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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-09-19 08:22
無定型固體分散體是提高難溶性藥物口服生物利用度的有效策略之一，應(yīng)用前景廣泛。但由于存在固態(tài)物理穩(wěn)定性，即“老化”的問題，會影響藥物的體外溶出和體內(nèi)吸收，給無定型固體分散體制劑的開發(fā)帶來了較大挑戰(zhàn)。固態(tài)物理穩(wěn)定性易受處方組成、制備工藝和貯存條件等多種因素的影響。文章討論了無定型固體分散體制劑的處方組成、制備工藝和質(zhì)量控制，以期為其研究和開發(fā)提供參考。
研究[1-3]表明約 40％已上市藥品的活性成分難溶于水，而近年來新開發(fā)的候選化合物中，難溶性化合物的比例上升至約 90％。這些 BCS Ⅱ類和Ⅳ類化合物，由于低水溶性或低溶出速率，導(dǎo)致其口服生物利用度低，影響了藥品療效，顯著增加了藥物制劑開發(fā)的難度。為了應(yīng)對這一趨勢，眾多制劑學(xué)策略已被用于提高難溶性藥物的口服吸收，如自乳化系統(tǒng)、固體分散體 (soliddispersion，SD)、納米晶和環(huán)糊精包合物等技術(shù)[4-5]。其中，SD 技術(shù)由于增溶效果顯著、安全性良好、生物個(gè)體間差異小和易于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)勢，已成為提高難溶性藥物口服生物利用度的重要技術(shù)手段[6]。
SD 是指將藥物以分子、微晶或無定型狀態(tài)高度分散在適宜的高分子聚合物載體中形成的一種固態(tài)分散體系。其中，藥物以無定型態(tài)高度分散的體系又稱無定型固體分散體 (amorphous solid dispersion，ASD)[7]。
與晶態(tài)藥物相比，ASD 屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，其中高度分散的藥物分子有自發(fā)聚集、形成晶核的趨勢，導(dǎo)致 ASD 在貯存過程中易出現(xiàn)相分離和重結(jié)晶等固態(tài)物理穩(wěn)定性問題 (即“老化”)，使 ASD 的溶出度下降，進(jìn)而降低藥物口服生物利用度[8-9]。上述固態(tài)物理穩(wěn)定性問題大幅限制了ASD 的廣泛應(yīng)用。ASD 作為制劑中間體，添加適宜的輔料可被進(jìn)一步制成片劑、膠囊等劑型。目前，全球范圍內(nèi)上市的 ASD 制劑有 40 個(gè)左右[10]，絕大多數(shù)是片劑[11]。
ASD 制劑的固態(tài)物理穩(wěn)定性和其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性受到其處方組成和制備工藝的顯著影響。本文以市售藥品為參考，從產(chǎn)品開發(fā)角度論述了 ASD制劑的處方組成和制備工藝對其關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，以期為 ASD 制劑的研究和開發(fā)提供一些借鑒和參考。
1、ASD制劑的處方組成
1.1聚合物載體的種類
ASD 一般由難溶性藥物和聚合物載體所組成，有的還包含表面活性劑，如維生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯、SDS 或聚山梨酯等[12]。載體的性質(zhì)、藥物與載體的比例及其之間的相互作用均對 ASD 的質(zhì)量屬性影響重大。ASD 中的載體不僅有助于增加藥物的溶出速率和溶解度、維持溶液過飽和狀態(tài)，還可通過降低分子遷移速度及提高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 (Tg)，增加 ASD 制劑的固態(tài)物理穩(wěn)定性[13-15]。
