持企業(yè)持續(xù)發(fā)展的合規(guī)體系。

五、檢查要點(diǎn)

（一）一致性

關(guān)注申報(bào)資料與藥學(xué)研究、體外評(píng)價(jià)、生物等效性研究和臨床研究及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中原輔料及內(nèi)包裝材料的來(lái)源、成品處方與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量的一致性。

1. 生產(chǎn)所需的原輔料、直接接觸藥品的包裝材料是否具有合法來(lái)源，是否與申報(bào)的生產(chǎn)商一致。如有變更，是否進(jìn)行了相應(yīng)的研究評(píng)價(jià)及驗(yàn)證，變更程序是否合規(guī)。

2. 生產(chǎn)工藝及處方是否與申報(bào)的工藝及處方一致。核對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)處方工藝與申報(bào)資料處方工藝的一致性，檢查生產(chǎn)批量與關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力匹配性。

3. 生產(chǎn)批量是否與申報(bào)的批量一致。

4. 用于生物等效性、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的藥品的生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程以及申報(bào)資料內(nèi)容一致，相關(guān)數(shù)據(jù)、記錄應(yīng)全部保留并具有可追溯性。

分析

一致性檢查中與第四項(xiàng)規(guī)定基本一致。這一環(huán)節(jié)中最重要的就是要核實(shí)生產(chǎn)批量與企業(yè)真實(shí)設(shè)備的生產(chǎn)能力, 設(shè)備間是否匹配,是否給批量生產(chǎn)帶來(lái)影響。企業(yè)應(yīng)該根據(jù)自身的實(shí)際情況進(jìn)行充分驗(yàn)證, 確認(rèn)生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備和具體的生產(chǎn)量之間的關(guān)系。

（二）物料系統(tǒng)

主要圍繞物料的采購(gòu)、接收、貯存、檢驗(yàn)、放行、發(fā)放、使用、退庫(kù)、銷(xiāo)毀全過(guò)程進(jìn)行的檢查。

1.供應(yīng)商管理：是否對(duì)原輔料、直接接觸藥品的包裝材料的供應(yīng)商按照管理規(guī)程進(jìn)行審計(jì)。

分析

檢查原、輔料和包裝材料的供應(yīng)商審計(jì)規(guī)程、審計(jì)檔案。企業(yè)要固定原輔料包材的來(lái)源和質(zhì)量。

2. 原輔料和直接接觸藥品的包裝材料等是否由符合相應(yīng)崗位要求的人員驗(yàn)收和檢驗(yàn)，是否按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）進(jìn)行取樣和檢驗(yàn)，并出具檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，是否制按規(guī)定復(fù)驗(yàn)。

分析

檢查原輔料和包裝材料的檢驗(yàn)記錄和檢驗(yàn)報(bào)告，如有內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)提供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如有委托檢驗(yàn)，應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定，應(yīng)特別關(guān)注批檢驗(yàn)中是否有委托檢驗(yàn)。通常原料檢驗(yàn)必須按照法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)。

3. 原輔料和直接接觸藥品的包裝材料儲(chǔ)存情況，是否制定合理的儲(chǔ)存期限，以保證物料符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。

分析

應(yīng)特別注意原輔料的儲(chǔ)存條件，如需要冷藏的、避光的、充氮的，儲(chǔ)存條件應(yīng)該滿(mǎn)足要求標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

4. 倉(cāng)庫(kù)物料與產(chǎn)品發(fā)出量、庫(kù)存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否吻合，物料退庫(kù)和銷(xiāo)毀情況。物料生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)賬物平衡情況。

分析

對(duì)庫(kù)房帳物進(jìn)行檢查，如申報(bào)品種的臺(tái)賬、貨位卡、初始包裝等，與批生產(chǎn)記錄中記錄的一致性。

5. 參比制劑的來(lái)源及相關(guān)證明性文件是否符合要求。

分析

參比制劑來(lái)源的全部證明性文件、一次性進(jìn)口相關(guān)證明性材料等。

（三）生產(chǎn)系統(tǒng)

檢查主要圍繞生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)工藝處方與申報(bào)資料一致性、近期的批生產(chǎn)記錄及相關(guān)的物料發(fā)放記錄、防止污染與交叉污染措施的有效性等。

