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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-09-23 09:03
1、 主要差異點(diǎn)
1.1 餐前餐后研究設(shè)計(jì)M13A - 大多數(shù)此類(lèi)制劑可進(jìn)行單個(gè)空腹條件下研究以證明生物等效?；蛘吒鶕?jù)說(shuō)明書(shū)給藥方式選擇。
CDE - 食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進(jìn)行餐后生物等效性研究來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)食對(duì)受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。或者根據(jù)說(shuō)明書(shū)給藥方式選擇。（見(jiàn)對(duì)比表-餐前餐后研究設(shè)計(jì)）
1.2 高風(fēng)險(xiǎn)制劑概念（M13A中）高風(fēng)險(xiǎn)制劑是指因處方設(shè)計(jì)或生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，致使其體內(nèi)性能更有可能受到空腹和餐后條件下胃腸道狀態(tài)不同的影響。
對(duì)于上述制劑，與處方和/或生產(chǎn)工藝差異相關(guān)的性能差異可能無(wú)法通過(guò)單個(gè)BE研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，即不能外推空腹BE研究結(jié)果以預(yù)測(cè)餐后BE研究結(jié)果，反之亦然，因此應(yīng)同時(shí)進(jìn)行空腹和餐后BE研究。
例如，一些含有低溶解度原料藥（如ICH M9中定義的BCS低溶解度標(biāo)準(zhǔn)）的制劑，為了確保制劑中原料藥充分溶解和溶出，以及控制食物的影響，采用了復(fù)雜的處方和/或生產(chǎn)工藝（如固體分散體、微乳、共加工原料、脂質(zhì)處方、納米技術(shù)或其他特殊技術(shù)）。
對(duì)于這些高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如果安全性允許，BE研究應(yīng)在空腹和餐后條件下進(jìn)行，無(wú)需考慮說(shuō)明書(shū)中對(duì)飲食方面的要求。
1.3 PK與劑量比例特征M13A-在研究劑量和規(guī)格中提出了，確定PK與劑量成比例的具體要求。（見(jiàn)對(duì)比表-研究劑量與規(guī)格）
CDE-1）在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗(yàn)比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。
若同時(shí)滿(mǎn)足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗(yàn)可豁免：1）試驗(yàn)規(guī)格制劑符合生物等效性要求；2）各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似；3）各規(guī)格制劑的處方比例相似。
1.4 pAUC（M13A中）早期起效有臨床意義時(shí)，此時(shí)可以采用額外的PK參數(shù)，例如兩個(gè)特定時(shí)間點(diǎn)之間的AUC（pAUC）或tmax。如果采用pAUC，通常從給藥時(shí)間至與藥效學(xué)相關(guān)的預(yù)定時(shí)間點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。采樣間隔應(yīng)保證能夠準(zhǔn)確估算pAUC。
1.5 kel：表觀末端消除速率常數(shù)（M13A中）Kel做為用于評(píng)估生物等效性研究可接受的其他參數(shù)需要采集。
1.6 pH依賴(lài)性-合用pH調(diào)節(jié)藥物的BE試驗(yàn)如果滿(mǎn)足以下所有情況，通常需開(kāi)展合用pH調(diào)節(jié)藥物的BE試驗(yàn)：
a）受試制劑的活性物質(zhì)的溶解度在pH 1.2-6.8范圍內(nèi)，具有pH依賴(lài)特性。
b）該產(chǎn)品將與酸抑制劑合用，如質(zhì)子泵抑制劑，或?qū)⒂糜谔囟ㄈ巳海缥杆崛狈ΠY患者。
c）pH調(diào)節(jié)劑在種類(lèi)和含量與參比制劑有顯著差異，制造工藝差異可能因胃pH值差異影響藥物吸收，或具有不同pH依賴(lài)性溶解度的鹽或多晶型物的差異與參比制劑有差異。（見(jiàn)對(duì)比表-pH依賴(lài)）
采樣間隔應(yīng)能夠準(zhǔn)確估計(jì)Cmax、AUC(0-t)和表觀終末消除速率常數(shù)（kel）。
如果根據(jù)少量數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性回歸估計(jì)消除速率常數(shù)，那么對(duì)kel的估計(jì)可能會(huì)存在較大的誤差。為減少這些誤差，建議使用濃度-時(shí)間曲線末端對(duì)數(shù)線性階段的三個(gè)或更多數(shù)據(jù)點(diǎn)來(lái)估計(jì)kel。
2、 對(duì)比表
| ICH——M13A | CDE——以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 | |
| 適用范圍 | 口服固體速釋?zhuān)↖R）制劑（如片劑、膠囊劑、用于口服混懸液的顆粒劑/粉劑） | 適用于體內(nèi)藥物濃度能夠準(zhǔn)確測(cè)定并可用于生物等效性評(píng)價(jià)的口服及部分非口服給藥制劑（如透皮吸收制劑、部分直腸給藥和鼻腔給藥的制劑等）。 |
| 人群 |
