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利培酮為抗精神分裂的經(jīng)典老藥，臨床上有20多年使用經(jīng)驗(yàn)，該藥最早于1992年在英國上市，1993年美國上市。從1993年到2014年，利培酮常規(guī)制劑（Risperdal：口服片、口服液、口崩片）共給強(qiáng)生帶來了至少超過300億美金的銷售收入。

隨著常規(guī)制劑專利懸崖到來強(qiáng)生對利培酮進(jìn)行了改造升級——長效注射用利培酮微球（RisperdalConsta），該緩釋微球制劑為白色至灰白色粉末，規(guī)格為12.5 mg、25 mg、37.5 mg或50 mg。微球輔料為7525聚乳酸-羥基乙酸酯(PLG)，每克微球含有381毫克利培酮。稀釋劑的組成包括:無水檸檬酸1mg /mL、二水磷酸氫二鈉1.27 mg/mL、聚山梨酸20. 1mg /mL、羧甲基纖維素鈉22.5 mg/mL、氯化鈉6mg /mL、氫氧化鈉0.54 mg/mL、注射用水。微球在注射前懸浮在稀釋液中。優(yōu)勢：2周肌注給藥一次，大大提高了患者臨床順應(yīng)性，但首次注射后需要口服利培酮3周，以維持血藥濃度。該藥2003年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市以來，RisperdalConsta銷售額經(jīng)過10年的高速增長，特別是在2009年口服利培酮專利到期后RisperdalConsta銷售額在2011年達(dá)到頂峰（約16億美元），之后緩慢下滑， 2021年銷售額為5.92億美元。2007年，進(jìn)入中國市場，商品名為恒德®。

2018年7月，Indivior PLC旗下利培酮緩釋注射混懸液（商品名Perseris）獲FDA批準(zhǔn)，用于皮下注射治療成人精神分裂癥。規(guī)格為90mg和120mg.處方為D，L丙交酯共聚物（丙交酯乙醇酸比例為80：20）、N-甲基吡咯烷酮。

優(yōu)勢：每月皮下注射一次，部位為腹部或上臂后部，注射4-6小時(shí)血藥濃度首次達(dá)峰，無需聯(lián)用口服利培酮，但使用前需要確定患者對利培酮耐受性良好。但當(dāng)前口服利培酮?jiǎng)┝?lt;3mg/d或>4mg/d的患者可能因劑量難以換算而不適合換用Perseris。

2021年，國內(nèi)綠葉制藥的注射用利培酮微球（2周制劑）按照2.2類注冊申報(bào)上市，商品名為瑞欣妥®。規(guī)格為25mg、37.5mg、50 mg。處方為利培酮、甘露醇(5.38 mg/100 mg利培酮)、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA) 5050 (24.2 mg/100 mg利培酮)和聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA) 7525 (96.7 mg/100 mg利培酮)組成。稀釋劑含:一水檸檬酸1.10 mg/mL、無水磷酸二鈉1.02 mg/mL、聚山梨酸80.6 mg/mL、羧甲基纖維素鈉6 mg/mL、氯化鈉6 mg/mL、氫氧化鈉0.54 mg/mL、水。

優(yōu)勢：瑞欣妥®通過改良藥物釋放方式，縮短初始的釋藥延滯期，不再需要首次注射后再進(jìn)行口服制劑補(bǔ)充,注射給藥后就能夠直接獲得藥效所需的有效血藥濃度,從而進(jìn)一步提高臨床治療的便利性。對于急性期發(fā)作，依從性和配合度不佳的患者，瑞欣妥®能夠迅速控制疾病癥狀。此外，使用瑞欣妥®停藥后，藥物濃度在體內(nèi)滯留時(shí)間明顯短于RisperdalConsta，利于醫(yī)生隨時(shí)按照病情調(diào)整劑量。2021年底，瑞欣妥被納入國家醫(yī)保目錄，2022 年開始銷量開始放大。2023年1月15日，瑞欣妥®英文商品名Rykindo®正式獲得（FDA）的上市批準(zhǔn)，用于治療精神分裂癥成人患者、以及作為單藥或作為鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙I型成人患者的維持治療。

2023年4月，MedinCell和Teva合作開發(fā)的利培酮緩釋注射混懸液（TV46000，商品名Uzedy）獲FDA批準(zhǔn)，用于皮下注射治療成人精神分裂癥。頻率為每月一次（對應(yīng)規(guī)格：50mg,75mg,100mg,125mg）或每兩個(gè)月一次(對應(yīng)規(guī)格：100mg,150mg,200mg,250mg）

