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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-09-20 08:39
外周動脈疾病(PAD)是世界上最常見的疾病之一。其中，慢性肢體缺血是一種嚴重的外周動脈疾病，缺乏合適的支架嚴重限制了介入治療的潛力。目前，冠狀動脈支架取得了很大進展，但外周支架的研究卻很少，主要原因是外周支架需要既長又可生物降解，因此需要核心技術的突破。
雖然長而可生物降解的支架（LBS）是治療PAD的必需品，但LBS的研發(fā)(R&D)面臨三個關鍵問題：如何維持早期支架降解直至血管重塑、如何實現(xiàn)均勻涂層以及如何評估其植入后的安全性和有效性（圖1）。針對這些問題，來自復旦大學丁建東/中國人民解放軍總醫(yī)院郭偉/先健科技（深圳）有限公司張德元等人報告了一種采用金屬-聚合物復合技術的長度可達118毫米且可生物降解的支架(LBS)用于治療膝下動脈疾病。為了在超聲噴涂過程中在長支架上獲得均勻的涂層，作者采用了磁懸浮技術。在兔腹主動脈/髂動脈中研究了支架的體內(nèi)降解情況，并在犬膝下動脈中評估了其臨床前安全性。在膝下動脈進行了支架的首次人體植入，13個月的隨訪證明了長可生物降解支架在臨床應用中的可行性。
相關研究成果以“Maglev-fabricated long and biodegradable stent for interventional treatment of peripheral vessels”為題于2024年9月10日發(fā)表在《Nature Communications》上。
圖1 簡述下肢動脈硬化閉塞癥經(jīng)皮腔內(nèi)介入治療的現(xiàn)狀、開發(fā)可降解長支架的動機和困難、基于金屬-聚合物復合材料的長可降解支架（LBS）的設計原理以及LBS在體內(nèi)和體外的主要試驗。
1.通過磁懸浮技術在長支架上實現(xiàn)均勻的PLA涂層
純鐵比鋅和鎂具有更高的強度、延展性和成形性，這使得鐵支架具有更薄的支柱和更精致的圖案。為了進一步提高鐵的抗拉強度而不犧牲其生物性能，作者嘗試在鐵基體中添加微量氮。鐵管的抗拉強度隨著氮含量的增加而增加，因此使用通過氮化強化鐵原料作為支架原材料。
聚合物涂層的均勻性對于金屬-聚合物復合材料支架至關重要，這對于LBS尤其重要但又很困難。長支架需要具有柔韌性，以匹配彎曲的血管并避免對血管壁造成額外的機械刺激。為了提高長支架上涂層的均勻性和完整性，該技術必須是非接觸式的，并且與固定支架末端兼容。
圖2 傳統(tǒng)無限制模式噴涂與磁懸浮噴涂模式的噴涂工藝及結果對比
為此，該研究創(chuàng)新性的引入磁懸浮技術后實現(xiàn)了這一目標。如圖2所示，將非接觸式磁鐵施加到自由端，然后穩(wěn)定原本漂浮的支架，如補充視頻S1右側所示。圖2中涂層厚度的測量證實了引入柱狀磁體后長支架表面所得PLA涂層的均勻性。
2.確認LBS在Hank溶液中的體外降解情況以及在小動物體內(nèi)的降解情況
鐵作為心血管支架的生物可降解材料最重要的瓶頸是其在體內(nèi)降解緩慢。通過氮化處理，可以顯著降低LBS中的鐵含量，而較少的鐵用量可能是支架降解時間較短的部分原因。因此作者進一步引入了鋅層，利用活性更高的鋅來延緩鐵的早期降解。在37°C的Hank溶液中進行體外降解，并在兔子模型中進行體內(nèi)降解（圖3）。結果表明，F(xiàn)e-Zn-PLA LBS 既能早期支持降解，又能及時降解。在兔子模型中，LBS在植入后24個月內(nèi)大部分降解，在前2個月內(nèi)保持完整，Zn緩沖層在約3個月內(nèi)完全降解。70%的雷帕霉素在前三個月釋放，其余部分隨后隨PLA降解緩慢釋放。