關(guān)注生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、設(shè)施是否符合品種生產(chǎn)的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力是否與品種批量生產(chǎn)相匹配及相關(guān)的工藝驗(yàn)證情況。

1. 處方組成與生產(chǎn)工藝是否與申報(bào)資料一致。是否有相應(yīng)的變更，變更是否進(jìn)行了研究和驗(yàn)證。

分析

如有更變，對(duì)變更前后的工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等進(jìn)行對(duì)比，相關(guān)研究與驗(yàn)證資料和檢查。

2. 廠(chǎng)房與設(shè)施、設(shè)備是否與品種批量生產(chǎn)匹配。

分析

重點(diǎn)是設(shè)備的匹配性問(wèn)題，比如未在設(shè)備性能確認(rèn)后進(jìn)行工藝驗(yàn)證，導(dǎo)致工藝參數(shù)未在設(shè)備確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)。

3. 批生產(chǎn)量是否與申報(bào)的/核準(zhǔn)批量一致，是否與驗(yàn)證批次一致，驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

分析

重點(diǎn)是工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否全面合理。檢查工藝驗(yàn)證方案、記錄、報(bào)告。

4. 關(guān)鍵設(shè)備的使用時(shí)間與批生產(chǎn)記錄是否一致。

分析

關(guān)注設(shè)備的運(yùn)行記錄。

5. 批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝一致，批生產(chǎn)記錄關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)是否在規(guī)定范圍內(nèi)。

分析

批生產(chǎn)記錄、申報(bào)資料、工藝規(guī)程是否一致。記錄是否在規(guī)定范圍內(nèi)。

6. 不同生產(chǎn)工序所得的產(chǎn)量及必要的物料平衡是否符合要求。

分析

物料平衡計(jì)算目的是確認(rèn)每道工序沒(méi)有發(fā)生混淆、差錯(cuò)。物料平衡是否合理，能夠反映生產(chǎn)是否正常，如有偏差能及早發(fā)現(xiàn)，并及時(shí)處理。盡管2010版GMP沒(méi)有強(qiáng)制要求每步工序都應(yīng)進(jìn)行物料平衡，但每個(gè)工序都應(yīng)盡可能的進(jìn)行物料平衡的計(jì)算（有時(shí)也可以使收率）。為了得到合理的物料平衡，有時(shí)需結(jié)合法規(guī)限度和統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。

7. 是否有防止污染與交叉污染的措施、是否評(píng)估其措施有效性。

分析

企業(yè)應(yīng)有防止污染和交叉污染的相關(guān)管理程序，按人、機(jī)、料、法、環(huán)五方面進(jìn)行核查，制定有效措施，如廠(chǎng)房建筑布局、防塵措施、壓差、清場(chǎng)、清潔、專(zhuān)用設(shè)備、物料管理等來(lái)防止交叉污染。企業(yè)還應(yīng)定期定期檢查防止污染和交叉污染的措施并形成評(píng)估報(bào)告。

8. 如非專(zhuān)線(xiàn)生產(chǎn)，共線(xiàn)生產(chǎn)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)是否被充分評(píng)估。

分析

如為共線(xiàn)生產(chǎn)，應(yīng)以合理的方式對(duì)清潔效果和清潔后殘留等進(jìn)行考察并進(jìn)行科學(xué)分析，對(duì)共線(xiàn)生產(chǎn)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估，確保品種間不會(huì)產(chǎn)生交叉污染。

（四）質(zhì)量控制與質(zhì)量保證系統(tǒng)

除對(duì)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧（包括OOS、偏差、變更）、分析方法的建立與驗(yàn)證、藥物溶出度儀確認(rèn)、穩(wěn)定性考察情況、關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究數(shù)據(jù)。

1. 檢驗(yàn)儀器是否校驗(yàn)合格并在校驗(yàn)有效期內(nèi)，是否有使用及維護(hù)記錄，記錄時(shí)間與檢測(cè)品種及檢測(cè)時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致。

分析

HPLC、GC、UV、溶出儀等檢驗(yàn)儀器等均應(yīng)校驗(yàn)，并根據(jù)不同類(lèi)別制定校驗(yàn)計(jì)劃，如可參考USP1058。要保存好相應(yīng)的校驗(yàn)記錄。

