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問題:臨床批次起始物料的雜質(zhì)水平不得超過毒理批次起始物料的雜質(zhì)水平，申請人應(yīng)怎么回復(fù)？

相信這個(gè)作業(yè)有很多創(chuàng)新藥企業(yè)有收到，常見但不好理解。

在IND階段也許可以做到的臨床批次原料藥的雜質(zhì)水平不高于毒理批次原料藥的雜質(zhì)水平，但為何它們的起始物料雜質(zhì)水平也要類似做到。

因?yàn)镮ND階段遞交的資料信息和研究數(shù)據(jù)簡單，審評老師在提醒企業(yè)原料藥中的雜質(zhì)水平會與其起始物料的雜質(zhì)水平有關(guān)系，尤其是合成步驟相關(guān)較少的原料藥，起始物料的雜質(zhì)很容易就傳遞到原料藥。如果中間步驟沒有很好的清除效率，起始物料的雜質(zhì)水平就有可能影響原料藥的雜質(zhì)水平。

為了避免出現(xiàn)臨床批次原料藥雜質(zhì)水平高于毒理批次原料藥雜質(zhì)水平，因此審評老師在批件中增加這個(gè)作業(yè)有其原因，企業(yè)應(yīng)深刻理解其背后的含義。

臨床早期，臨床的安全性不容忽視。

當(dāng)進(jìn)入至關(guān)鍵臨床研究，企業(yè)應(yīng)有詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)，包括從起始料物至原料藥，雜質(zhì)的清除和去向要弄得非常清楚，雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)在哪，解決方式是什么，最后才能很好的回復(fù)這個(gè)作業(yè)。

IND相關(guān)問題

問題1: 原料藥IND批次出現(xiàn)了安評批次以外的雜質(zhì)，這批是計(jì)劃用于臨床1期的，這個(gè)新雜質(zhì)的量如何控制，要按照Q3A的鑒定限0.10%，界定限0.15%控么？早期臨床可否能有更高的限度標(biāo)準(zhǔn)，并如何說服CDE申請老師呢？

答：臨床批次雜質(zhì)超過安評批次，建議進(jìn)行安評研究，或者進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，歸類未知單雜的毒性，以支持與CDE交流。

問題2:普通片劑刻痕片需要研究溶出曲線嗎？

答：需要進(jìn)行溶出曲線對比，說明刻痕操作對產(chǎn)品溶出沒有影響。

問題3:臨床I 和II期間，有未知雜質(zhì)限度超過ICH，被CDE提意見的嗎？比如制劑未知雜質(zhì)鑒定限ICH為0.2%，臨床I期制劑未知雜質(zhì)限度定0.3、0.4或者0.5%？

答：我理解應(yīng)該是特定雜質(zhì)（特定已知和特定未知）不能超過毒理批，新增的未知雜質(zhì)應(yīng)該不能超過鑒定限。如果超過，應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，必要時(shí)進(jìn)行安評研究。

問題4:請問臨床期間生產(chǎn)場地變更，是需要走補(bǔ)充申請嗎？ 還是體現(xiàn)在DSUR里面？

答：依據(jù)臨床期間的變更指南，對變更進(jìn)行評估，重大變更報(bào)補(bǔ)充申請，一般變更遞交DSUR。

問題5:2019年56號法規(guī)要求包材登記營業(yè)執(zhí)照需要有相應(yīng)范圍，我們準(zhǔn)備登記一個(gè)BFS生產(chǎn)線生產(chǎn)的包材，但是這個(gè)吹灌封一體的包材不單獨(dú)賣，是和制劑一起生產(chǎn)的，這種是否營業(yè)執(zhí)照不用有相應(yīng)范圍？

答：不需要，原輔包平臺登記即可。

問題6:臨床研究期間變更鹽基，是否應(yīng)該按照新的IND進(jìn)行申報(bào)，或是可以按照變更提交？臨床研究是否有可能將新鹽基增加到原鹽基的臨床方案中去繼續(xù)開展研究？

