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中國作為全球醫(yī)藥生產(chǎn)的重要基地，其醫(yī)藥制造業(yè)的市場規(guī)模持續(xù)擴大。根據(jù)最新數(shù)據(jù)，近五年來，我國化學(xué)藥品原藥的產(chǎn)量在1-6月期間呈現(xiàn)穩(wěn)步增長的趨勢。截至2024年6月，我國化學(xué)藥品原藥的累計產(chǎn)量已達到約178.7萬噸，與去年同期相比增長了約5.6%。

 

在制藥行業(yè)，晶體形態(tài)的藥物占據(jù)了絕大多數(shù)，超過85%的藥物生產(chǎn)過程涉及到結(jié)晶操作。對于原料藥（API）的生產(chǎn)而言，結(jié)晶不僅是一個關(guān)鍵步驟，更是決定原料藥最終純度、粒度和晶型的核心環(huán)節(jié)。因此，在藥物開發(fā)過程中，優(yōu)化結(jié)晶工藝方法對于確保藥品質(zhì)量和療效具有至關(guān)重要的作用。

 

數(shù)據(jù)來源：國家統(tǒng)計局、觀研天下整理

 

結(jié)晶工藝對藥物晶型的影響

藥物的結(jié)晶過程是指其從溶液、蒸汽或熔融狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)晶體的過程。在這一過程中，藥物分子在晶格中的排列方式會因溶劑和結(jié)晶工藝的不同而有所差異，從而形成多種不同的晶體結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)上的差異會導(dǎo)致藥物在溶解性、熔點和穩(wěn)定性等物理化學(xué)特性上表現(xiàn)顯著不同。結(jié)晶質(zhì)量的評估通?；诩兌取⒕?、晶體習(xí)性、粒度分布和溶解速率等多個指標(biāo)。通過精確控制結(jié)晶技術(shù)，可以優(yōu)化藥物晶體的形態(tài)，進而提升其藥效和生物活性。

 

結(jié)晶工藝在原料藥(API)的雜質(zhì)控制和晶型選擇中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，通常涉及通過結(jié)晶實現(xiàn)固體的分離和純化。不同的結(jié)晶方法可能導(dǎo)致最終產(chǎn)品呈現(xiàn)不同的晶型或混合晶型。即便目標(biāo)晶型相同，不同的重結(jié)晶工藝也可能在晶體的形態(tài)和粒度分布上產(chǎn)生顯著差異。在商業(yè)化藥物晶體API的結(jié)晶工藝開發(fā)和放大過程中，如何保持與原研藥一致的晶體質(zhì)量是一個技術(shù)挑戰(zhàn)。例如，對于無菌抗生素原料藥晶體，國內(nèi)能夠達到與原研藥相同質(zhì)量水平的產(chǎn)品并不多，這主要是由于結(jié)晶工藝差異導(dǎo)致的晶體理化性質(zhì)差異，進而影響了產(chǎn)品質(zhì)量。

 

此外，結(jié)晶過程還能有效調(diào)控產(chǎn)品的晶型、晶體習(xí)性、溶劑殘留和吸濕性等特性，這些特性對后續(xù)的過濾、干燥、粉碎和儲存運輸?shù)炔襟E都有重要影響。

 

結(jié)晶工藝開發(fā)流程

■ 第一步：確定產(chǎn)品目標(biāo)品質(zhì)

 

■ 第二步：科學(xué)分析結(jié)晶體系

 

■ 第三步：設(shè)計工藝框架

 

■ 第四步：確定安全操作范圍

 

■ 第五步：在安全操作范圍內(nèi)工藝細節(jié)

 

下圖是結(jié)晶工藝流程示意圖

 

 

一般通過濃度/懸浮密度、過飽和度、體系混合效果、晶種、二次過程控制、終點條件等方面進行工藝設(shè)計。

 

結(jié)晶方式比較

 