2. 是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察，穩(wěn)定性留樣時(shí)間及數(shù)量、取樣時(shí)間及數(shù)量是否符合要求，穩(wěn)定性研究過(guò)程中各時(shí)間點(diǎn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合規(guī)定。該留樣所用的直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)的/核準(zhǔn)的一致。

分析

需要有相應(yīng)的留樣制度，并進(jìn)行留樣，檢查時(shí)會(huì)查看留樣室等是否符合要求。同時(shí)相關(guān)的留樣報(bào)告、留樣臺(tái)賬、銷(xiāo)毀記錄等同樣也是檢查重點(diǎn)。

3. 質(zhì)量研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測(cè)定）以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配。

分析

方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)該根據(jù)15版藥典或相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。對(duì)于微生物限度需注意菌種購(gòu)買(mǎi)、傳代、使用、銷(xiāo)毀情況；培養(yǎng)基配制、使用情況；微生物限度、無(wú)菌檢查、陽(yáng)性對(duì)照情況等。

4. 藥典對(duì)照品、其他來(lái)源的外購(gòu)對(duì)照品或自制對(duì)照品的來(lái)源及原始證明性材料是否符合要求。如為工作對(duì)照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。

分析

對(duì)照品的采購(gòu)、標(biāo)定、驗(yàn)收、使用、保存各個(gè)環(huán)節(jié)的證明性材料都是檢查重點(diǎn)。此外，開(kāi)瓶日期、領(lǐng)用和使用臺(tái)賬、與檢驗(yàn)記錄的對(duì)應(yīng)性需特別關(guān)注，標(biāo)定過(guò)程也要符合國(guó)家有關(guān)的規(guī)定。

5. 參比制劑的來(lái)源及原始證明性材料是否符合要求，是否考察了與一致性評(píng)價(jià)緊密相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)等。

分析

參比制劑的來(lái)源及原始證明性材料是檢查重點(diǎn)，關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否全面，研究相關(guān)記錄是否一致需特別關(guān)注。

6.偏差調(diào)查及處理是否合理及其有效性。

分析

偏差來(lái)源與多種情況，無(wú)論在研發(fā)階段還是QC階段企業(yè)應(yīng)制定偏差調(diào)查及處理制度，在工藝驗(yàn)證、批檢驗(yàn)、穩(wěn)定性檢驗(yàn)等中出現(xiàn)的偏差是檢查重點(diǎn)。

7. 質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn)制定是否合理，不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與藥典的要求。

分析

原輔料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)建立應(yīng)參考國(guó)內(nèi)國(guó)外藥典及廠(chǎng)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，進(jìn)行充分的研究與驗(yàn)證。

8. 關(guān)注穩(wěn)定性考察的加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)情況，應(yīng)檢查與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)性的分析數(shù)據(jù)（如溶出度、含量、單雜、總雜等項(xiàng)目的趨勢(shì)報(bào)告）。

分析

加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，樣品數(shù)量，穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，取樣計(jì)劃、穩(wěn)定性考察報(bào)告等是檢查重點(diǎn)。此外，還應(yīng)注意中間產(chǎn)品的貯藏期限問(wèn)題。

（五）數(shù)據(jù)可靠性

關(guān)注申報(bào)資料中數(shù)據(jù)的真實(shí)性與可靠性，申報(bào)數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性，確保準(zhǔn)確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同步記錄、能歸屬到人、完整持久。

關(guān)注為保證數(shù)據(jù)真實(shí)、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等。

1. 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的用戶(hù)分級(jí)管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。

2. 計(jì)算機(jī)化分析儀器是否開(kāi)啟審計(jì)追蹤功能。

3. 原始電子數(shù)據(jù)是否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。

4. 質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)原始試驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信；是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；是否存在修改進(jìn)樣時(shí)間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問(wèn)題；IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版是否保存完好，是否有備份及備份記錄。

5. 是否制定了相關(guān)規(guī)定對(duì)數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報(bào)告、存儲(chǔ)、存檔、銷(xiāo)毀等過(guò)程進(jìn)行管理。