答：原料藥成分組成包含了自由堿和鹽基，組成發(fā)生變化，是需要新報(bào)IND并得到批準(zhǔn)。以前的臨床研究數(shù)據(jù)是否有效，可能與CDE溝通。

問題7:新藥研發(fā)指南中開發(fā)批次該怎么理解？批分析中的開發(fā)批次，還是工藝研究中開發(fā)批次 ？

答：代表性批次，GMP批次，或者研發(fā)批次的工藝與GMP批次一致，也是可以作為代表性批次。

問題8:IND需要提交所謂的“工藝驗(yàn)證”嗎？

答：IND階段，新藥沒有工藝驗(yàn)證批次，通常是仿制藥直接驗(yàn)證直接申報(bào)NDA，才會出現(xiàn)起初申報(bào)就有驗(yàn)證批次。

問題9:進(jìn)行分析方法轉(zhuǎn)移時(shí)，是不是必須用中試確認(rèn)批樣品才行？

答：不清楚中試確認(rèn)批是指什么批次。但是之前我們一般用和注冊、臨床、工藝驗(yàn)證批處方工藝相同的中試批次也可以進(jìn)行分析方法轉(zhuǎn)移和方法驗(yàn)證。

問題10:撤回IND申請后，重新遞交IND時(shí)，需要提及撤回的事情嗎？如果提了，會不會影響新申請的審評？

答：需要提及。不影響，不過老師會重點(diǎn)關(guān)注首次IND申報(bào)不批準(zhǔn)的原因以及你整改的情況。第二次申報(bào)還會批準(zhǔn)的會更快的。

問題11:臨床試驗(yàn)期間重大變更所報(bào)的補(bǔ)充申請，是不是不需要交這個(gè)自評估報(bào)告？

答：不需要。

問題12:如果中美雙報(bào)eCTD，先美國遞交，中間有回復(fù)FDA的補(bǔ)充申請，例如第一次遞交的是V1.0文件，回復(fù)FDA再遞交就是該文件的V2.0版本。之后在CDE遞交的話，首次遞交只遞交V2.0作為原件，還是需要把V1.0包括FDA的答復(fù)+V2.0三種文件材料都遞交呢？

答：可以直接遞交2.0，2.0是要執(zhí)行的Protocol。

問題13:臨床批件作業(yè)中中常有的一個(gè)問題：臨床批次起始物料的雜質(zhì)水平不得超過毒理批次起始物料的雜質(zhì)水平，申請人應(yīng)該做？

答：與審評老師有交流過這個(gè)問題，提及因?yàn)楫?dāng)前申報(bào)資料較為簡單，所以對起始原料的雜質(zhì)也進(jìn)行這個(gè)約束。如果申請人通過分析認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)可控，可以不遵循作業(yè)中的RSM這條。

問題14:請問下有申請過FDA ODD的嗎？年報(bào)一般寫什么內(nèi)容？

答：我們是交一份進(jìn)展簡報(bào)，包括發(fā)起的、正在進(jìn)行的、已完成的臨床前和臨床研究的狀態(tài)或研究結(jié)果的簡短總結(jié)；下一年的研究計(jì)劃等。

問題15:工作對照品的標(biāo)化，除了檢測含量，還需要測什么？

答：如果根據(jù)純度測試方式來計(jì)算含量的，需要檢測雜質(zhì)，溶殘，水分等含量，還需要有鑒別信息。

問題16:由于臨床期間需要開展更長周期的長毒實(shí)驗(yàn)，需要準(zhǔn)備新一批的毒理樣品，但該樣品摻入的工藝雜質(zhì)在精制過程中較容易清除，而不做精致的話，某個(gè)溶劑殘留的檢測結(jié)果會超過限度要求，想請教下對于毒理樣品，殘留溶劑是否需要滿足ICH Q3C的限度要求？