圖3B展示了球囊輸送系統(tǒng)中的LBS。當球囊充氣時，支架的圖案可以均勻擴張。橫截面的SEM圖像也證實了LBS的均勻擴張和涂層均勻性，LBS的支柱厚度為70 μm（包括金屬骨架和聚合物涂層）。圖3C展示了在兔主動脈中LBS的典型微CT圖像和組織學觀察。支架支柱在1個月時保持清晰完整，然后在12個月時支柱變得模糊并部分降解，并且在24個月時大部分支架降解。降解過程中未觀察到支架塌陷，表明支架置入時間足以進行血管重塑。組織病理學圖像顯示了24個月時兔腹主動脈的切面。未發(fā)現(xiàn)明顯的新生內(nèi)膜增生或支架置入血管的顯著炎癥反應。
圖3 LBS在兔腹主動脈/髂動脈模型中的體內(nèi)降解
3.確認LBS的體內(nèi)和體外生物相容性
接著，作者按照國際標準組織(ISO)的規(guī)定進行了一系列體外生物相容性測試，包括Ames測試、小鼠淋巴瘤基因突變測試、微核測試、溶血測試-直接接觸、溶血測試-提取、補體活化測試、部分凝血活酶時間和細胞毒性測試，所有測試均證實我們的LBS符合ISO對植入式醫(yī)療器械的生物相容性要求。
作者還在犬模型的1個月和6個月隨訪中對LBS支架和Xience支架進行了組織學評估。體外和體內(nèi)評估相結合表明金屬-聚合物復合材料LBS具有良好的生物相容性。與醫(yī)療器械生物相容性間接相關的另一個問題是滅菌過程中的物理化學穩(wěn)定性。用于測試的所有LBS均經(jīng)過環(huán)氧乙烷(EO)滅菌。盡管據(jù)報道EO滅菌會影響聚合物的分子量(MW)，但可以通過優(yōu)化滅菌參數(shù)（例如降低溫度、減少滅菌時間、降低EO滅菌濃度和暴露時間）來減輕這種影響。因此，在實驗條件下，PLA的MW變化不大。為了進一步評估滅菌對PLA涂層中封裝藥物的潛在影響，作者還量化了EO滅菌前后的藥物含量。然后根據(jù)支架中剩余藥物的量與支架中添加藥物的量來確定藥物回收率。經(jīng)計算LBS在環(huán)氧乙烷滅菌前藥物回收率為96.8%，在環(huán)氧乙烷滅菌后藥物回收率也高達96.9%。
4.選擇犬作為獲取BTK支架的大型動物模型的合理性及LBS的可操作性和安全性的確認
FDA建議使用迷你豬冠狀動脈模型和兔髂動脈模型進行生物可吸收冠狀動脈支架的臨床前動物研究，并積累了大量的歷史數(shù)據(jù)。然而，這些動物沒有適合模擬人類膝下動脈的血管。在此，作者選擇犬BTK血管模型來接入外周血管支架。將LBS以及金標準介入支架Xience植入左、右后腿的脛后動脈。在支架植入后立即以及預期的血管造影隨訪時間窗進行光學相干斷層掃描(OCT)測量。根據(jù)圖4，在檢查的時間點未觀察到支架不連續(xù)或塌陷。在LBS組中，支柱后面的陰影在6個月后變得模糊，表明支架支柱腐蝕；相反，Xience支架中的支柱沒有隨時間發(fā)生變化。在植入后的前三個月，支架的回縮與Xience類似。隨后，支架開始顯著降解，導致6個月時LBS的回縮明顯高于Xience支架。在這項犬研究中，主要從管腔面積狹窄百分比來評估BTK動脈對LBS的組織學反應，該百分比與回縮率無關。管腔面積狹窄百分比的計算值如圖4所示，在所有檢查時間點（1個月、3個月和6個月）中，LBS和Xience之間均無顯著差異。
圖4 犬模型脛后動脈管腔內(nèi)的OCT圖像
5.首次在人體中評估LBS及其后續(xù)研究