目前市售 ASD 制劑中采用的水溶性聚合物載體主要有 PVP、乙烯基吡咯烷酮及乙酸乙烯酯共聚物(如 PVP-VA64)、HPMC 和聚乙烯己內(nèi)酰胺 - 聚乙酸乙烯酯 - 聚乙二醇接枝共聚物 (Soluplus®) 等，水不溶性聚合物載體主要有醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯 (hydroxypropylmethylcellulose acetate suceinate,HPMCAS)、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和聚丙烯酸樹脂 ( 如 Eudragit EPO) 等[16-17]。聚合物載體需要能與藥物形成單相的均勻分散體系，以避免發(fā)生相分離和重結(jié)晶。在選擇適合候選化合物的聚合物載體時(shí)，可先測定藥物與載體間的相互作用力，作為載體選擇的參考。藥物與載體間的相互作用力主要是氫鍵或離子鍵作用，作用力越強(qiáng)則藥物形態(tài)越穩(wěn)定 [18]。SHIM 等[19]以 HPMC 為載體材料制備雷洛昔芬 ASD。雷洛昔芬的酰胺基團(tuán)能與 HPMC 功能基團(tuán)上的醚基形成氫鍵，從而提高 ASD 的穩(wěn)定性。在 ASD 的小試開發(fā)階段，可采用加速試驗(yàn)快速評價(jià)采用不同載體制備的 ASD 的固態(tài)物理穩(wěn)定性，篩選合適的載體。RAHAMAN 等[20]采用不同載體材料 (共聚維酮 Plasdone S630、聚維酮 PlasdoneK-29/32、HPMCAS M 型、Eudragit L100-55)，通過噴霧干燥制備中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 XY-123 的 ASD(藥物與載體的質(zhì)量比均為1∶3)，并在制備完成及于加速試驗(yàn)條件下放置 65 h 時(shí)，以 DSC 法測定 ASD中藥物的形態(tài)。結(jié)果顯示，以 Plasdone S630、PlasdoneK-29/32 和 HPMCAS M 型為載體制備的 ASD 中的藥物為無定型態(tài)，而以 Eudragit L100-55 為載體制備的 ASD 中的藥物為晶體。此外，將低 Tg 的藥物與高 Tg 的載體經(jīng)過適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽?，所?ASD 的 Tg會顯著高于藥物，從而具有更好的固態(tài)物理穩(wěn)定性。
1.2ASD中藥物與聚合物載體的比例
ASD 中藥物與載體的比例會影響 ASD 的穩(wěn)定性。如果藥物比例過高，有可能會導(dǎo)致 ASD 在貯存過程中析晶[20]。此外，很多載體本身具有一定的增溶作用，當(dāng)載體比例太低時(shí)會導(dǎo)致增溶效果不顯著。而從載藥量的角度來看，藥物與載體的比值無疑越高越好。載體用量越少，下游工藝進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)輔料的使用空間就越大。確定合適的載藥量需要評價(jià)的因素有：固態(tài)物理穩(wěn)定性、溶出速率和溶解度、片重以及生產(chǎn)成本等。
通常建議在處方研究初期進(jìn)行快速篩選，用極端的穩(wěn)定性試驗(yàn)條件 (如高溫、高濕等條件) 測試不同載體比例制品的穩(wěn)定性。評估風(fēng)險(xiǎn)后，若出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶、析晶或溶解度變化等情況，則需要對不同載體比例制品的穩(wěn)定性做進(jìn)一步篩選，從而最終確定ASD 中藥物與載體的比例。
