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摘  要 / Abstract

 

特應(yīng)性皮炎在成人和多個(gè)年齡段兒科人群中均有發(fā)生。度普利尤單抗注射液是首個(gè)靶向白介素-4 受體亞基α(IL-4Rα) 的全人源化的免疫球蛋白G4（IgG4）亞類(lèi)單克隆抗體，用于治療成人和兒童人群不同程度的特應(yīng)性皮炎。本文詳細(xì)梳理了度普利尤單抗注射液兒科人群特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的研發(fā)歷程和臨床藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容。該產(chǎn)品采用年齡順序從大到小、分階段交錯(cuò)、逐步遞進(jìn)的研發(fā)策略，開(kāi)展多個(gè)兒科臨床研究，同時(shí)充分利用兒科人群暴露量數(shù)據(jù)與成人暴露量進(jìn)行匹配，并結(jié)合暴露- 效應(yīng)分析進(jìn)行兒科人群的劑量選擇。本文還深入分析了當(dāng)前我國(guó)兒科特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥研發(fā)的進(jìn)展和現(xiàn)狀，以期為我國(guó)兒童用藥研發(fā)提供參考。

 

Atopic dermatitis occurs in adults and pediatric populations of all ages. Dupilumab injection is the first fully humanized immunoglobulin G4 (IgG4) subtype monoclonal antibody against targeting the interleukin-4 receptor subunit α(IL-4Rα), used to treat varying degrees of atopic dermatitis in both adults and children. This article reviews the development process and clinical pharmacology studies of dupilumab injection for pediatric atopic dermatitis indications. The product development strategy involved a stepwise, age-sequential approach, starting from older children to younger age groups. Multiple pediatric clinical studies were carried out progressively, utilizing pediatric exposure data to match adult exposure and combining exposure-effect analyses for dose selection in pediatric patients. The current progress and status of the development of pediatric atopic dermatitis indications in China were also analyzed, aiming to provide references for domestic pediatric drug development.

 

關(guān) 鍵 詞 / Key words

 

度普利尤單抗；特應(yīng)性皮炎；兒童用藥；臨床藥理

 

dupilumab; atopic dermatitis; children's medication; clinical pharmacology

 

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，以皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢為基本特征，嚴(yán)重影響患者精神狀態(tài)和生活質(zhì)量。發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)兒童患病率約10%~25%， 青少年患病率約5%~20%， 成人患病率約2%~8%。兒科人群特應(yīng)性皮炎患病率高于成人[1-2]，臨床用藥需求迫切。

 

為鼓勵(lì)兒科人群用藥特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的研發(fā)，2018 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration ，F(xiàn)DA）發(fā)布指南[3]，對(duì)藥物研發(fā)過(guò)程中兒科研究的時(shí)機(jī)予以明確，建議在成人早期研究中獲得有效性和安全性的初步證據(jù)之后，就開(kāi)展兒科人群特應(yīng)性皮炎患者的臨床研究。此外，對(duì)于研究人群，F(xiàn)DA 建議采用年齡順序策略，即在開(kāi)展年齡較大的兒科亞群研究之后，再開(kāi)展年齡較小的兒科亞群。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的定量方法學(xué)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導(dǎo)原則》），針對(duì)采用成人用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行兒科人群的安全有效性外推進(jìn)行了整體的指導(dǎo)[4]，其中對(duì)于兒科外推的整體策略以及外推過(guò)程中采用的定量方法進(jìn)行了較為詳細(xì)和系統(tǒng)的介紹?！吨笇?dǎo)原則》強(qiáng)調(diào)“對(duì)于創(chuàng)新藥，在首次制定兒科藥物研發(fā)策略或外推計(jì)劃時(shí)，通常尚無(wú)藥物在成人中安全性和有效性的充分?jǐn)?shù)據(jù)（例如，成人藥物研發(fā)僅進(jìn)行到II 期研究），在成人中的治療窗數(shù)據(jù)往往也不夠充分，無(wú)法評(píng)價(jià)暴露- 效應(yīng)關(guān)系在兒科人群和成人中的相似性，因此面臨更多的不確定性和知識(shí)缺口。此時(shí)的外推計(jì)劃通常需收集較全面的兒科人群數(shù)據(jù)”。此外，對(duì)于劑量選擇《指導(dǎo)原則》提出“在選擇兒科人群研究中的初始劑量時(shí)，可通過(guò)匹配成人中的目標(biāo)暴露量為兒科人群選擇科學(xué)合理的初始劑量提供依據(jù)” 。雖然《指導(dǎo)原則》給予了一些針對(duì)性建議，但對(duì)于如何設(shè)計(jì)開(kāi)展臨床藥理學(xué)研究支持兒科人群的劑量選擇等暫未具體建議。

 

度普利尤單抗（dupilumab）是一種靶向白介素-4 受體亞基α（IL-4Rα）的全人源化的免疫球蛋白G4（IgG4） 亞類(lèi)單克隆抗體， 通過(guò)與IL-4Rα 亞基結(jié)合， 抑制IL-4 和IL-13 信號(hào)傳導(dǎo)， 從而抑制輔助型T 細(xì)胞2 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，有效地阻斷2 型炎癥引起的皮膚屏障破壞和瘙癢，從而達(dá)到治療作用。度普利尤單抗注射液是全球范圍內(nèi)首個(gè)靶向用于治療12 歲及以上中重度特應(yīng)性皮炎的靶向生物制品[5]，此前皮質(zhì)類(lèi)固醇（topical corticosteroids，TCS） 是唯一被批準(zhǔn)用于兒科人群的系統(tǒng)性用藥。度普利尤單抗注射液首先于美國(guó)獲批上市，目前已批準(zhǔn)用于6 月齡以上嬰幼兒中重度特應(yīng)性皮炎患者，適用人群涵蓋了嬰幼兒至青少年的全年齡段兒科人群[6]。