答，不需要，匯報(bào)結(jié)果就可以。FDA有個(gè)關(guān)于對制劑各個(gè)溶劑攝入量有要求的，這個(gè)限度比在API控制要高（在API里面控制了，就不在制劑檢測了），所以毒理批比ICH要求高不會有問題，但還是得關(guān)注有沒有超出制劑限度要求。如果API溶殘高了，考慮溶劑化合物和晶型跟臨床批不一致風(fēng)險(xiǎn)，一般溶殘高，溶解度也會高。跟后面臨床批會有不一致風(fēng)險(xiǎn)。我們之前毒理批有些溶殘指標(biāo)超出ICH要求的，都是報(bào)告值。

問題17:1期臨床階段是不是必須得做殘留溶劑工藝去除確認(rèn)，臨床注冊申報(bào)會不會要求提供溶殘數(shù)據(jù)？

答：建議做個(gè)簡單的工藝去除確認(rèn)，申報(bào)要提供數(shù)據(jù)。

問題18:改劑型的改良型新藥的有關(guān)物質(zhì)限度是根據(jù)ICH還是根據(jù)原劑型制定呢？

答：都需要考慮。

問題19:外購的雜質(zhì)對照品，除了質(zhì)譜外。還有沒有其他方法確定對照品的結(jié)構(gòu)是正確的？

答：最好有NMR數(shù)據(jù)。

NDA相關(guān)問題

問題20:改良新藥臨床申報(bào)的之前是不是需要完成B證和C證的辦理？還是上市申報(bào)的之前完成就可以？

答：不需要，上市申報(bào)前完成。

問題21:我們一個(gè)品種補(bǔ)充申請，變了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但是近2年都沒有生產(chǎn)，注冊檢驗(yàn)沒有適合的樣品給省所抽怎么辦？

答：變更研究需要有相關(guān)生產(chǎn)的批次，否則怎么判斷變更的類別，然后才是注冊與批準(zhǔn)。

問題22:申報(bào)一個(gè)1類新藥，制劑和原料藥是共同申報(bào)審評的，需要做5批原料藥才能對應(yīng)生產(chǎn)出3制劑的工藝驗(yàn)證生產(chǎn)（2個(gè)規(guī)格6批，同時(shí)用來進(jìn)行臨床的），那原料藥的5批都必須放樣穩(wěn)定性和進(jìn)行注冊檢驗(yàn)嗎？

答：只要做3個(gè)批次的工藝驗(yàn)證批次的穩(wěn)定性，注冊檢驗(yàn)的3批，只要是商業(yè)化批量的，不一定是工藝驗(yàn)證批次即可。

問題23:擬定常溫保存的藥物，長期試驗(yàn)條件可以設(shè)為25℃±2℃嗎？

答：國內(nèi)藥典的常溫是指15-30℃，需要做30℃的穩(wěn)定性。

問題24:速釋片其他3條溶出曲線（pH1.2/4.5/6.8），NDA申報(bào)需要做方法學(xué)驗(yàn)證嗎？因?yàn)锳PI的溶解度和穩(wěn)定性問題，pH4.5/6.8準(zhǔn)確度的回收率通不過，只有80%左右，RSD也不好？

答：不需要完整驗(yàn)證，但是需要有方法確認(rèn)，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

問題25:中檢院購買的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，可以作為外標(biāo)法的對照品嗎？中檢院電子說明書中備注供HPLC檢查用。

答：中檢院的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)就是做雜質(zhì)檢查用，包括雜質(zhì)的外標(biāo)法限量測定；不用于【含量測定】項(xiàng)的含量測定。

問題26:請問臨床3期試驗(yàn)期間變更（生產(chǎn)場地變更），可比性研究需要前后各3批嗎？

答：三批不一定需要，至少有代表性批次的對比，以及體內(nèi)數(shù)據(jù)的橋接，這個(gè)體內(nèi)數(shù)據(jù)可能是動物PK數(shù)據(jù)，也有可能是人體橋接數(shù)據(jù)。建議臨床3期試驗(yàn)期間不進(jìn)行這類場地等重大變更，會給后續(xù)的NDA遞交和注冊帶來較大風(fēng)險(xiǎn)。