1.3ASD片劑的輔料選擇
一般來說，ASD 片劑的處方組成中除了聚合物載體，還包括填充劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑等輔料。例如，恩扎盧胺薄膜包衣片 (Xtandi®) 片芯中的 ASD 采用噴霧干燥技術(shù)制備，其他輔料包括聚合物載體 HPMCAS、填充劑微晶纖維素 (microcrystallinecellulose，MCC)、助流劑膠態(tài)二氧化硅、崩解劑交聯(lián)羧甲纖維素鈉和潤滑劑硬脂酸鎂。其中，MCC 是制備 ASD 片劑的常用填充劑。通常，當(dāng) ASD 片劑的崩解時(shí)間過長 (>15 min) 時(shí)，可考慮用乳糖替代MCC，以促進(jìn)崩解。需要注意的是，乳糖會降低片劑的抗拉強(qiáng)度，因此應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)奶幏奖壤齕21]。LIU 等[22]采用不同類型的填充劑 (MCC、乳糖和磷酸氫鈣 ) 制備了鹽酸苯丙醇胺的 ASD 片劑，并研究了 3 種制品的體外溶出速率。結(jié)果顯示，與含磷酸氫鈣的制品相比，含有 MCC 或乳糖的 ASD 片劑表現(xiàn)出更高的溶出速率。由于 ASD 片劑的生產(chǎn)工藝多采用干法制?；蛑苯訅浩畛鋭┰谔幏浇M成中占比較大，在選擇填充劑型號時(shí)，需要綜合考慮可壓性、黏合性、流動性和含水量等因素對壓片過程、溶出度和固態(tài)物理穩(wěn)定性的影響。
由于 ASD 片劑中含有大量聚合物載體，當(dāng)其處于含水環(huán)境中時(shí)會表現(xiàn)出膠凝性質(zhì)，因而藥物需要能快速溶出，以免在溶出介質(zhì)中轉(zhuǎn)晶而破壞過飽和狀態(tài)。因此，ASD 片劑的處方組成中常需添加崩解劑，如交聯(lián)羧甲纖維素鈉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，且用量可由常規(guī)用量 (質(zhì)量分?jǐn)?shù))2％～ 3％增至5％～ 10％[23]。此外，由于大部分 ASD 的載體為親水性材料，具有較強(qiáng)的吸濕性，而從環(huán)境中吸收的水分作為增塑劑能降低體系的 Tg 值，從而降低固態(tài)物理穩(wěn)定性[24]。因此，目前上市的 ASD 片劑絕大多數(shù)采用防潮膜包衣，以避免片劑吸潮后，水分引起藥物由無定型狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榫w。
2、ASD制劑的制備工藝
2.1ASD中間體的制備工藝選擇
目前市售的 ASD 制劑中間體采用的制備工藝主要是噴霧干燥和熱熔擠出。由于噴霧干燥適用性強(qiáng)、工藝開發(fā)時(shí)間短、獲得性能良好 ASD 產(chǎn)品的可能性高，可作為 ASD 制劑研發(fā)初期的首選技術(shù)。與噴霧干燥工藝相比，熱熔擠出工藝的重現(xiàn)性高，較易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，且生產(chǎn)過程中無需使用有機(jī)溶劑，大幅降低了后處理的難度，節(jié)約了生產(chǎn)成本，對環(huán)境更友好，但需考慮藥物的熱穩(wěn)定性。
2.2噴霧干燥工藝
2.2.1 噴霧干燥有機(jī)溶劑的選擇