 

本文以度普利尤單抗注射液兒科人群特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的研發(fā)為例，重點(diǎn)介紹了該類(lèi)產(chǎn)品的整體研發(fā)策略以及不同年齡段劑量選擇的關(guān)鍵考慮，并深入分析我國(guó)兒科人群特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的研發(fā)進(jìn)展，以期為我國(guó)兒科人群藥物研發(fā)提供參考。

 

1、度普利尤單抗注射液特應(yīng)性皮炎兒科人群開(kāi)發(fā)整體策略

 

在全球范圍內(nèi)，度普利尤單抗注射液首先在美國(guó)獲批上市。本文以FDA 批準(zhǔn)時(shí)間線為引導(dǎo)，梳理了度普利尤單抗注射液特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的獲批情況（表1），并結(jié)合支持目標(biāo)年齡段人群上市的臨床試驗(yàn)開(kāi)展情況，分析度普利尤單抗注射液兒科人群特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的整體研發(fā)策略。

 

 

通過(guò)梳理FDA 審評(píng)報(bào)告[7-10]，并結(jié)合臨床試驗(yàn)的起止時(shí)間，筆者梳理了度普利尤單抗注射液特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的研發(fā)過(guò)程，主要情況如下。

 

早在2010 年5 月， 針對(duì)度普利尤單抗注射液成人特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前會(huì)議（Pre-IND），首次對(duì)兒科人群的研發(fā)提出建議。FDA 建議申請(qǐng)人開(kāi)始在兒科人群中的研究之前，需要確定度普利尤單抗注射液在成人（18 歲及以上）中的安全性和有效性。

 

2014~2016 年，申請(qǐng)人開(kāi)展了3 項(xiàng)成人特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。2015 年11 月，在成人臨床試驗(yàn)期間FDA 與申請(qǐng)人就初步兒科人群用藥研究計(jì)劃（initial pediatric study plan，iPSP） 達(dá)成一致。根據(jù)商定的iPSP，申請(qǐng)人將在特應(yīng)性皮炎兒科人群中進(jìn)行以下臨床研究：①一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，旨在研究度普利尤單抗注射液在12~18 歲中度至重度特應(yīng)性皮炎患者中的療效和安全性。②一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，旨在研究度普利尤單抗注射液在6~11歲嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者中的療效和安全性。③一項(xiàng)Ⅱ / Ⅲ期臨床研究，旨在評(píng)估度普利尤單抗注射液在6 月齡~5 歲嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎患者中的安全性、藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics，PK） 和療效。④一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展臨床研究，評(píng)估度普利尤單抗注射液在6 月齡~18 歲以下特應(yīng)性皮炎患者中的長(zhǎng)期安全性和有效性。

 

此外，根據(jù)商定的iPSP，由于度普利尤單抗注射液正在研發(fā)用于治療未充分控制或?qū)植客庥肨CS 藥物不耐受的中度至重度特應(yīng)性皮炎[ 例如，研究者總體評(píng)估（investigator's global assessment , IGA）≥ 3]，在6月齡以下嬰幼兒進(jìn)行研究是不可能的或非常不切實(shí)際的，因此擬定的開(kāi)發(fā)計(jì)劃不包括6 月齡以下的嬰幼兒。

 

申請(qǐng)人基于3 項(xiàng)成人Ⅲ 期臨床研究結(jié)果，于2016 年7 月提交成人特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥上市申請(qǐng)， 于2017 年3 月獲批成人適應(yīng)癥。2017 年， 同期開(kāi)展12~18 歲青少年關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（R668-AD-1526）， 半年后又開(kāi)展了6~11 歲兒童關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（R668- AD -1652），以及6月齡~5 歲關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（R668-AD 1539）。由于試驗(yàn)進(jìn)度不同，以上3 項(xiàng)兒科人群關(guān)鍵研究分別為2018 年6 月，2019 年9 月以及2021 年7 月完成。度普利尤單抗注射液于2019 年3 月獲批12~18 歲青少年人群，2020年5 月獲批6~11 歲兒童，2022年后獲批6月齡~5歲學(xué)齡前兒童。

 

需要注意的是， 早在2015年3 月， 即成人特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥關(guān)鍵臨床研究進(jìn)行過(guò)程中，申請(qǐng)人同步啟動(dòng)了兒科人群的R668-AD-1412 臨床試驗(yàn)， 以期了解特應(yīng)性皮炎兒科人群的安全耐受性和PK 等特征。R668-AD-1412 臨床試驗(yàn)于2016 年3月結(jié)束，早于12~18 歲青少年關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的開(kāi)始時(shí)間。

 

基于以上整體兒科人群的研究策略，可以看出兒科人群特應(yīng)性皮炎的臨床表現(xiàn)和治療方法與成人有一定的相似性， 并基于ICH《E11A ：兒科外推》，采用部分外推的策略進(jìn)行兒科人群的研發(fā)。同時(shí)，綜合以上關(guān)鍵臨床試驗(yàn)和支持性臨床試驗(yàn)的研究進(jìn)程可知，度普利尤單抗注射液兒科人群特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的研發(fā)具體采用了基于年齡從大到小的順序、交錯(cuò)和逐步遞進(jìn)的方式開(kāi)展兒科人群臨床研究。