分析

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局于2015年5月26日發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)和確認(rèn)與驗(yàn)證兩個(gè)附錄，自2015年12月1日起實(shí)施。對(duì)于這兩個(gè)新附錄的實(shí)施，企業(yè)應(yīng)積極學(xué)習(xí)并進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)，根據(jù)法規(guī)要求制定相應(yīng)的管理規(guī)程，采取貫徹措施，如對(duì)計(jì)算機(jī)設(shè)置訪(fǎng)問(wèn)權(quán)限、設(shè)置登錄賬號(hào)和密碼管理、對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行備份等。常見(jiàn)問(wèn)題包括：沒(méi)有計(jì)算機(jī)專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行管理、缺少相關(guān)制度文件、有些儀器設(shè)備不具有審計(jì)追蹤功能、對(duì)數(shù)據(jù)備份及備份方式不夠重視、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證未進(jìn)行等。“網(wǎng)絡(luò)版”不是萬(wàn)能的，相關(guān)的配套制度同等重要。

六、判定原則

（一）生產(chǎn)過(guò)程及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中原始記錄、數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題、且同時(shí)滿(mǎn)足以下要求的，核查結(jié)論判定為“通過(guò)”：

1. 申請(qǐng)人能證明申報(bào)資料、接受檢查資料的真實(shí)性；

2. 經(jīng)現(xiàn)場(chǎng)檢查核實(shí)，藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來(lái)源以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與用于生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)的產(chǎn)品及申報(bào)資料一致的。

分析

真實(shí)性、一致性沒(méi)有問(wèn)題的通過(guò)的可能性很大，GMP符合性與企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量體系有關(guān)，除非具有重大缺陷，否則估計(jì)通過(guò)的可能性還是很大的。“態(tài)度決定一切”，“一致性評(píng)價(jià)”并不是“一次性評(píng)價(jià)”，對(duì)企業(yè)來(lái)講這雖然是在補(bǔ)歷史的課，但是這也是加速發(fā)展的必然過(guò)程，相信凡是付出的必將有所回報(bào)！

（二）現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)以下問(wèn)題之一的，核查結(jié)論判定為“不通過(guò)”：

1.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問(wèn)題；

2.藥品的處方、生產(chǎn)工藝、批量、原輔料來(lái)源以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與生物等效性研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)產(chǎn)品及申報(bào)資料存在不一致；

3.生產(chǎn)過(guò)程嚴(yán)重不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》；

4.申請(qǐng)人不配合檢查，導(dǎo)致無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。

分析

發(fā)現(xiàn)“不真實(shí)”、“不一致”、“嚴(yán)重不符合GMP”、“不配合”的情況，自然不用說(shuō)了，斃掉?。?/span>

附

1-1.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表

1-2.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)主文件清單

1-3.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況

2.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告

3.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)封簽樣式

4.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣通知單

5.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣檢驗(yàn)通知書(shū)

附1-2

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)主文件清單

1 企業(yè)總體情況

1.1 企業(yè)聯(lián)系信息

1.1.1 企業(yè)名稱(chēng)、注冊(cè)地址

1.1.2 企業(yè)生產(chǎn)工廠(chǎng)以及工廠(chǎng)內(nèi)建筑及生產(chǎn)車(chē)間名稱(chēng)和地址

1.1.3 企業(yè)聯(lián)系方式（包括出現(xiàn)產(chǎn)品缺陷或召回事件時(shí)24小時(shí)聯(lián)系人電話(huà)）

1.2 藥品生產(chǎn)許可范圍

1.2.1 在附件1中提供相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)簽發(fā)的有效生產(chǎn)許可文本復(fù)印件

1.2.2 簡(jiǎn)要描述由相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)許可的生產(chǎn)、進(jìn)口、出口、分銷(xiāo)和其他活動(dòng)

1.2.3 在附件2中列出附件1中沒(méi)有提及的工廠(chǎng)目前生產(chǎn)的產(chǎn)品類(lèi)型

1.2.4 近2年工廠(chǎng)接受省級(jí)及以上藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范和注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查情況，包括檢查時(shí)間和實(shí)施檢查的監(jiān)管機(jī)構(gòu)名稱(chēng)及國(guó)家。在附件3中提供當(dāng)前的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范證書(shū)的復(fù)印件