噴霧干燥工藝中常用的有機(jī)溶劑及其沸點(diǎn)和ICH 限度要求如表1 所示。在能溶解藥物與載體的前提下，盡量選擇沸點(diǎn)較低且毒性較小的溶劑，以降低操作溫度并減少終產(chǎn)品中的溶劑殘留。如果單一溶劑無法滿足要求，可選擇共沸物作為制備 ASD的溶劑。此外，還應(yīng)注意殘留有機(jī)溶劑對 ASD 體系的影響，部分殘留的有機(jī)溶劑可能會降低 ASD 體系的Tg值，導(dǎo)致ASD 不穩(wěn)定而出現(xiàn)藥物轉(zhuǎn)晶[10]。此外，由于噴霧干燥工藝需要消耗大量有機(jī)溶劑，考慮到商業(yè)化生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)因素和環(huán)境因素，一般要求固含量 (固體與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比) 至少達(dá)到5％。
表1 噴霧干燥工藝中常用的有機(jī)溶劑及其沸點(diǎn)和ICH限度
2.2.2 噴霧干燥工藝參數(shù)的影響
噴霧干燥法的整個(gè)工藝過程分為 4 個(gè)步驟：液體的霧化、液滴與干燥氣體的接觸、溶劑揮發(fā)，以及干粉與氣體的分離。每個(gè)步驟的工藝參數(shù)，如溶液濃度、進(jìn)液速度、霧化壓力、進(jìn)風(fēng)溫度和抽風(fēng)風(fēng)量等都對ASD中間體的質(zhì)量或收率等有影響[25-26]。例如：溶液濃度較低時(shí)，黏度較低，噴霧時(shí)形成的液滴也較小，所得的噴干粉末往往圓且細(xì)；而濃度較高的溶液會導(dǎo)致噴干顆粒具有中空的結(jié)構(gòu)、粗糙的表面以及較高的孔隙率和密度，所得顆粒較粗且易于分離，從而提高收率。溶液濃度相同時(shí)，在較高的霧化壓力下可得到較細(xì)的液滴，從而得到較細(xì)的干燥粉末。較快的進(jìn)液速度會降低出風(fēng)溫度，使所得顆粒的粒徑變大，導(dǎo)致比表面積減小、溶出度降低，同時(shí)溶劑殘留量可能增加。較高的進(jìn)風(fēng)溫度可使出風(fēng)溫度隨之增加，殘留溶劑量變少，并增加產(chǎn)品收率。較高的抽風(fēng)風(fēng)量會降低溶劑殘留量，增強(qiáng)旋風(fēng)分離效果，同時(shí)也可能增加出風(fēng)溫度。上述影響因素中，進(jìn)風(fēng)溫度和進(jìn)液速度是較重要的 2 個(gè)工藝參數(shù)，對 ASD 的性質(zhì)有顯著影響[10]，如圖1 所示。
圖1 進(jìn)風(fēng)溫度和進(jìn)液速度對ASD性質(zhì)的影響
2.2.3 噴霧干燥后的工藝操作
噴霧干燥得到的 ASD 中間體粒徑較小、比表面積較大、呈現(xiàn)多孔結(jié)構(gòu)，存在明顯的聚集傾向，因此吸濕性更強(qiáng)[11]。一般而言，吸水 1％就可能使分子運(yùn)動加快 2 個(gè)數(shù)量級[27]；并且，ASD 中水分含量增大會降低體系的 Tg 值，從而引起無定型藥物的轉(zhuǎn)晶。因此，噴霧干燥得到的 ASD 需要減壓干燥以除去水分 (勿設(shè)定高溫)，在干燥后也需要密封保存，以避免 ASD 中間體從環(huán)境中吸收水分而造成藥物結(jié)晶。一般，ASD 中間體的貯存溫度宜在 Tg 以下50 ～ 100 ℃，并應(yīng)注意防潮[28]。
噴霧干燥得到的 ASD 中間體具有疏松、多孔的性質(zhì)，因此下游工藝操作的第一步需要提高 ASD 中間體的密度或進(jìn)行制粒，以增加堆密度和流動性[29]。由于 ASD 中間體在含水環(huán)境下不穩(wěn)定，所以多采用干法制粒工藝。在干法制粒過程中，需考察工藝參數(shù)對藥物結(jié)晶行為的影響。例如：壓片過程中的機(jī)械力和熱量可能誘導(dǎo)結(jié)晶；包衣過程中的溶劑、溫度和包衣材料等因素也會引起藥物結(jié)晶。因此，在研發(fā)過程中，對每個(gè)工藝步驟得到的中間體都需要檢查藥物是否結(jié)晶，以確保藥物處于無定型態(tài)。
2.3熱熔擠出工藝
2.3.1 熱熔擠出工藝參數(shù)的影響