 

2、12~18 歲青少年給藥方案

 

2.1 12~18 歲青少年的PK 數(shù)據(jù)

 

支持12~18 歲青少年人群的PK、安全性有效性度普利尤單抗注射液數(shù)據(jù)來(lái)自以下臨床試驗(yàn)，見(jiàn)表2。

 

在開(kāi)展目標(biāo)人群關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前， 需先開(kāi)展R668-AD-1412 臨床試驗(yàn)， 以獲得12~18 歲青少年較全面的PK 特征。該研究中PK 采血點(diǎn)包括半密集的采血以支持采用非房室模型獲得藥物峰濃度（Cmax）和藥時(shí)曲線下面積（AUC）等PK 參數(shù)，以及多次給藥的第71 天和第85天給藥前進(jìn)行采血，即第三、第四次重復(fù)給藥劑量以獲得谷濃度（Ctrough）。通過(guò)整合補(bǔ)充采樣時(shí)間，以構(gòu)建每個(gè)組完整的平均濃度-時(shí)間曲線。結(jié)果顯示，12~18 歲青少年2mg/kg 和4mg/kg qw給藥劑量方案下的平均穩(wěn)態(tài)濃度分別與成人中300mg q2w 和300mg qw 給藥劑量方案結(jié)果相似，300mg q2w 和300mg qw兩個(gè)劑量是成人Ⅲ期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中探索的劑量[11]。2mg/kg qw和4mg/kg qw 方案之間的Ctrough呈線性劑量比例趨勢(shì)，為Ⅲ期臨床試驗(yàn)劑量水平和暴露的選擇提供了支持，并表明靶點(diǎn)介導(dǎo)途徑飽和（即達(dá)到最佳療效所需的最低條件）。

 

基于成年健康人群和特應(yīng)性皮炎患者的PK 數(shù)據(jù)建立了群體PK 模型[12]。群體PK 模型顯示，體重對(duì)度普利尤單抗暴露具有顯著影響并具有臨床意義。為了進(jìn)一步支持12~18 歲青少年人群的劑量選擇，解釋與成人的體型差異，確定了接受體重分級(jí)給藥劑量方案的青少年的度普利尤單抗注射液穩(wěn)態(tài)暴露情況與批準(zhǔn)的成人給藥劑量方案的暴露情況進(jìn)行比較。12~18 歲青少年人群在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)R668-AD-1526 的給藥劑量設(shè)置如下：①基于固定體重分層的度普利尤單抗注射液q2w 給藥劑量治療，患者基線體重60kg 以下， 皮下注射（SC）度普利尤單抗，第1 天給予負(fù)荷劑量400mg， 然后從第2 周~第14 周200mg q2w 給藥劑量；患者基線體重60kg 及以上， SC度普利尤單抗，第1 天給予負(fù)荷劑量600mg， 然后從第2 周~第14 周300mg q2w 給藥劑量；患者基線體重60kg 以上12~18歲的青少年給藥劑量劑量同成人獲批劑量一致。②未基于體重分層的度普利尤單抗注射液 q4w 治療：SC 度普利尤單抗，第1 天給予負(fù)荷劑量600mg，然后從第4周~ 第12 周300mg q4w 給藥劑量。

 

同時(shí)在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)R668-AD-1526 中在基線（ 第1 天給藥劑量前）， 第2、4、8、12 和16 周給藥劑量前，第28 周研究結(jié)束時(shí)持續(xù)采集藥物濃度獲得PK數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示：各給藥劑量方案在第12 周達(dá)到了穩(wěn)態(tài)。在第16 周，200mg/300mg q2w 和300mg q4w 給藥劑量方案的度普利尤單抗Ctrough 的x¯±s分別為（54.5±27.0）mg/ml和（19.8±15.9）mg/ml。

 

2.2 基于暴露匹配的兒科外推過(guò)程

 

在外推過(guò)程中收集兒科人群的PK 信息，一方面要表征兒科人群的PK 特征，另一個(gè)非常重要的方面是將兒科人群的暴露與成人進(jìn)行比較。在青少年中，體重60kg 以下患者200mgq2w （51.3mg/L） 給藥劑量和體重60kg 及以上患者300mgq2w（57.9mg/L） 給藥劑量的Ctrough 中位值低于成人300mg q2w（74.6mg/L）給藥劑量。體重60kg 以下患者300mg q4w（27.2mg/L） 給藥劑量和體重60kg 及以上患者300mg q4w（12.7mg/L） 給藥劑量的平均Ctrough 分別為成人300mg q4w給藥劑量的37% 和17%（圖1）。同時(shí)，基于模型模擬表明，在青少年中總體暴露量略低于成人。

 

2.3 暴露- 效應(yīng)關(guān)系

 