原料藥、中間體結(jié)晶工藝開發(fā)過程中常見的問題

在原料藥和中間體的結(jié)晶工藝開發(fā)過程中，可能會遇到一系列挑戰(zhàn)，這些問題需要通過精細的工藝設(shè)計和優(yōu)化來克服：

 

1、 溶劑殘留問題：如果結(jié)晶條件選擇不當(dāng)或混合溶劑比例不適宜，可能會導(dǎo)致溶劑被包裹或形成溶劑化物，這使得即使經(jīng)過充分干燥，殘留溶劑也可能無法完全去除。

 

2、雜質(zhì)分離難題：選擇合適的重結(jié)晶溶劑和結(jié)晶工藝對于雜質(zhì)的去除至關(guān)重要。不當(dāng)?shù)倪x擇可能導(dǎo)致雜質(zhì)與產(chǎn)品一同析出，增加了后續(xù)純化步驟的難度。

 

3、過濾效率問題：結(jié)晶過程如果過快，可能會產(chǎn)生過細的物料，這會導(dǎo)致過濾困難。同時，如果產(chǎn)品中雜質(zhì)含量較高，可能會增加產(chǎn)品的粘度，進一步影響過濾效率。

 

4、產(chǎn)品質(zhì)量波動：在生產(chǎn)過程中，可能會遇到重結(jié)晶后產(chǎn)品質(zhì)量不達標(biāo)的情況，這可能需要多次重結(jié)晶才能滿足質(zhì)量要求，這不僅降低了生產(chǎn)效率，也增加了成本。

 

5、結(jié)晶過程的穩(wěn)定性：即使在相同的結(jié)晶條件下，也可能得到質(zhì)量不一的產(chǎn)品，這表明結(jié)晶過程的穩(wěn)定性對于產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要。因此，需要對結(jié)晶過程中的各種影響因素進行細致的控制。

 

6、新興技術(shù)的應(yīng)用：對新興技術(shù)的理解和應(yīng)用不足可能會限制結(jié)晶工藝的進一步發(fā)展。因此，加強對新興技術(shù)的學(xué)習(xí)和應(yīng)用，對于提高結(jié)晶工藝的效率和產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義。

 

結(jié)晶工藝優(yōu)化

隨著藥物分子結(jié)構(gòu)的日益復(fù)雜化，以及雜質(zhì)分布的多樣性，結(jié)晶工藝的開發(fā)變得尤為重要。它不僅有助于在工藝放大至生產(chǎn)規(guī)模時實現(xiàn)特定目標(biāo)，如確保獲得單一目標(biāo)晶型、高純度產(chǎn)品、適宜制劑的顆粒形態(tài)，還能簡化操作流程并降低成本。

 

在明確結(jié)晶工藝的目標(biāo)后，可以根據(jù)不同的目標(biāo)選擇合適的研究方法進行優(yōu)化。常見的優(yōu)化途徑包括：

 

1、 晶體結(jié)構(gòu)和形態(tài)的調(diào)控：晶體的結(jié)構(gòu)和形態(tài)不僅影響藥物的功效，也是實現(xiàn)晶體純度控制的關(guān)鍵。通常通過調(diào)節(jié)操作條件，如控制結(jié)晶過程中的過飽和度、反應(yīng)強度和結(jié)晶溫度，以及使用溶劑添加劑和溶質(zhì)添加劑來實現(xiàn)。晶體尺寸和分布的控制：這涉及到連續(xù)結(jié)晶或間歇操作結(jié)晶的選擇。在連續(xù)結(jié)晶過程中，通過控制過飽和度、攪拌強度、細晶排除和分級排料等手段來控制粒度和粒度分布。而在間歇操作中，主要通過確定最佳操作時間表、控制晶種添加和過飽和度控制曲線等方法來實現(xiàn)。

 