為了減少與制劑間差異無(wú)關(guān)的變異，通常應(yīng)在健康受試者中進(jìn)行研究，除非藥物存在安全性顧慮，致使試驗(yàn)存在倫理問(wèn)題。在大多數(shù)情況下，在健康受試者中進(jìn)行的BE研究通常被認(rèn)為足以檢測(cè)制劑間的差異，且允許將結(jié)果外推至該制劑的目標(biāo)適應(yīng)癥人群。 研究方案中應(yīng)明確說(shuō)明受試者的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。受試者應(yīng)至少18歲，體重指數(shù)最好在18.5kg/m2至30.0kg/m2之間。如果藥物擬用于兩種性別的人群，應(yīng)考慮納入男性和女性受試者。 |
● 一般是健康人群 ● 18周歲以上 ● 應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等 ● 如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例 ● 如果研究藥物主要擬用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選60歲以上的受試者 ● 入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。 ● 當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則建議入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。 |
| 一般研究設(shè)計(jì) | 在比較受試制劑和參比制劑時(shí)，建議采用隨機(jī)、單劑量、交叉研究設(shè)計(jì)，因?yàn)閱蝿┝垦芯渴菣z測(cè)制劑間吸收速度和程度差異最敏感的條件。 | 1）兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；2）兩制劑、單次給藥、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；3）重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 |
| 清洗期 | 周期間應(yīng)設(shè)置足夠長(zhǎng)的清洗期，如至少5個(gè)消除半衰期。 | 試驗(yàn)給藥之間應(yīng)有足夠長(zhǎng)的清洗期（一般為待測(cè)物7倍半衰期以上）。 |
| 樣本量 |
納入BE研究的受試者數(shù)量應(yīng)基于適當(dāng)?shù)臉颖玖坑?jì)算確定，以達(dá)到統(tǒng)計(jì)預(yù)定的把握度和1類(lèi)錯(cuò)誤。BE研究應(yīng)招募足夠數(shù)量的受試者，以防可能出現(xiàn)的脫落和/或退出。給藥后不接受使用“替換”受試者。 在正式BE試驗(yàn)中，交叉設(shè)計(jì)和平行設(shè)計(jì)的每個(gè)給藥組中用于主要統(tǒng)計(jì)分析的可評(píng)估受試者人數(shù)均應(yīng)不少于12人。 |
入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。 |
| 受試制劑、參比制劑 | 應(yīng)進(jìn)行多批次參比制劑研究。受試制劑批量規(guī)模要求，不少于生產(chǎn)規(guī)模1/10或10萬(wàn)個(gè)制劑單位（取兩者中較大者）的批次，或一個(gè)完成批次。受試制劑與參比制劑之間的含量差異不應(yīng)超過(guò)5%。 | 其他地方有批量要求。是一致的。建議受試制劑與參比制劑藥物含量的差值小于5%。 |
| 研究劑量與規(guī)格 | 通常BE研究采用擬上市的最高制劑規(guī)格。如果出于安全性和/或耐受性的原因健康受試者不能使用最高規(guī)格制劑時(shí)，可以考慮在健康受試者中進(jìn)行使用較低規(guī)格制劑的單劑量研究。如果可行也可考慮在患者中進(jìn)行最高規(guī)格的單劑量BE硏究。 | 對(duì)于常釋片劑和膠囊，建議采用申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。 |
| 為了確定PK與劑量成比例，申請(qǐng)人應(yīng)參考參比制劑已獲批的說(shuō)明書(shū)。如果參比制劑說(shuō)明書(shū)缺乏相關(guān)信息，申請(qǐng)人應(yīng)考慮所有可獲得的數(shù)據(jù)來(lái)源。劑量比例關(guān)系的評(píng)估通常應(yīng)以單劑量研究為準(zhǔn)，并考慮將Cmax和AUC作為合適的PK參數(shù)進(jìn)行評(píng)估。 | 若最高規(guī)格有安全性方面風(fēng)險(xiǎn)，在同時(shí)滿(mǎn)足如下條件的情況下，可采用非最高規(guī)格的制劑進(jìn)行生物等效性研究：1）在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗(yàn)比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。 | |
| 通常情況下，如果在申報(bào)規(guī)格范圍內(nèi)，經(jīng)劑量校正的Cmax和AUC平均值差異不大于25%，則認(rèn)為PK與劑量成比例。 | 若同時(shí)滿(mǎn)足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗(yàn)可豁免：1）試驗(yàn)規(guī)格制劑符合生物等效性要求；2）各規(guī)格制劑在不同pH 介質(zhì)中體外溶出曲線相似；3）各規(guī)格制劑的處方比例相似。 | |
| 以豁免其他規(guī)格為目的時(shí)，可通過(guò)評(píng)估AUC和Cmax以證明劑量比例關(guān)系。如果可獲得數(shù)據(jù)證明AUC與劑量成比例，但是Cmax不足夠支持（如，由于變異性的原因）時(shí)，可視為PK與劑量成比例。如果沒(méi)有數(shù)據(jù)證明劑量比例關(guān)系，則應(yīng)開(kāi)展申報(bào)規(guī)格中最高及最低規(guī)格的生物等效性試驗(yàn)。 | ||