除了對(duì)青少年人群的PK 特征進(jìn)行探索和比較外，申請(qǐng)人也對(duì)度普利尤單抗注射液青少年人群的暴露- 效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行了分析。使用度普利尤單抗暴露與藥物效應(yīng)的散點(diǎn)圖[ 濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（eczema area andseverity index，EASI） 評(píng)分和每日峰值瘙癢（numeric ratingscale，NRS） 評(píng)分中基線的百分比變化] 或二元療效終點(diǎn)的邏輯回歸（ 達(dá)到IGA 0 或1 和EASI-75 的比例）進(jìn)行暴露- 有效性的關(guān)系研究。采用第16 周時(shí)度普利尤單抗的Ctrough 作為主要暴露指標(biāo)；有效性終點(diǎn)的非線性logistic 回歸分析采用非線性Emax函數(shù)表征E-R 曲線[13]，如圖2所示。結(jié)果顯示，在度普利尤單抗注射液治療的青少年特應(yīng)性皮炎患者中，觀察到暴露與有效性呈正相關(guān)。同時(shí)， 根據(jù)青少年200/300mg q2w 的體重分級(jí)給藥劑量方案表明，對(duì)于有效性指標(biāo)IGA 得分為0 或1，模型預(yù)測(cè)的穩(wěn)態(tài)濃度谷值接近其各自E-R曲線的平臺(tái)值。在第16 周時(shí)，EASI-75 的E-R 關(guān)系、EASI與基線的百分比變化以及NRS與基線的百分比變化在各年齡組中都觀察到了類(lèi)似的結(jié)果。

 

在成人和青少年特應(yīng)性皮炎Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，度普利尤單抗組患者的結(jié)膜炎發(fā)病率高于安慰劑組患者，因此對(duì)第16 周度普利尤單抗Ctrough 與結(jié)膜炎發(fā)生概率之間的潛在關(guān)系進(jìn)行了評(píng)估。線性邏輯回歸分析顯示：①結(jié)膜炎的發(fā)生率與度普利尤單抗的濃度之間沒(méi)有關(guān)系；②缺乏劑量限制性不良事件和暴露- 安全關(guān)系。

 

2.4 給藥劑量方案合理性評(píng)估

 

度普利尤單抗注射液的獲批青少年劑量為體重60kg 以下：400mg 然后 200mg q2w ；體重60kg 及以上：600mg 然后 300mg q2w。Ⅲ 期臨床試驗(yàn)R668-AD-1526 的有效性和安全性數(shù)據(jù)全面支持體重分級(jí)給藥劑量方案的合理性，具體評(píng)估流程包括：① Ⅲ 期臨床試驗(yàn)R668-AD-1526 中， 體重60kg以下接受200mg q2w 方案的青少年和體重60kg 及以上接受300mg q2w 方案的青少年在第16 周時(shí)獲得了相似的度普利尤單抗血清濃度。群體PK 分析還表明，體重分級(jí)的200mg/300mg q2w方案在兩個(gè)體重組之間度普利尤單抗-x、峰值和Ctrough 的穩(wěn)態(tài)下暴露相似。②整個(gè)給藥劑量期間，接受200/300mg q2w 給藥劑量方案的青少年特應(yīng)性皮炎患者的度普利尤單抗?jié)舛扰c接受批準(zhǔn)的300mg q2w 給藥劑量方案的成人特應(yīng)性皮炎患者的濃度相似，如圖3 所示。③在度普利尤單抗注射液治療的青少年特應(yīng)性皮炎患者中，觀察到療效與E-R 呈正相關(guān)。④在青少年關(guān)鍵臨床試驗(yàn)R668-AD-1526 中觀察到的最常見(jiàn)的不良事件是結(jié)膜炎。發(fā)生結(jié)膜炎的患者百分比與度普利尤單抗?jié)舛人姆治粩?shù)的增加順序相似，也能夠表明結(jié)膜炎缺乏E-R關(guān)系 。

 

3、6~11 歲兒童的給藥方案

 

3.1 6~11 歲兒童的PK數(shù)據(jù)

 

度普利尤單抗注射液支持6~11 歲兒童的PK、安全性有效性數(shù)據(jù)來(lái)自以下研究：①關(guān)鍵臨床試驗(yàn)R668-AD-1652 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，納入367 名（6~11 歲）患有嚴(yán)重特應(yīng)性皮炎的兒童，評(píng)價(jià)度普利尤單抗聯(lián)用外用TCS 的療效和安全性。② 2 項(xiàng)支持性臨床試驗(yàn)的PK 結(jié)果，分別來(lái)自臨床試驗(yàn)R668-AD-1412 和R668-AD-1434。

 

在開(kāi)展目標(biāo)人群Ⅲ 期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前， 需先開(kāi)展臨床試驗(yàn)R668-AD-1412， 以獲得6~11 歲兒童的PK 結(jié)果。在度普利尤單抗注射液兒科項(xiàng)目的早期階段，Ⅱa 期臨床試驗(yàn)R668-AD-1412 被用于預(yù)測(cè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的血藥濃度。Ⅲ期臨床試驗(yàn)的劑量選擇、劑量調(diào)整和體重臨界值的選擇是基于Ⅱa 期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)期間進(jìn)行的模擬， 目的是確保青少年的Ctrough 與成人300mg q2w 的數(shù)據(jù)相似， 且不超過(guò)成人的Cmax。因此，Ⅲ期臨床試驗(yàn)的劑量設(shè)置為，①基于固定體重分層的度普利尤單抗q2w治療組：基線體重在15~30kg 以下的患者：第1 天給予200mg負(fù)荷劑量，之后在第2~14 周進(jìn)行度普利尤單抗100mg q2w SC給藥?；€體重在30kg 及以上的患者：第1 天給予400mg 負(fù)荷劑量，之后在第2~14 周進(jìn)行度普利尤單抗200mg q2w SC 給藥。②未基于體重分層的度普利尤單抗q4w 治療組：在不考慮體重的情況下，第1 天給予600mg負(fù)荷劑量，之后在第4~12 周進(jìn)行度普利尤單抗300mg q4w SC給藥；將所有基線體重15kg 及以上的患者隨機(jī)分配至q4w 組接受該方案（注：按照體重30kg以下和30kg 及以上對(duì)該治療組患者進(jìn)行分層）。