首次人體試驗檢查的研究對象是一名八十多歲的男性，臨床評估診斷為下肢動脈硬化，Rutherford 3級，表示嚴重的間歇性跛行。為了改善功能障礙并提高患者的生活質(zhì)量，首先進行了經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術。血管造影評估顯示左腿脛腓動脈干(TPT)和腓動脈(PA)閉塞；只有脛后動脈(PTA)保持通暢。隨后，在患者知情同意和倫理委員會批準后，實施BTK介入治療。
圖5 在一名80歲男性患者的BTK動脈中通過FIM植入LBS。
圖6顯示了其他診斷數(shù)據(jù)，包括術前計算機斷層掃描（CT）和超聲檢查。CT顯示膝下疾病，P3（腘動脈，從膝關節(jié)間隙中心到脛前動脈起源）和PTA通暢，而PA和TPT可視化不佳。根據(jù)超聲檢查評估，P3節(jié)段通暢，術前流速為29.3 cm / s，但TPT阻塞，流速幾乎為零。為了實現(xiàn)至少一條直接流向足部的血流，他的TPT應該重新通暢。介入治療后，閉塞的TPT植入支架，導致血流從0.0 cm / s顯著增加到大約98.4 cm / s，展示了LBS有效的管腔維持。13個月的長期隨訪證實了支架的持久功能和持續(xù)的動脈通暢性（Rutherford 0級）。
圖6 LBS的FIM植入的臨床CT和超聲圖像
第二例為69歲男性，Rutherford 5級，潰瘍不愈合，局部壞疽，少量組織缺損。根據(jù)術前血管成形術，患者TPT通暢，PTA彌漫性狹窄，PA閉塞（圖7）。在導絲輔助下穿過PTA病變和PA病變，使用φ2× 80 mm球囊進行PTA；隨后，將LBS（φ2.75 × 78 mm）策略性地定位在PTA病變部位，并使用標稱充氣壓力成功擴張。為了進行比較，PA中的長段閉塞性病變用φ2.5 × 170 mm球囊擴張治療。血管成形術后影像學顯示PTA和PA完全通暢，與干預后癥狀立即緩解（Rutherford 2級）相關。本例患者隨訪6個月血管造影顯示PTA病變狹窄率為30%，PA病變狹窄率為80%。
圖7 第二例LBS植入術前、術后及6個月隨訪血管造影
病例三也是一名69歲的男性，但Rutherford分類為3級，有嚴重跛行?；颊咴谄銹A中植入了LBS（φ2.75 × 58 mm）。6個月的隨訪顯示PA病變通暢，LBS支架置入良好?？偟膩碚f，第二名患者（有輕度跛行）的Rutherford分類從5級改善為2級，第三名患者（無癥狀）的Rutherford分類從3級改善為0級。綜合起來，本文介紹的所有案例都驗證了LBS技術的可操作性、安全性和潛在有效性。目前處于臨床試驗階段，未來臨床團隊將報告來自多中心試驗的綜合統(tǒng)計數(shù)據(jù)。
綜上所述，本文報道了一種長生物降解支架的核心技術。70 µm支柱厚度的LBS基于金屬聚合物復合材料，主要由氮化鐵和PLA組成。研究發(fā)現(xiàn)，PLA 涂層并不能保護鐵免于降解，反而會加速其降解。受磁懸浮列車的啟發(fā)，采用這種遠程控制技術，實現(xiàn)了PLA溶液到長支架的穩(wěn)定均勻的超聲波噴霧。此外，本研究基于體外試驗、兔子和犬體內(nèi)實驗以及FIM臨床研究證明了LBS應用于BTK病變的可行性。這三個臨床病例涵蓋了所有主要的BTK動脈，即TPT、PTA和PA。此外，LBS臨床植入是可降解長支架首次應用于介入治療，不僅用于膝下動脈疾病，還用于其他類似支架的醫(yī)療治療。因此，本研究從生物材料的基礎研究到BTK動脈的FIM植入，為開發(fā)各種長而可降解的醫(yī)療器械提供了新的見解。
文章來源：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-52288-4
來源：Internet
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