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一、使用中穩(wěn)定性的意義

穩(wěn)定性研究是確保藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一，穩(wěn)定性研究可分為常規(guī)穩(wěn)定性和使用中穩(wěn)定性。通過(guò)藥品常規(guī)穩(wěn)定性研究我們可以確認(rèn)藥品的貨架期，指導(dǎo)患者在貨架期內(nèi)購(gòu)買(mǎi)和使用藥品。通過(guò)使用中穩(wěn)定性可以確認(rèn)藥品使用中的存儲(chǔ)條件和開(kāi)啟后的使用期限，對(duì)保障臨床用藥安全具有重要作用。

二、使用中穩(wěn)定性的研究對(duì)象

表1 產(chǎn)品使用中穩(wěn)定性研究對(duì)象

三、指導(dǎo)原則

相比于常規(guī)穩(wěn)定性，針對(duì)使用中穩(wěn)定的指導(dǎo)原則行對(duì)較少，描述也不夠詳細(xì)，一方面是由于對(duì)使用中穩(wěn)定性的重要性的認(rèn)識(shí)還不夠深刻，另一個(gè)重要原因是因?yàn)槭褂弥蟹€(wěn)定性需模擬的使用場(chǎng)景更復(fù)雜多變，特別是在家庭用藥時(shí)，回想一下，你是不是在書(shū)柜、餐桌、梳妝臺(tái)、窗臺(tái)等等很多地方都看見(jiàn)過(guò)臨時(shí)存放的藥品呢，還有短途旅行中藥品的存放，這些都增加了模擬使用場(chǎng)景的難度，因此沒(méi)有哪個(gè)指導(dǎo)原則可以清楚明白的指出使用中穩(wěn)定性應(yīng)該考察哪些條件，考察多長(zhǎng)時(shí)間。

但是不管這件工作有多艱難，監(jiān)管部門(mén)還是在積極努力的不斷更新現(xiàn)有的指導(dǎo)方針，不斷具象化使用中穩(wěn)定性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，為使用中穩(wěn)定性研究的開(kāi)展提供更加明確的指導(dǎo)。藥品使用中穩(wěn)定性相關(guān)指導(dǎo)原則見(jiàn)下表。

表2 產(chǎn)品使用中穩(wěn)定性指導(dǎo)原則

四、試驗(yàn)方案

使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的核心是“模擬實(shí)際應(yīng)用”，模擬有兩個(gè)層面，一是儲(chǔ)存環(huán)境，二是使用方法，就是在什么樣的條件下，間隔多長(zhǎng)時(shí)間，取樣幾次，每次取用多少樣品。由于藥物自身特點(diǎn)（如劑型、劑量、用法、用量、貯存條件、穩(wěn)定性等）不同，使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)具有特異性，應(yīng)具體藥品具體分析。

表3 產(chǎn)品使用中穩(wěn)定性方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)

這里還有2個(gè)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)之初需要著重考慮的問(wèn)題：

（1）經(jīng)過(guò)多次取樣后，研究結(jié)束時(shí)最終剩余樣本數(shù)量有限，樣品量是否能滿足檢測(cè)需求，如不能需加大放樣量。

（2）對(duì)于注射產(chǎn)品(輸液)和外用(皮膚)藥品等產(chǎn)品，其使用過(guò)程中接觸環(huán)境更為復(fù)雜，易接觸大量的光照，因此在方案設(shè)計(jì)時(shí)需對(duì)光穩(wěn)定進(jìn)行慎重全面的思考。