 

同時(shí)在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中持續(xù)收集PK 數(shù)據(jù)，即在第0、4、8、12、16 周（治療結(jié)束）給藥前收集血清樣本，然后在第24 周和48 周（研究結(jié)束）隨訪時(shí)收集血清樣本。結(jié)果顯示， 在主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)評(píng)估之前（ 即第16 周）， 藥物已達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)；q2w 給藥方案在第8 周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，q4w 給藥方案在第12 周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。在第16 周時(shí)，300mg q4w、200mg q2w和100mg q2w 給藥方案中度普利尤單抗的血藥濃度x¯±s 分別為（76.3±37.2）、（84.5±36.2）mg/L 和（61.5±33.1）mg/L。

 

3.2 基于暴露匹配的兒科外推

 

通過(guò)對(duì)6~11 歲兒童PK 結(jié)果與12~18 歲青少年以及成人比較可知， 體重30kg 以下組300mg q4w（98.7mg/L）和體重30kg 及以上組200mg q2w（86.0mg/L）的第16 周Ctrough 都超過(guò)成人的300mg q2w 給藥組，而體重30kg 以下組100mg q2w給藥劑量（62.6mg/ L） 和體重30kg 及以上組300mg q4w 給藥劑量（53.9mg/L）的第16 周Ctrough 較低，但與成人和12~18歲青少年患者q2w 給藥劑量方案在一個(gè)相似的范圍內(nèi)。

 

基于模型分析表明，在體重30kg 及以上接受200mg q2w 給藥劑量的6~11 歲兒童和體重30kg 以下接受300mg q4w 給藥劑量的6~11 歲兒童，穩(wěn)定狀態(tài)下Ctrough與接受300mg q2w 給藥劑量的成人相似或更高。所選給藥方案在兒童中的暴露量通常高于接受300mg q2w 給藥劑量的成人，但在體重30kg 及以上接受200mg q2w 給藥劑量的6~11歲兒童和體重30kg 以下接受300mg q4w 給藥劑量的6~11歲兒童中，穩(wěn)態(tài)下最大濃度的第95 百分位數(shù)低于接受300mg qw給藥劑量的成人（成人測(cè)試的最大暴露量）。

 

3.3 暴露- 效應(yīng)關(guān)系

 

暴露- 有效性關(guān)系顯示，在第16 周達(dá)到IGA 0、1 和EASI-75 的概率表明，與100mg q2w給藥方案相比，300mg q4w 給藥方案在體重30kg 以下6~11歲兒童中的平均Ctrough 暴露更接近各自E-R 關(guān)系的平臺(tái)期，100mg q2w 給藥劑量在穩(wěn)態(tài)下Ctrough 較低。暴露- 安全性關(guān)系顯示，6~11 歲兒童使用度普利尤單抗至第16 周發(fā)生結(jié)膜炎的logistic 回歸相關(guān)概率顯示，較低藥物濃度下發(fā)生結(jié)膜炎的概率最高，較高藥物濃度下發(fā)生結(jié)膜炎的概率最低，呈E-R 負(fù)相關(guān)趨勢(shì)。該觀察結(jié)果與安全性研究結(jié)果一致，表明100mg q2w 給藥劑量方案（低劑量暴露）的結(jié)膜炎不良事件發(fā)生率較高。

 

3.4 給藥劑量方案合理性評(píng)估

 

6~11 歲兒童度普利尤單抗注射液上市獲批劑量為30~60kg：400mg然后 200mg q2w ；15~30kg ：600mg 然后 300mg q4w。Ⅲ期臨床試驗(yàn)R668-AD-1652 的有效性和安全性數(shù)據(jù)全面支持體重分級(jí)給藥劑量方案的合理性，PK和E-R 分析結(jié)果進(jìn)一步支持劑量合理性，具體給藥劑量方案如下：①在Ⅲ期臨床試驗(yàn)R668-AD-1652 中， 體重15~30kg的6~11 歲兒童接受300mgq4w 給藥方案；體重30kg 及以上的6~11 歲兒童接受200mgq2w 給藥方案，在第16 周獲得相似的度普利尤單抗血藥濃度。②基于群體PK 模型模擬的度普利尤單抗暴露比較表明，在體重30kg 以下的6~11 歲兒童中，給藥劑量方案為300mg q4w 的度普利尤單抗暴露（Ctrough, Cmax和AUC） 高于12~18 歲青少年（200/300mg q2w） 和成人（300mg q2w），而在體重30kg以下的6~11 歲兒童中， 給藥劑量方案為100mg q2w 的度普利尤單抗暴露與批準(zhǔn)劑量下12~18 歲青少年和成人的預(yù)測(cè)暴露更具可比性。③ 暴露- 有效性關(guān)系以及暴露- 安全性關(guān)系均證明，給藥劑量方案為：體重30kg 以下6~11 歲的兒童中300mg q4w，有更多患者達(dá)到有效性平臺(tái)，且發(fā)生結(jié)膜炎的概率較低。

 

4、6 月齡~5 歲學(xué)齡前兒童給藥方案

 

4.1 6 月齡~5 歲學(xué)齡前兒童的PK 數(shù)據(jù)

 