目前，制劑領(lǐng)域應(yīng)用較多的熱熔擠出設(shè)備可分為單螺桿和雙螺桿熱熔擠出機(jī)。與單螺桿熱熔擠出機(jī)相比，雙螺桿熱熔擠出機(jī)具有混合效果更好、操作參數(shù)可控性更強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。
熱熔擠出工藝主要是利用高溫和機(jī)械力對藥物和高分子載體進(jìn)行熔融和混合，較適于連續(xù)生產(chǎn)。實(shí)際生產(chǎn)中的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括加料速度、擠出溫度、擠出速度和螺桿直徑等，同時(shí)在運(yùn)行時(shí)需要重點(diǎn)監(jiān)控的參數(shù)有扭矩和熔體壓力等。其中，擠出溫度和物料黏度是熱熔擠出工藝中需要重點(diǎn)關(guān)注的 2個(gè)要素。熱熔擠出需要經(jīng)歷高溫過程，因此需保證藥物和高分子材料在擠出過程中不發(fā)生熱降解，還要兼顧藥物的熔點(diǎn)和高分子材料的 Tg 值，以保證二者能充分、均勻混合。同時(shí)，在扭矩不過載的前提下，熱熔擠出需要保證擠出物的黏度在合適范圍，以確保擠出產(chǎn)品的成型性良好。不同種類的高分子載體均有其對應(yīng)的擠出溫度范圍，也可通過加入合適的增塑劑來擴(kuò)展高分子材料的擠出溫度范圍。在設(shè)計(jì)熱熔擠出參數(shù)時(shí)，流變學(xué)測試是一種有效的輔助手段。通過流變學(xué)測試可獲得 ASD 黏度跟隨溫度變化的情況，據(jù)此可確定合適的擠出扭矩和擠出溫度范圍。另外，通過考察流變學(xué)參數(shù)，特別是檢測損耗因子隨溫度而發(fā)生的變化情況，還能夠確定結(jié)晶態(tài)藥物向無定型態(tài)轉(zhuǎn)變的溫度。
2.3.2 熱熔擠出后的工藝操作
采用熱熔擠出工藝制得的擠出物，需經(jīng)粉碎或研磨等工藝進(jìn)行破碎。因此，ASD 中間體的粒徑和表面形態(tài)取決于下游粉碎工藝。粉碎過程一般會產(chǎn)生熱量，從而增加 ASD 中藥物結(jié)晶的可能性。因此，在粉碎過程中需控制產(chǎn)熱對體系轉(zhuǎn)晶的影響。與噴霧干燥法相比，熱熔擠出法所制備的擠出物經(jīng)粉碎后，所得顆粒的形態(tài)不規(guī)則、內(nèi)部結(jié)構(gòu)致密、無孔狀結(jié)構(gòu)，因此吸濕性較小。但粉碎得到的顆粒流動性和可壓性均較差，在后續(xù)粉末直壓制備片劑的過程中，需加入助流劑 (如膠態(tài)二氧化硅) 以增加物料的流動性，采用可壓性較好的填充劑 (如 MCC 或乳糖)，并優(yōu)化 ASD 中間體在片劑中的處方比例[24]。
3、ASD制劑的質(zhì)量控制
ASD 制劑在貯存過程中易出現(xiàn)“老化”問題，使藥物的溶出度降低，進(jìn)而造成口服生物利用度的降低。此外，由于 ASD 制劑的處方組成中含有大量聚合物載體，多數(shù) ASD 片劑的片重在 0.6 g 以上，可能會造成患者吞咽困難。因此，與其他片劑相比，市售 ASD 片劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性除了含量、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、溶出度和微生物限度以外，還增加了固態(tài)物理穩(wěn)定性和易吞咽性的評價(jià)。
ASD 制劑固態(tài)物理穩(wěn)定性的評價(jià)方法主要有 PXRD、DSC 和偏振光顯微鏡(polarized lightmicroscopy，PLM) 法等，可用于檢測 ASD 制劑中可能含有的藥物晶體[30]。當(dāng) ASD 制劑中藥物的結(jié)晶度低于 10％時(shí)，由于信噪比下降，PXRD 法所得的測定值并不準(zhǔn)確。而 PLM 可觀察到 ASD 制劑中極微量的藥物晶體[31]。值得注意的是，ASD 制劑并非完全不能含有藥物晶體，而是需要將晶體含量控制在一定范圍內(nèi)，以保證在藥品貨架期內(nèi)口服生物利用度不發(fā)生顯著變化。