處方信息： UZEDY是一種無菌，白色到灰白色不透明的粘性可注射混懸液，用于腹部或上臂后部皮下給藥利培酮(和單劑量預(yù)充注射器的可給藥量):50 mg (0.14 mL)， 75 mg (0.21 mL)， 100 mg (0.28 mL)， 125 mg (0.35 mL)， 150 mg (0.42 mL)， 200 mg (0.56 mL)和250 mg (0.7 mL)。輔料包括二甲基亞砜(45% w/w)、甲氧基聚乙二醇-共聚(D, l -丙交酯)(15% w/w)和聚(D, l -丙交酯)-共聚乙二醇-共聚(D, l -丙交酯)(10% w/w)。

優(yōu)勢：Uzedy采用MedinCell的BEPO共聚物技術(shù)，據(jù)MedinCell表示，其專利BEPO技術(shù)可以控制和保證藥物在數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)以最佳治療劑量定期給藥。在注射時(shí)，BEPO技術(shù)在皮膚下形成幾毫米的聚合物沉積物，發(fā)揮全身作用或局部靶向作用。就像一個(gè)既可注射又可生物吸收的微型泵，沉積物在所需的時(shí)間內(nèi)通過吸收擴(kuò)散活性成分。單劑給藥后6-24小時(shí)內(nèi)達(dá)到治療所需血藥濃度，無需聯(lián)用口服利培酮，但使用前同樣需要確定患者對利培酮耐受性良好。

此外Uzedy克服了Perseris給藥頻率單一、可選規(guī)格少的局限性，提供了多達(dá)7種不同的規(guī)格分別對應(yīng)口服利培酮2-5mg/d，且每月一次及每兩個(gè)月一次劑型可靈活互換。

包材方面Uzedy使用含21號針頭的預(yù)裝注射器給藥，針頭較肌注長效針劑常用的22號和23號針頭短，同時(shí)較20號針頭細(xì)，注射操作對患者造成的心理壓力更小。進(jìn)一步提高患者用藥的順應(yīng)性。

啟示1：藥品上市后，開發(fā)改良型新藥對于產(chǎn)品生命周期的維護(hù)起到積極的作用，在專利懸崖到來之前，提前進(jìn)行技術(shù)升級布局，專利布局才能維持領(lǐng)頭羊的地位。如強(qiáng)生在常規(guī)制劑專利到期前布局RisperdalConstaInvega（利培酮微球），并不斷推出新產(chǎn)品Invega（利培酮的主要代謝產(chǎn)物帕利哌酮緩釋片）、InvegaSustenna（棕櫚酸帕利哌酮注射劑）、InvegaTrinza（棕櫚酸帕利哌酮超長效注射劑）。

啟示2：長效制劑的開發(fā)要立足于臨床未滿足的需求，利培酮制劑從最初RisperdalConsta的2周一次到Uzedy的2月一次；從RisperdalConsta需要補(bǔ)充口服制劑到后續(xù)產(chǎn)品無需聯(lián)用口服制劑極大提高了臨床順應(yīng)性。然而隨著同類產(chǎn)品競爭的加劇滿足臨床需求的同時(shí)也需要考慮產(chǎn)品的特色優(yōu)勢。例如：2024年7月10日，Indivior 表示由于競爭加劇和醫(yī)療補(bǔ)助覆蓋范圍的變化，將停止銷售其精神分裂癥治療藥物 Perseris（利培酮），并裁員約 130 人，因?yàn)樵摴菊?yīng)對市場壓力，并下調(diào)了全年預(yù)期。

啟示3：形成特色平臺，有助于更快更好地開發(fā)同類制劑，從而使公司進(jìn)入一個(gè)新的增長期。例如：Medincell公司利用BEPO技術(shù)開發(fā)的Uzedy（利培酮緩釋注射混懸液），于2023年4月獲FDA批準(zhǔn)。2024年4月16日，Medincell宣布與艾伯維（“AbbVie”）達(dá)成合作，利用其長效注射技術(shù)平臺共同開發(fā)和商業(yè)化多達(dá)六種跨多個(gè)治療領(lǐng)域和適應(yīng)癥的治療產(chǎn)品。相信隨著這些藥物的上市，不僅可以惠及患者，更為公司帶來豐厚的報(bào)酬。

參考文獻(xiàn)：

1.     利培酮升級之路:全球改良型新藥的典范 https://www.sohu.com/

2. 19億美元，艾伯維押注Medincell長效注射技術(shù)https://www.vbdata.cn/

3.     各產(chǎn)品說明書