五、案例

案例1 多劑量口服固體制劑

拉西地平片對(duì)光及水分均敏感，市售產(chǎn)品采用防潮、防光的HDPE瓶作為容器，在使用過(guò)程中，反復(fù)打開(kāi)容器容易造成藥品微生物污染和物理化學(xué)降解，文獻(xiàn)3對(duì)多劑量拉西地平片進(jìn)行使用中穩(wěn)定性研究。作者分別在穩(wěn)定性研究初始及擬定的有效期結(jié)束時(shí)進(jìn)行2次使用中穩(wěn)定性考察。取樣方案為每天打開(kāi)一次，每次取出1片，直至考察期結(jié)束。其中物理特性（如外觀、硬度、崩解度等）每日檢測(cè)，化學(xué)性質(zhì)（如有關(guān)物質(zhì)、干燥失重、溶出度、含量等）每7天檢測(cè)，微生物特性每14天檢測(cè)，結(jié)果表明容器開(kāi)啟后28日內(nèi)可保障使用。

案例2 多劑量口服液體制劑

文獻(xiàn)4擬開(kāi)發(fā)氨氯地平口服液制劑，為確定其開(kāi)啟后使用期限開(kāi)展了使用中穩(wěn)定性研究，研究方案為將制劑在4°C下保存，每天2量取出冷藏箱進(jìn)行給藥模擬，在每次給藥模擬時(shí)暴露在空氣、光和環(huán)境溫度下30分鐘并取出0.4 mL的樣品，直到剩余25 mL，之后繼續(xù)給藥模擬，不采樣。結(jié)果表明該制劑在使用過(guò)程中，穩(wěn)定性可達(dá)18周。

案例3 注射液

文獻(xiàn)5研究了奧扎格雷氨丁三醇注射液的配伍穩(wěn)定性，具體做法為取奧扎格雷氨丁三醇注射液分別注入0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液中，然后將配伍后的溶液貯存于室溫正常光線下，分別于0,2,4,6,8,24h取樣，考察性狀、pH、有關(guān)物質(zhì)、不溶性微粒、可見(jiàn)異物及含量。結(jié)果表明，奧扎格雷氨丁三醇注射液于0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液配伍后24h內(nèi)穩(wěn)定，可保障臨床使用安全。

案例4 鼻用制劑

鼻用制劑通常含有一定量的防腐劑，然而，大多數(shù)防腐劑會(huì)產(chǎn)生不良的副作用，影響鼻子的清除和防御機(jī)制，如抑制纖毛運(yùn)動(dòng)，為避免使用防腐劑，研究人員設(shè)計(jì)了多種多劑量裝置，3K體系是其中一種。文獻(xiàn)6考察了3K體系中鼻用制劑的使用中穩(wěn)定性。通過(guò)將噴嘴反復(fù)浸入含細(xì)菌的懸浮液中，同時(shí)從系統(tǒng)中排出劑量來(lái)模擬噴嘴區(qū)域周?chē)臐撛谖廴尽Ｃ刻熘貜?fù)模擬兩次，持續(xù)4天，結(jié)束3天后測(cè)試第一劑。然后在最后一個(gè)測(cè)試期結(jié)束時(shí)，對(duì)第一劑進(jìn)行測(cè)試（如圖1）。結(jié)果表明開(kāi)啟后可使用6個(gè)月。

圖1 3K穩(wěn)定性試驗(yàn)取樣方案示意圖（圖片來(lái)源于文獻(xiàn)6）

案例5 眼用制劑

文獻(xiàn)7對(duì)幾種不同的眼用制劑進(jìn)行了使用中穩(wěn)定性研究。依據(jù)各制劑推薦的存儲(chǔ)條件及用法用量，穩(wěn)定性考察方案設(shè)計(jì)如下表。結(jié)果表明所研究的幾種眼用制劑開(kāi)啟后分別在28天和14天內(nèi)維持穩(wěn)定。

六、結(jié)束語(yǔ)

雖然針對(duì)使用中穩(wěn)定性的指南、示例相對(duì)較少，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的描述也詳細(xì)性欠佳，但使用中穩(wěn)定性對(duì)指導(dǎo)臨床用藥操作具有不可替代的作用，我們也應(yīng)以對(duì)待正式穩(wěn)定性的態(tài)度同樣對(duì)待使用中穩(wěn)定性，盡量設(shè)計(jì)合理的考察方案，以確保藥品在真實(shí)的使用場(chǎng)景下能夠維持安全、有效。

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