6 月齡~5 歲學(xué)齡前兒童特應(yīng)性皮炎患者的PK、安全性、有效性數(shù)據(jù)來(lái)自一項(xiàng)單隨機(jī)、多中心、安慰劑對(duì)照的Ⅱ / Ⅲ期臨床試驗(yàn)R668-AD-1539[14]。臨床試驗(yàn)R668-AD-1539 A 部分是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、Ⅱ期序貫、兩年齡隊(duì)列、雙劑量水平的研究。首先入組的是年齡較大的患者（2~5 歲），其次是年齡較小的患者（6 月齡~1 歲）。每個(gè)隊(duì)列中有10 名患者的亞組接受較低體重劑量（3mg/kg）治療，然后另一個(gè)亞組接受較高劑量（6mg/kg）治療。在單次SC 度普利尤單抗后的4 周內(nèi)，給藥后第1、 3、8、18 以及29 天進(jìn)行PK 采樣，同時(shí)進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)和療效評(píng)估。預(yù)計(jì)6 月齡~5 歲學(xué)齡前兒童6mg/kg 給藥劑量與成人患者單次給藥度普利尤單抗 300mg的藥物暴露相當(dāng)。Part A 在2017 年12 月20 日~2019 年7 月22 日期間進(jìn)行，共入組了40 例患者（20 例/ 年齡隊(duì)列，10 例/ 劑量水平）。

 

臨床試驗(yàn)R668-AD-1539B 部分：主要目的是證明在16周的治療中，6 月齡~5 歲患有中到重度特應(yīng)性皮炎的學(xué)齡前兒童受試者中，同時(shí)使用局部外用TCS 時(shí)，多劑量度普利尤單抗的療效。162 名患者隨機(jī)分配接受度普利尤單抗（n=83）或安慰劑（n=79）加局部外用TCS。患者被隨機(jī)（1 ∶ 1）分配到皮下安慰劑或度普利尤單抗組（給藥劑量：體重5~15kg ：200mg ；體重15~30kg ：300mg）4w， 加低效外用TCS（1% 醋酸氫化可的松乳膏），共給藥16 周。同時(shí)臨床試驗(yàn)R668-AD-1539 B 部分需持續(xù)收集PK 樣本：在基線和第4、8、12 和16 周采集血樣檢測(cè)度普利尤單抗血藥濃度。

 

臨床試驗(yàn)R668-AD-1539A 部分研究結(jié)果顯示，在每個(gè)年齡隊(duì)列中，單次SC 度普利尤單抗后的PK 暴露以大于給藥劑量比例增加的方式。在每個(gè)年齡隊(duì)列中，較高的6mg/kg 度普利尤單抗給藥劑量比較低的3mg/kg給藥劑量血清中濃度高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。在各個(gè)劑量水平下，年齡隊(duì)列之間的血清中度普利尤單抗的最大濃度相似，并且大部分患者在SC 度普利尤單抗后2 天觀察到最大濃度。

 

臨床試驗(yàn)R668-AD-1539B 部分結(jié)果顯示，體重5~15kg接受度普利尤單抗 200mg q4w給藥和體重15~30kg 接受度普利尤單抗 300mg q4w 給藥的受試者中，度普利尤單抗隨時(shí)間變化的平均濃度表現(xiàn)出相似的特征。300mg q4w 給藥方案度普利尤單抗的全身濃度約在第12 周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，而200mg q4w 給藥方案的最高平均濃度在第16 周觀察到。在6 月齡~5 歲患有特應(yīng)性皮炎的學(xué)齡兒童受試者中，給藥300mg q4w ( 體重15~30kg）或200mg q4w ( 體重5~15kg）后，度普利尤單抗穩(wěn)態(tài)濃度的x¯±s分別為（110±42.8）mg/L 和（109±50.8）mg/L。

 

合并既往度普利尤單抗開(kāi)展的22 項(xiàng)臨床研究（包括健康人和特應(yīng)性皮炎患者，成人和兒科人群）的全部暴露數(shù)據(jù)進(jìn)行群體PK 建模和分析。結(jié)果顯示，在所有研究人群中，體重是最終綜合群體藥動(dòng)學(xué)（PopPK） 模型中線性清除率和中央分布體積的重要協(xié)變量。雖然年齡不是影響6 歲以上患者PK 的因素，但6月齡~5 歲學(xué)齡前兒童受試者經(jīng)歷一個(gè)影響度普利尤單抗清除的成熟過(guò)程。因此，在該兒童亞組中，度普利尤單抗清除率受到年齡和體重的影響，清除率隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，估計(jì)在大約6歲時(shí)達(dá)到最終成熟。值得注意的是，PopPK 分析中納入小于2歲學(xué)齡前兒童受試者數(shù)量有限，預(yù)測(cè)2 歲以下學(xué)齡前兒童受試者暴露的能力可能會(huì)受到限制，因?yàn)樵搧喣挲g組的成熟過(guò)程以及評(píng)估的受試者數(shù)量有限。

 

4.2 基于暴露匹配的兒科外推

 

6 月齡~5 歲的學(xué)齡前兒童在體重5~15kg 的受試者中使用度普利尤單抗 200mg q4w 給藥劑量， 在體重15~30kg 的受試者中使用300mg q4w 給藥劑量后，其平均度普利尤單抗Ctrough高于已批準(zhǔn)方案的成人和12~18 歲青少年，但6 月齡~5 歲的學(xué)齡前兒童受試者的總體度普利尤單抗Ctrough 與已批準(zhǔn)方案的6~11 歲兒童的總體度普利尤單抗Ctrough大致相似。同時(shí)，6 月齡~5 歲學(xué)齡前兒童受試者的平均度普利尤單抗Ctrough 低于先前研究的成人300mg qw 的給藥方案，如圖4所示。