1.3 工廠(chǎng)目前進(jìn)行的其他生產(chǎn)活動(dòng)

如工廠(chǎng)有非藥品生產(chǎn)活動(dòng)，請(qǐng)說(shuō)明

2 生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系

2.1 生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系

2.1.1 簡(jiǎn)要描述公司質(zhì)量管理體系運(yùn)行情況以及參考的標(biāo)準(zhǔn)；

2.1.2 包括高級(jí)管理層在內(nèi)的質(zhì)量體系相關(guān)職責(zé)

2.1.3 工廠(chǎng)質(zhì)量體系獲得認(rèn)證認(rèn)可的情況，包括認(rèn)證認(rèn)可日期、認(rèn)可內(nèi)容、認(rèn)可機(jī)構(gòu)名稱(chēng)等

2.2 成品放行程序

2.2.1 詳細(xì)描述負(fù)責(zé)批確認(rèn)與放行程序的受權(quán)人的資質(zhì)要求

2.2.2 概述批確認(rèn)與放行程序

2.2.3 受權(quán)人/產(chǎn)品放行人在待驗(yàn)與放行以及上市許可一致性評(píng)估中的職責(zé)

2.2.4 當(dāng)涉及多名受權(quán)人時(shí)的工作安排

2.2.5 請(qǐng)說(shuō)明是否應(yīng)用過(guò)程分析技術(shù)（PAT）及實(shí)時(shí)或參數(shù)放行產(chǎn)品

2.3 供應(yīng)商和合同商的管理

2.3.1 簡(jiǎn)述公司供應(yīng)鏈以及外部審計(jì)項(xiàng)目等情況

2.3.2 簡(jiǎn)述合同商、原料藥生產(chǎn)企業(yè)及其他關(guān)鍵物料供應(yīng)商的資質(zhì)確認(rèn)系統(tǒng)

2.3.3 委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)及其他項(xiàng)目委托情況

2.3.4 合同生產(chǎn)企業(yè)和實(shí)驗(yàn)室名單，包括以下信息：地址、聯(lián)系方式、委托生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)活動(dòng)的供應(yīng)鏈流程圖；例如：無(wú)菌工藝產(chǎn)品所用內(nèi)包裝材料滅菌、起始物料的檢驗(yàn)等均應(yīng)在附件4中予以表述清楚

2.3.5 簡(jiǎn)述委托方和受托方在產(chǎn)品放行中的責(zé)任（不包括在2.2中）

2.4 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

2.4.1 簡(jiǎn)述企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法

2.4.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的范圍和重點(diǎn)，包括公司層面進(jìn)行的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，以及在公司內(nèi)部進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。

3 人員

3.1 企業(yè)質(zhì)量管理、生產(chǎn)和質(zhì)量控制及其負(fù)責(zé)人的組織機(jī)構(gòu)圖，包括高級(jí)管理層和受權(quán)人等（附件5）

3.2 從事質(zhì)量管理、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、儲(chǔ)存及分銷(xiāo)的員工數(shù)量

4 廠(chǎng)房和設(shè)備

4.1 概述

4.1.1 簡(jiǎn)述生產(chǎn)工廠(chǎng)情況，包括場(chǎng)地面積和各建筑物名稱(chēng)等，如不同建筑物生產(chǎn)的品種面向當(dāng)?shù)匾约熬惩獠煌袌?chǎng)，應(yīng)在特定市場(chǎng)的建筑物上注明（如未在1.1明確）

4.1.2 簡(jiǎn)述生產(chǎn)區(qū)域規(guī)模情況，附廠(chǎng)區(qū)總平面布局圖、生產(chǎn)區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標(biāo)明比例（不需要建筑或工程圖紙）。應(yīng)當(dāng)標(biāo)注出房間的潔凈級(jí)別、相鄰房間的壓差，并且能指示房間所進(jìn)行的生產(chǎn)活動(dòng)（例如：配料、灌裝、儲(chǔ)存、包裝等）（附件6）

4.1.3 倉(cāng)庫(kù)和儲(chǔ)存區(qū)域的平面圖，如果有，包括儲(chǔ)存和處理高毒性、危險(xiǎn)性與敏感物料的特殊區(qū)域

4.1.4 簡(jiǎn)述特殊儲(chǔ)存條件情況，但不需在平面圖上注明（如有）

4.2 簡(jiǎn)述空調(diào)凈化（HVAC）系統(tǒng)

