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內(nèi)容提要：源自蠶絲的絲素蛋白醫(yī)用材料在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用成為研究熱點。絲素蛋白材料主文檔備案日益增多，一批絲素蛋白醫(yī)療器械獲批上市，表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。文章介紹了醫(yī)用絲素蛋白材料在醫(yī)療器械中的研究和應(yīng)用，境內(nèi)外醫(yī)療器械產(chǎn)品上市情況，及絲素蛋白敷料類產(chǎn)品的審評關(guān)注點，供行業(yè)參考。

 

關(guān)鍵詞：絲素蛋白、醫(yī)療器械、醫(yī)用敷料、醫(yī)療器械審評

 

中國是世界絲綢的發(fā)源地，考古證據(jù)顯示中國的養(yǎng)蠶業(yè)早在公元前5000年~公元前3000年的仰韶文化時期便已出現(xiàn)，相關(guān)種桑養(yǎng)蠶、繅絲織綢的生產(chǎn)技術(shù)在春秋戰(zhàn)國時期不斷進步，最終經(jīng)由絲綢之路聞名于世。時至今日，我國提出建設(shè)“新絲綢之路經(jīng)濟帶”和“21世紀(jì)海上絲綢之路”，即“一帶一路”的合作倡議，繭絲綢行業(yè)也在這一新時代背景下迎來新的挑戰(zhàn)和發(fā)展機遇。近年來，源自蠶絲的絲素蛋白被制成纖維、膜、粉、微球、海綿、水凝膠、棒材板材等各種形態(tài)的生物材料，并在創(chuàng)面修復(fù)、組織工程等醫(yī)療器械領(lǐng)域研究中展現(xiàn)了良好的性能和前景，為繭絲在生物經(jīng)濟方面的創(chuàng)新和拓展奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。本文旨在介紹醫(yī)用絲素蛋白材料在醫(yī)療器械中的研究和應(yīng)用及其審評關(guān)注點，為相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供參考。

 

一、絲素蛋白材料簡介

 

1.1化學(xué)結(jié)構(gòu)

 

蠶絲由絲素蛋白（約占總蛋白的72%~81%）和絲膠蛋白（約占總蛋白的19%~28%）組成。蠶在吐絲的過程中，絲素蛋白由蠶的后絲腺分泌，形成強韌的纖維，經(jīng)過前、中絲腺時，絲膠蛋白被分泌并均勻包裹在絲素纖維的表面，絲素蛋白纖維在絲膠蛋白的黏合作用下相互組合，最終形成具有高強度、高柔韌性的蠶絲。核心的絲素蛋白是纖維狀蛋白，含18種人體中存在的氨基酸，主要組成為甘氨酸、丙氨酸和絲氨酸。絲素蛋白的分子鏈構(gòu)象包括無規(guī)卷曲、β-折疊、α-螺旋等[1]。

 

1.2制備與加工

 

蠶絲經(jīng)過脫膠去除表面黏附的絲膠蛋白，留下核心部分為天然絲素蛋白纖維。脫膠方法通常有堿性試劑法、酸性試劑法、酶法等，不同的脫膠方法獲得的絲素蛋白存在理化性質(zhì)的差異，其中堿性試劑法應(yīng)用較為廣泛。天然絲素蛋白經(jīng)溶解除鹽后獲得的蛋白質(zhì)混合物為再生絲素蛋白，其基本的氨基酸序列與天然絲素蛋白相同，分子量、分子鏈的構(gòu)效關(guān)系發(fā)生變化。再生絲素蛋白溶液可經(jīng)干燥、助劑改性、靜電紡絲等步驟，進一步制備成各種不同性狀的材料，如纖維、海綿、粉末、凝膠、微球、薄膜等。由于絲素蛋白中存在多種活性氨基酸，可通過各種化學(xué)修飾手段賦予絲素蛋白材料各種新的功能和特性，為絲素蛋白材料在各個醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)[2]。

 

1.3生物相容性

 

蠶絲是蠶分泌到體外的天然高純度蛋白質(zhì)，絲素蛋白易從蠶絲中提純，具有明確的一級結(jié)構(gòu)和氨基酸排序，生物安全性和生物相容性相對較好。絲素蛋白生物材料的生物相容性與脫膠加工技術(shù)、再生方式、化學(xué)改性、純化過程等有較大關(guān)聯(lián)。絲素蛋白的最終降解產(chǎn)物氨基酸可被人體吸收，絲素蛋白材料的分子量大小可通過加工處理方式來調(diào)節(jié)，從而達到適應(yīng)不同生物體內(nèi)環(huán)境的要求[3]。