 

鑒于PopPK 分析表明， 在考慮體重差異后，6 月齡~5 歲學(xué)齡前兒童受試者中， 年齡的增加與清除率的增加有關(guān)， 因此，進(jìn)一步分析了年齡較小亞組（即2 歲以下）的度普利尤單抗Ctrough，并與2~5 歲學(xué)齡前兒童特應(yīng)性皮炎患者的Ctrough 進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，在第16 周時(shí)，2 歲以下受試者的平均度普利尤單抗Ctrough 高于2~5 歲受試者的200mg q4w 給藥劑量的度普利尤單抗Ctrough，但兩個(gè)年齡亞組的度普利尤單抗平均Ctrough 均低于成人300mg qw 給藥劑量的平均Ctrough。

 

4.3 暴露- 效應(yīng)關(guān)系

 

暴露- 有效性的關(guān)系：暴露指標(biāo)為第16 周度普利尤單抗Ctrough，有效性指標(biāo)為在第16 周達(dá)到IGA 評(píng)分0、1 和EASI-75。結(jié)果顯示，隨著血清中度普利尤單抗Ctrough的增加， 有效性增加。暴露- 安全性的關(guān)系：未發(fā)現(xiàn)度普利尤單抗第16 周時(shí)Ctrough 與結(jié)膜炎發(fā)生率之間的關(guān)系。

 

4.4 給藥劑量方案合理性評(píng)估

 

6 月齡~5 歲學(xué)齡前兒童人群的上市獲批劑量為體重5~15kg ：200mg，然后200mg q4w SC ；15~30kg ：300mg，然后300mgq4w SC。Ⅲ期臨床試驗(yàn)R668-AD-1539 的有效性和安全性支持給藥劑量方案是合理的，PK 和E-R 分析結(jié)果進(jìn)一步支持了給藥劑量合理性，分析結(jié)果為：①兩個(gè)主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)分析表明，與接受安慰劑的患者相比，接受度普利尤單抗治療的患者在第16 周達(dá)到IGA 0、1 的受試者比例和在第16 周達(dá)到EASI-75 的受試者比例均較高。②Ⅲ期臨床試驗(yàn)R668-AD-1539 B部分主要療效終點(diǎn)的暴露- 反應(yīng)結(jié)果表明，隨著血清度普利尤單抗Ctrough的增加， 有效性增加。③根據(jù)Ⅲ期臨床試驗(yàn)R668-AD-1539 B 部分?jǐn)?shù)據(jù)，在第16周時(shí)未觀察到廣義或狹義結(jié)膜炎的E-R 關(guān)系。④先前臨床試驗(yàn)中成人給藥劑量為300mg qw，其安全性數(shù)據(jù)為6 月齡~5 歲學(xué)齡前兒童人群提供了支持性的安全性數(shù)據(jù)。

 

5、我國(guó)兒科特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥臨床研究概況

 

《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告（2023 年）》[15] 顯示“2023 年僅在兒童人群中開(kāi)展的臨床試驗(yàn)數(shù)量和在新藥臨床試驗(yàn)中的占比均增長(zhǎng)，且Ⅲ期臨床試驗(yàn)占比最高”。“在 104 項(xiàng)兒科試驗(yàn)中，Ⅲ期臨床試驗(yàn)占比最高，達(dá) 34.6%（36 vs 104）；在36 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，位于前兩位的適應(yīng)癥分別為預(yù)防性疫苗和皮膚及五官科藥物”。因此，為了進(jìn)一步全面了解我國(guó)兒科特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)的開(kāi)展情況，筆者通過(guò)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)檢索關(guān)鍵詞“特應(yīng)性皮炎”，截至2024 年6 月19 日，共檢索201 條相關(guān)臨床試驗(yàn)，排除“生物等效性研究”、僅成人受試者的研究、局部用藥、中藥以及細(xì)胞治療等條件，共得到22 項(xiàng)臨床試驗(yàn)涉及兒科人群。其中Ⅲ期臨床試驗(yàn)共13 項(xiàng)，上市后/ 真實(shí)世界研究共4 項(xiàng)，5 項(xiàng)Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

 

登記的13 項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，9 項(xiàng)研究同時(shí)納入青少年和成人患者；4 項(xiàng)Ⅲ臨床試驗(yàn)僅納入12 歲以上的青少年。4 項(xiàng)上市后/ 真實(shí)世界研究中，2 項(xiàng)研究?jī)H納入6~18 歲（不含18 歲）兒科患者，另2 項(xiàng)研究同時(shí)納入12 歲以上青少年和成人患者。

 

5 項(xiàng)Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗(yàn)均僅納入兒科人群，具體入組人群特征，見(jiàn)表3，僅1 項(xiàng)研究試驗(yàn)狀態(tài)顯示已完成，其他4 項(xiàng)研究正在進(jìn)行中。

 

 

4 項(xiàng)上市后/ 真實(shí)世界研究的藥物為烏帕替尼緩釋片和度普利尤單抗注射液，其中2 項(xiàng)研究?jī)H納入6~18 歲（不含18 歲）患者，均為在境外已完成較充分的兒科臨床研究，在我國(guó)繼續(xù)收集我國(guó)兒科人群的安全性數(shù)據(jù)。

 