4.2.1 簡(jiǎn)述空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計(jì)原則，如送風(fēng)、溫度、濕度、壓力差以及換氣次數(shù)、回風(fēng)等 (%)

4.3 簡(jiǎn)要描述水系統(tǒng)

4.3.1 水質(zhì)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)

4.3.2 水系統(tǒng)示意圖附件7

4.4 簡(jiǎn)要描述其他相關(guān)公用設(shè)施，例如蒸汽、壓縮空氣、氮?dú)獾认到y(tǒng)。

4.5 設(shè)備

4.5.1 列出生產(chǎn)和檢驗(yàn)用主要儀器、設(shè)備附件8

4.5.2 清潔與消毒——簡(jiǎn)述與藥品直接接觸設(shè)備、工器具的表面清洗、消毒方法及驗(yàn)證情況（例如：人工清潔、自動(dòng)在線(xiàn)清潔等）

4.6 與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

簡(jiǎn)述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)情況（不包括邏輯編程器（PLCs））

5 文件

5.1 描述企業(yè)的文件系統(tǒng)（例如電子、紙質(zhì)）

5.2 如文件和記錄在生產(chǎn)工廠(chǎng)外保存（如有，包括藥物警戒數(shù)據(jù)），請(qǐng)?zhí)峁┩獯娴奈募?記錄目錄、儲(chǔ)存場(chǎng)所的名稱(chēng)和地址以及從廠(chǎng)區(qū)外取回文件所需的時(shí)間。

6 生產(chǎn)

6.1 產(chǎn)品類(lèi)型（可參考附件1或2）

6.1.1 生產(chǎn)品種類(lèi)型

l 工廠(chǎng)生產(chǎn)劑型一覽表（包括人用與獸用產(chǎn)品）

l 工廠(chǎng)生產(chǎn)臨床試驗(yàn)用藥品（IMP）劑型一覽表，如生產(chǎn)場(chǎng)所與上市生產(chǎn)品種不同，請(qǐng)?zhí)峁┥a(chǎn)區(qū)域和生產(chǎn)人員信息。

6.1.2 毒性或危險(xiǎn)物質(zhì)的處理情況（如高活性和/或高致敏藥品）

6.1.3 說(shuō)明專(zhuān)用設(shè)備或階段生產(chǎn)制造產(chǎn)品情況（如有）

6.1.4 說(shuō)明過(guò)程分析技術(shù)（PAT）應(yīng)用情況，并概述相關(guān)技術(shù)和計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)應(yīng)用情況（如有）

6.2 工藝驗(yàn)證

6.2.1 簡(jiǎn)要描述工藝驗(yàn)證的原則

6.2.2 返工或重新加工的原則

6.3 物料管理和倉(cāng)儲(chǔ)

6.3.1 起始物料、包裝材料、半成品與成品的處理，包括取樣、待檢、放行與儲(chǔ)存

6.3.2 不合格物料和產(chǎn)品的處理

7 質(zhì)量控制

描述理化檢驗(yàn)、微生物及生物學(xué)檢驗(yàn)等質(zhì)量控制活動(dòng)

8 分銷(xiāo)、投訴、產(chǎn)品缺陷與召回

8.1 分銷(xiāo)（屬于制造商職責(zé)內(nèi)的部分）

8.1.1 分銷(xiāo)商類(lèi)型（包括是否持有經(jīng)營(yíng)許可證或制造許可證等）

8.1.2 描述用來(lái)確認(rèn)顧客/接受者的系統(tǒng)，以證明顧客有合法資格接收藥品

8.1.3 簡(jiǎn)要描述產(chǎn)品在運(yùn)輸過(guò)程中確保其符合貯存條件要求的的措施，例如：溫度監(jiān)測(cè)/監(jiān)控

8.1.4 產(chǎn)品分銷(xiāo)管理以及確保其可追蹤的方法

8.1.5 防止產(chǎn)品流入非法供應(yīng)鏈的措施

8.2 投訴、產(chǎn)品缺陷與召回

簡(jiǎn)要描述投訴處理、產(chǎn)品缺陷與召回系統(tǒng)