制劑的易吞咽性通常與藥品物理屬性 (如大小、形狀、質(zhì)地等) 相關(guān)，也受到患者主觀服藥意愿的影響?？山邮艿难芯吭O(shè)計(jì)包括：在目標(biāo)治療人群參與的臨床試驗(yàn)中增加易吞咽性評估指標(biāo)，作為次要終點(diǎn)評估；在獨(dú)立開展的患者口嘗試驗(yàn)中增加易吞咽性評估指標(biāo)。無論采用何種設(shè)計(jì)，試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)包括足夠的可評價(jià)樣本。當(dāng)滿足“完全吞咽”標(biāo)準(zhǔn)的受試者比例達(dá)到 90％以上，無受試者發(fā)生窒息反射或咳嗽，且 2 次重復(fù)測量結(jié)果具有一致性時(shí)，可視為易吞咽性良好。
ASD 制劑需要快速溶出以避免難溶性藥物在溶出介質(zhì)中轉(zhuǎn)晶，因此 ASD 制劑一般為速釋制劑，要求在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到較高的溶出度。此外，由于人體胃腸道排空時(shí)間為 4 ～ 6 h，為了提高難溶性藥物的口服吸收，需要藥物能在聚合物載體的作用下較長時(shí)間地維持過飽和溶液狀態(tài)。ASD 制劑快速溶出與維持過飽和溶液狀態(tài)的現(xiàn)象，被稱為“彈簧 - 降落傘”現(xiàn)象。這是 ASD 制劑在體外和體內(nèi)溶出時(shí)需要達(dá)到的目標(biāo)。如圖2 所示，黑色虛線表示難溶性藥物晶體在溶出介質(zhì)中非常低的溶解度；綠色虛線表示 ASD 在溶出介質(zhì)中快速溶出藥物，并且藥物在聚合物載體的作用下維持足夠時(shí)間的過飽和狀態(tài)，期間溶出度緩慢下降；紅色虛線表示在處方工藝篩選過程中性質(zhì)不理想的 ASD 不能使藥物維持足夠時(shí)間的過飽和狀態(tài)，溶出的無定型藥物形成晶核，導(dǎo)致溶出度快速下降[32]。
圖2 ASD溶出過程中的“彈簧-降落傘”現(xiàn)象
4、結(jié) 語
ASD 技術(shù)能顯著提高難溶性化合物的溶出度，改善其口服生物利用度。然而，ASD 中分散的藥物呈無定型態(tài)，與晶體藥物相比熱力學(xué)性質(zhì)更不穩(wěn)定，在貯存過程中易發(fā)生相分離和重結(jié)晶等固態(tài)物理穩(wěn)定性下降的問題，導(dǎo)致溶出度下降、口服生物利用度降低。這是限制 ASD 制劑開發(fā)的重要因素之一。ASD 制劑產(chǎn)品的開發(fā)和生產(chǎn)存在較高的技術(shù)壁壘，在針對特定藥物設(shè)計(jì) ASD 時(shí)，需通過聚合物載體選擇、生產(chǎn)工藝選擇、工藝參數(shù)優(yōu)化和處方組成優(yōu)化等，防止產(chǎn)品在制備和貯存過程中發(fā)生相分離和重結(jié)晶。
近年來，隨著制劑輔料尤其是聚合物載體的發(fā)展，以及 ASD 制備技術(shù)和表征技術(shù)的不斷進(jìn)步，對ASD 制劑的研究與開發(fā)范圍正在不斷深入和拓展。ASD 作為提高難溶性候選化合物口服生物利用度的重要手段，顯示出了良好的應(yīng)用前景，市場潛力巨大。
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本文作者楊茜、李慧義，國家藥典委員會，來源于中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。
來源：Internet
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