2、純度控制：晶體本身的純度通常很高，雜質(zhì)主要來源于晶體包裹和表面粘附的母液。增大顆粒粒徑、減少顆粒分布寬度有助于解決小晶體和寬分布導(dǎo)致的固液分離不完全問題；控制晶體形狀和晶習(xí)可以解決不規(guī)則晶體形狀造成的分離難題；控制過飽和度和晶體生長速度可以減少母液在晶體內(nèi)部的包裹；控制成核速率可以改變晶體的聚并，減少包晶現(xiàn)象。

 

3、過程工業(yè)化技術(shù)：通常通過放大實驗方法和計算流體學(xué)來實現(xiàn)。

 

4、工藝參數(shù)的優(yōu)化：在結(jié)晶生產(chǎn)過程中，對工藝參數(shù)進行細致的優(yōu)化是提高產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)效率的關(guān)鍵。

 

5、生產(chǎn)設(shè)備的優(yōu)化：選擇合適的生產(chǎn)設(shè)備并對其進行優(yōu)化，以適應(yīng)特定的結(jié)晶工藝需求，是實現(xiàn)高效生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)。

 

通過這些優(yōu)化措施，可以確保結(jié)晶工藝在藥物制造中的高效和穩(wěn)定運行，從而生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥物產(chǎn)品。

 

結(jié)晶產(chǎn)品的表征

為了全面評估所獲得的結(jié)晶產(chǎn)品，我們采用了多種先進的分析儀器和設(shè)備，包括X射線粉末衍射儀、差示掃描量熱儀（DSC）、拉曼顯微光譜儀、掃描電子顯微鏡（SEM）、水分子吸附儀和光學(xué)顯微鏡等。

 

1、X射線粉末衍射儀：用于確定晶體結(jié)構(gòu)，通過分析X射線與晶體相互作用產(chǎn)生的衍射圖譜，可以識別晶體的晶格參數(shù)和對稱性。

 

2、差示掃描量熱儀：通過測量樣品與參考物之間的熱量差，可以研究樣品的熱性質(zhì)，如熔點、比熱容和相變溫度。

 

3、 拉曼顯微光譜儀：利用拉曼散射效應(yīng)，可以對分子振動模式進行分析，從而獲得分子結(jié)構(gòu)信息。拉曼光譜在結(jié)晶過程中可以同時在線監(jiān)測溶液濃度和固體結(jié)構(gòu)的變化。

 

4、 掃描電子顯微鏡：通過高能電子束與樣品相互作用產(chǎn)生的信號，可以獲得樣品表面的高分辨率圖像，用于觀察晶體的形態(tài)和尺寸。

 

5、 水分子吸附儀：用于測量材料對水分子的吸附能力，這對于評估結(jié)晶產(chǎn)品的物理化學(xué)性質(zhì)，如吸濕性和穩(wěn)定性，非常重要。

 

6、 光學(xué)顯微鏡：通過放大樣品圖像，可以直觀地觀察晶體的形態(tài)和結(jié)構(gòu)。

 

在結(jié)晶過程中，拉曼光譜是一種強大的工具，它能夠?qū)崿F(xiàn)溶液濃度和固體結(jié)構(gòu)形式的同時在線觀測。由于水分子的拉曼散射強度相對較弱，拉曼光譜可以與紅外光譜互補，用于水溶液中濃度的在線測量。然而，固體粒子和溶液之間的相互干擾可能會影響測量結(jié)果，因此需要開發(fā)合適的模型來分離這種干擾，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

 

通過這些表征技術(shù)，我們可以全面了解結(jié)晶產(chǎn)品的性質(zhì)，從而優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

 

結(jié)語

在藥物結(jié)晶工藝的優(yōu)化過程中，確?？茖W(xué)地分析結(jié)晶體系并界定安全操作范圍是實現(xiàn)工藝穩(wěn)定放大的關(guān)鍵前提。工藝的精細調(diào)控對于晶體藥物的純度、形態(tài)、粒徑等關(guān)鍵質(zhì)量屬性具有決定性影響，同時也直接關(guān)系到藥物的晶型多樣性。這些因素綜合作用于藥物的安全性、療效及生物利用度。