 

1.4材料主文檔備案情況

 

目前，在國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心備案的絲素蛋白材料主文檔達19個，來自4家公司，見表1。備案類型涵蓋纖維、凝膠、組織補片、網(wǎng)片、凍干粉等類型，說明基于絲素蛋白材料的醫(yī)療器械產(chǎn)品開發(fā)日益活躍。原材料行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《組織工程醫(yī)療器械 絲素蛋白》于2022年列入制定計劃，目前處于報批發(fā)布階段，標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布也將進一步規(guī)范和促進產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

 

 

 

二、絲素蛋白醫(yī)療器械的研究現(xiàn)狀

 

2.1生物補片

 

張沖[4]將絲素蛋白材料用于制作補片修復(fù)肩袖損傷。絲素蛋白生物補片提高了愈合重建后的最大載荷值、剛度和位移生物力學(xué)指標(biāo)，加快了腱-骨界面的愈合以及重建。絲素蛋白生物補片加強了術(shù)后腱-骨界面的有序地致密連接，對恢復(fù)生理功能起到了一定的促進作用，有望成為修復(fù)肩袖撕裂的良好載體。

 

2.2組織工程支架

 

王波等[5]概述了絲素蛋白基組織工程支架材料的研究情況，包括骨、肌腱、血管、神經(jīng)、皮膚等。絲素蛋白/羥基磷灰石復(fù)合支架經(jīng)試驗驗證了在大鼠顱骨骨缺損修復(fù)的促進作用；絲素蛋白血管支架材料通過接枝各種抗凝血劑來調(diào)控血管再生微環(huán)境，為組織再生提供空間并促進血管的再生；借助靜電紡絲、編織和涂層技術(shù)制備的復(fù)合型絲素蛋白導(dǎo)管，可用于促進大鼠坐骨神經(jīng)再生。

 

2.3口腔科材料

 

趙翔等[6]研究了絲素蛋白支架在顱頜面組織修復(fù)中的應(yīng)用，絲素蛋白具備可調(diào)節(jié)的機械強度和降解性，具備負載細胞、生物活性因子及藥物的載體性能，可滿足在顱頜面不同組織部位的性能需求。鄭雨欣等[7]概述了絲素蛋白作為口腔組織再生屏障材料的應(yīng)用，將絲素蛋白與其他材料如氧化鋅、羥基磷灰石混合，以及應(yīng)用靜電紡絲的方法使絲素蛋白膜具有良好的力學(xué)性能和適宜的降解率，從而更適合于臨床應(yīng)用。

 

2.4止血材料

 

雷彩虹等[8]研究了絲素蛋白材料的止血性能。通過凝血因子實驗、血小板黏附實驗等分析了絲素蛋白材料的止血機制和過程，通過大鼠肝部出血實驗評價絲素蛋白材料的止血效果，出血時間、出血量優(yōu)于市售對照品。

 

2.5組織黏合劑

 

汪張偉等[9]將絲素蛋白材料用于制作骨科傷口的醫(yī)用黏合劑，采用豬皮模擬試驗顯示搭載的拉伸強度可滿足臨床需求。絲素蛋白黏合劑具備一定的可降解性能，細胞存活試驗和細胞遷移試驗顯示可對傷口愈合產(chǎn)生積極作用。

 

三、絲素蛋白醫(yī)療器械的上市情況

 

3.1國內(nèi)批準(zhǔn)情況

 

絲素蛋白材料在醫(yī)療器械領(lǐng)域的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究較多，但獲批上市的產(chǎn)品相對尚少。目前，國內(nèi)已批準(zhǔn)基于絲素蛋白的主要醫(yī)療器械產(chǎn)品見表2，除蠶絲縫合線外，已上市絲素蛋白產(chǎn)品以膜狀敷料、凝膠敷料為主，二類產(chǎn)品多用于非慢性創(chuàng)面的覆蓋和護理，三類產(chǎn)品有用于供皮區(qū)覆蓋。其中申請激光術(shù)后創(chuàng)面護理的產(chǎn)品，是目前醫(yī)療美容領(lǐng)域的熱點。

 