此外，目前提交至監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通交流問(wèn)題，在臨床藥理學(xué)方面多與PK 采樣點(diǎn)設(shè)置、PK樣本量以及兒科人群給藥劑量有關(guān)。表明我國(guó)研發(fā)機(jī)構(gòu)已經(jīng)切實(shí)考慮兒科人群特應(yīng)性皮炎臨床研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，前瞻性的收集相應(yīng)數(shù)據(jù)。

 

綜上，根據(jù)我國(guó)相關(guān)企業(yè)登記的兒科人群臨床研究顯示，我國(guó)創(chuàng)新藥臨床研究入組人群最低年齡6 歲，體重30kg 以上均處于Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，6~12歲（不含12 歲）兒科人群尚未進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。同時(shí)與度普利尤單抗臨床試驗(yàn)兒科人群相比，尚未開(kāi)展6 歲以下的更小年齡段人群的臨床研究，表明未來(lái)我國(guó)對(duì)整體兒科特應(yīng)性皮炎的研發(fā)還有待進(jìn)一步深入。同時(shí)，兒科人群的PK 采樣點(diǎn)設(shè)置較稀疏，樣本量較小可能對(duì)后續(xù)表征兒科人群PK 特征以及后續(xù)進(jìn)行暴露-效應(yīng)分析有一定的局限性。

 

6、總    結(jié)

 

本文通過(guò)以度普利尤單抗注射液兒科人群特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的研發(fā)過(guò)程為例，全面梳理了該產(chǎn)品的整體研發(fā)策略以及不同年齡階段的臨床試驗(yàn)開(kāi)展和給藥劑量選擇。通常情況下，成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群，將不同年齡段兒科人群的暴露量，與成人暴露量進(jìn)行匹配，進(jìn)而對(duì)兒科人群的暴露- 效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行分析，獲得兒科人群給藥劑量，再利用成人數(shù)據(jù)外推支持兒科人群的安全有效性[16]。度普利尤單抗兒科人群與成人暴露量匹配原則是兒科人群中度普利尤單抗劑量選擇重要依據(jù)，但由于度普利尤單抗是首個(gè)在兒科特應(yīng)性皮炎患者中具有新的作用機(jī)制的全身治療藥物，研發(fā)之初兒科人群的暴露-效應(yīng)關(guān)系數(shù)據(jù)有限，因此與完全外推的情況不同，在利用成人數(shù)據(jù)外推兒科人群安全有效性時(shí)，仍需考慮兒科人群的暴露- 效應(yīng)關(guān)系。

 

在度普利尤單抗兒科特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)研發(fā)過(guò)程中，一般遵循在兒科人群研發(fā)早期階段首先獲得相應(yīng)年齡人群的PK特征，研究結(jié)果用于預(yù)測(cè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的兒科人群暴露，通過(guò)暴露量匹配，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中設(shè)置了2 個(gè)劑量組并在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中同時(shí)收集兒科PK 數(shù)據(jù)，以充分支持不同年齡段人群中的暴露- 效應(yīng)關(guān)系，進(jìn)而支持給藥劑量選擇。此外，隨著數(shù)據(jù)的不斷豐富，模型也不斷更新，表明模型具有“學(xué)習(xí)- 確認(rèn)”循環(huán)過(guò)程。文獻(xiàn)以及FDA 審評(píng)報(bào)告顯示，描述度普利尤單抗注射液6 月齡以上兒科人群PK 特征并支持暴露量比較的最終群體PK 模型納入了度普利尤單抗特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥研發(fā)的全部PK 數(shù)據(jù)。同時(shí)，還需注意到，度普利尤單抗相應(yīng)兒科人群暴露- 效應(yīng)分析是充分的。筆者認(rèn)為有幾點(diǎn)值得我國(guó)研發(fā)人員參考，包括：①制定科學(xué)合理的研發(fā)策略。對(duì)于兒科特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥，可充分考慮成人安全有效性的數(shù)據(jù)后再開(kāi)展兒科人群的臨床研究，采用年齡從大到小、分階段交錯(cuò)、逐步遞進(jìn)的方式開(kāi)展多個(gè)兒科臨床研究。②充分評(píng)價(jià)兒科人群的安全有效性，兒科人群的數(shù)據(jù)充分性是關(guān)鍵。數(shù)據(jù)包括但不限于不同年齡段和體重范圍的兒科人群的暴露范圍，這種設(shè)計(jì)可以保證劑量組設(shè)計(jì)較為合理，且樣本量足夠，同時(shí)PK樣本采樣點(diǎn)設(shè)置科學(xué)合理，為后續(xù)群體PK 模型的建立和暴露-效應(yīng)分析提供了較充分的數(shù)據(jù)支持。③進(jìn)行暴露- 效應(yīng)分析時(shí)，暴露指標(biāo)選擇應(yīng)進(jìn)行論證并具有合理性，有效性指標(biāo)可為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)等，此外還需分析兒科人群中特別關(guān)注的不良事件。

 

度普利尤單抗注射液兒科特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥的高效成功研發(fā)，離不開(kāi)制定了科學(xué)合理的總體研發(fā)策略，執(zhí)行過(guò)程中充分的數(shù)據(jù)收集，持續(xù)的數(shù)據(jù)分析并采用模型引導(dǎo)的研發(fā)理念。相關(guān)經(jīng)驗(yàn)值得我國(guó)研發(fā)機(jī)構(gòu)借鑒，以加速我國(guó)兒科人群藥物研發(fā)，早日惠及我國(guó)兒科患者。