9 自檢

簡(jiǎn)要描述企業(yè)自檢系統(tǒng)，重點(diǎn)說(shuō)明自檢計(jì)劃中涉及范圍的選擇標(biāo)準(zhǔn)、自檢實(shí)施以及整改情況

10附件說(shuō)明

附件1 有效的制造許可文件復(fù)印件

附件2 所有生產(chǎn)劑型目錄，包括所用原料藥的INN名稱(chēng)或通用名（如有）

附件3 有效的GMP證書(shū)復(fù)印件

附件4 合同生產(chǎn)企業(yè)和實(shí)驗(yàn)室情況一覽表，包括地址和聯(lián)系信息以及外包活動(dòng)的供應(yīng)鏈流程圖

附件5 組織機(jī)構(gòu)圖

附件6 生產(chǎn)區(qū)域平面圖，包括物料和人員流向圖，各類(lèi)型（劑型）產(chǎn)品生產(chǎn)工藝流程圖

附件7 水系統(tǒng)示意圖

附件8 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備與實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、儀器清單

附1-3

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備情況

申請(qǐng)人在提交現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)詳細(xì)匯報(bào)接受生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備工作情況，包括：

1. 人員培訓(xùn)情況；

2. 原輔料等物料檢驗(yàn)及物料供應(yīng)商的情況；

3. 生產(chǎn)線(xiàn)的設(shè)備、設(shè)施、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其他品種共線(xiàn)生產(chǎn)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的情況；

4. 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，包括設(shè)備確認(rèn)、批量、清潔驗(yàn)證情況；

5. 中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗(yàn)情況，是否有委托檢驗(yàn)等情況；

6. 產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況；

7. 用于生物等效性研究（包括藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥效動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究、體外評(píng)價(jià)等）的產(chǎn)品生產(chǎn)情況，包括生產(chǎn)車(chē)間、設(shè)備、批量、批號(hào)、原輔料來(lái)源等，涉及多批的應(yīng)分別描述；

8. 檢查品種現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)安排情況等；

9. 質(zhì)量體系運(yùn)行情況，GMP執(zhí)行情況，上次GMP檢查缺陷整改情況。

附2仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告審核意見(jiàn)

備注：

注：本表一式四份，其中三份原件，受理省食品藥品監(jiān)督管理局/核查中心存一份原件，其余報(bào)送一致性評(píng)價(jià)辦公室。

附3

附4

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)

附5

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣檢驗(yàn)通知書(shū)

編號(hào)：

（檢驗(yàn)單位）：

我局已對(duì)如下藥品進(jìn)行了生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，并按規(guī)定抽取了樣品。現(xiàn)將樣品和《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料》（復(fù)印件）、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣記錄單》送你所（院），請(qǐng)根據(jù)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作要求進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)，出具檢驗(yàn)報(bào)告，并按規(guī)定報(bào)送結(jié)果。

接收號(hào)/受理號(hào)：

藥品名稱(chēng)：

劑型：規(guī) 格：

包裝規(guī)格：

藥品分類(lèi)：□中藥、天然藥物、□化學(xué)藥品、□預(yù)防用生物制品、□治療用生物制品

檢驗(yàn)依據(jù)：中國(guó)／國(guó)外藥典／局頒／自擬

標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)：

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：來(lái)源：國(guó)家／企業(yè)提供

參比制劑：來(lái)源：企業(yè)提供/其他______

申請(qǐng)單位（被抽樣單位）：

申請(qǐng)單位地址：郵政編碼：

申請(qǐng)單位聯(lián)系人：聯(lián)系電話(huà)：

傳真：

申請(qǐng)單位通訊地址：郵政編碼：

受理單位聯(lián)系人：聯(lián)系電話(huà)：

傳真：

受理單位通訊地址：郵政編碼：

特別說(shuō)明：

附件：1.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料（一套，復(fù)印件）

2.仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查抽樣記錄單(編號(hào)

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)專(zhuān)用章（省局章）

經(jīng)辦人（簽名）：

年月日

本件一式三份，藥品檢驗(yàn)單位、申請(qǐng)單位、本局各一份。

來(lái)源：Internet

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