 

3.2境外批準(zhǔn)情況

 

美國 Sofregen Medical，Inc. 開發(fā)的 SERI®Surgical Scaffold（510K編號：K123128）和SERI®Contour（510K編號：K172545），由純絲素蛋白制作，用作軟組織支撐和修復(fù)的支架，包括在整形和重建手術(shù)中加固軟組織，以及常規(guī)的軟組織重建；此外該公司開發(fā)了Silk Voice®（510K編號：K180631），是一種可注射的軟組織填充劑，主要用于改善聲帶功能不全。境外批準(zhǔn)用于組織工程的絲素蛋白器械產(chǎn)品早于國內(nèi)。

 

四、絲素蛋白敷料的審評關(guān)注點

 

目前國內(nèi)批準(zhǔn)上市的絲素蛋白醫(yī)療器械以敷料為主，基于作者所在單位的技術(shù)審評經(jīng)驗，該類產(chǎn)品有如下審評關(guān)注點。

 

4.1產(chǎn)品技術(shù)要求

 

考慮到原材料的特殊性，產(chǎn)品性能應(yīng)包括絲素蛋白的鑒別、蛋白質(zhì)含量。關(guān)注絲素蛋白再生過程中引入的加工助劑殘留，常見的有溴化鋰，視情況制定相應(yīng)鋰元素的殘留限制。對于膜狀敷料，可參考YY/T 0471系列標(biāo)準(zhǔn)制定液體吸收、水蒸氣透過、阻水、阻菌性等適用指標(biāo)。凝膠類產(chǎn)品應(yīng)給出黏度參數(shù)。

 

4.2生物安全性

 

根據(jù)《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》，由動物組織的衍生物或天然獲取的物質(zhì)（如殼聚糖、蠶絲、蜂蠟等）制成的醫(yī)療器械，也需參照該指導(dǎo)原則[10]。因此，申請絲素蛋白醫(yī)療器械注冊，應(yīng)按照指導(dǎo)原則和YY/T 0771系列標(biāo)準(zhǔn)提交生物源材料的安全性研究資料，說明生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子的工藝過程，說明降低免疫原性物質(zhì)的方法和/或工藝過程，提供驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料[11]。

 

4.3生物相容性

 

應(yīng)按GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)對絲素蛋白敷料進行生物學(xué)評價，結(jié)果應(yīng)表明無不可接受的生物學(xué)危害。生物學(xué)評價終點的選擇應(yīng)考慮產(chǎn)品與人體累積接觸的最長時間，而不是單次使用接觸的時間，目前接觸創(chuàng)面的敷料的評價終點至少應(yīng)包括細胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、致熱性、急性全身毒性。對于液體、凝膠類敷料，常見使用不同的包裝方式和包裝材料，生物學(xué)評價應(yīng)涵蓋不同的初包裝材料。

 

4.4臨床評價

 

符合《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》描述的二類創(chuàng)面敷料大都免于臨床評價，對于絲素蛋白敷料，如果申報的結(jié)構(gòu)組成和適用范圍在目錄的描述范圍內(nèi)，且與已上市同類產(chǎn)品具有等同性，可免于臨床評價。如果申報特殊的適用范圍，或產(chǎn)品組成與已上市產(chǎn)品存在重大差異，則不排除需開展臨床評價或臨床試驗。

 

五、小結(jié)

 

絲素蛋白材料具有良好的生物安全性、生物相容性、可設(shè)計性、機械和加工性能，已成為新型的平臺型材料，有望在各類無源醫(yī)療器械產(chǎn)品中得到廣泛的應(yīng)用。目前，除部分絲素蛋白敷料類產(chǎn)品已在國內(nèi)獲批上市外，多數(shù)產(chǎn)品仍在臨床研究過程中?！督M織工程醫(yī)療器械 絲素蛋白》標(biāo)準(zhǔn)的立項和發(fā)布，將有力規(guī)范和促進絲素蛋白相關(guān)器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展。作為新材料、新工藝的絲素蛋白敷料產(chǎn)品，申報者和審評人員經(jīng)驗不足也是目前面臨的主要問題和制約因素，本文提出的審評關(guān)注點可以指導(dǎo)絲素蛋白敷料類產(chǎn)品的生產(chǎn)、研發(fā)、審評工作，提高注冊申報質(zhì)量，對相關(guān)器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展有一定促進作用。