| 餐前餐后研究設(shè)計(jì) | BE研究應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)化條件下進(jìn)行，盡量降低變異性，以便更好地檢測(cè)制劑之間的潛在PK差異。對(duì)于口服固體IR制劑，在空腹條件下進(jìn)行的單劑量BE研究相較于餐后條件通常能更好地區(qū)分兩種制劑PK特征的差異。因此，對(duì)于大多數(shù)此類(lèi)制劑，可進(jìn)行單個(gè)空腹條件下研究以證明生物等效。對(duì)于這些高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如果安全性允許，BE研究應(yīng)在空腹和餐后條件下進(jìn)行，無(wú)需考慮說(shuō)明書(shū)中對(duì)飲食方面的要求。 | 食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進(jìn)行餐后生物等效性研究來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)食對(duì)受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對(duì)于口服常釋制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說(shuō)明書(shū)中明確說(shuō)明該藥物僅可空腹服用（飯前1 小時(shí)或飯后2 小時(shí)服用）時(shí)，則可不進(jìn)行餐后生物等效性研究。對(duì)于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險(xiǎn)的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說(shuō)明空腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性研究。 |
| 高風(fēng)險(xiǎn)制劑 | 高風(fēng)險(xiǎn)制劑是指因處方設(shè)計(jì)或生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，致使其體內(nèi)性能更有可能受到空腹和餐后條件下胃腸道狀態(tài)不同的影響。對(duì)于上述制劑，與處方和/或生產(chǎn)工藝差異相關(guān)的性能差異可能無(wú)法通過(guò)單個(gè)BE研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，即不能外推空腹BE研究結(jié)果以預(yù)測(cè)餐后BE研究結(jié)果，反之亦然，因此應(yīng)同時(shí)進(jìn)行空腹和餐后BE研究。例如，一些含有低溶解度原料藥（如ICH M9中定義的BCS低溶解度標(biāo)準(zhǔn)）的制劑，為了確保制劑中原料藥充分溶解和溶出，以及控制食物的影響，采用了復(fù)雜的處方和/或生產(chǎn)工藝（如固體分散體、微乳、共加工原料、脂質(zhì)處方、納米技術(shù)或其他特殊技術(shù)）。對(duì)于這些高風(fēng)險(xiǎn)制劑，如果安全性允許，BE研究應(yīng)在空腹和餐后條件下進(jìn)行，無(wú)需考慮說(shuō)明書(shū)中對(duì)飲食方面的要求。 | —— |
| 多劑量研究/穩(wěn)態(tài)研究 | 如果出于安全性和/或耐受性的原因不能在健康受試者中進(jìn)行單劑量研究，或由于倫理原因不能在患者中進(jìn)行單劑量研究，則可在患者中進(jìn)行多劑量研究。多劑量研究的研究方案應(yīng)包括可達(dá)到穩(wěn)態(tài)的合適給藥次數(shù)，這可以用適當(dāng)?shù)牟蓸佑?jì)劃來(lái)證明，即對(duì)給藥間隔結(jié)束時(shí)的濃度進(jìn)行連續(xù)取樣，直至Cmax穩(wěn)定。通常通過(guò)比較每種制劑的至少三個(gè)給藥前濃度來(lái)評(píng)估是否達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在更換治療藥物時(shí)可以不必等待第一種治療末次給藥后的清洗期結(jié)束。后續(xù)治療的給藥次數(shù)應(yīng)足夠多，例如至少設(shè)置5個(gè)消除半衰期，以便在更換制劑后達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)，并使前一種治療藥物消除完全。 | 若出于安全性考慮，需入選正在進(jìn)行藥物治療，且治療不可間斷的患者時(shí)，可在多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行生物等效性研究。 |
| 原形藥物與代謝產(chǎn)物 | BE評(píng)價(jià)應(yīng)基于原形藥物的分析結(jié)果，因?yàn)樵嗡幬锏臐舛?時(shí)間曲線在檢測(cè)制劑之間的差異通常比代謝物的數(shù)據(jù)更敏感。這也適用于前藥。 | 一般推薦僅測(cè)定原形藥物，因?yàn)樵嗡幬锏乃帟r(shí)曲線比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。對(duì)于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，如果同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn)，則應(yīng)同時(shí)予以測(cè)定：1）代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，如源自首過(guò)效應(yīng)或腸道內(nèi)代謝等；2）代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內(nèi)的所有藥物。建議以原形藥物評(píng)價(jià)生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。 |
| 然而，一些前藥被迅速消除，導(dǎo)致原形藥物濃度太低而難以進(jìn)行可靠的生物分析，從而難以根據(jù)原形藥物數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)BE。在這種情況下，可以根據(jù)初級(jí)代謝產(chǎn)物（即原形藥物的第一步代謝產(chǎn)物）評(píng)價(jià)BE，而無(wú)需測(cè)定原形藥物。 | 如果原形藥物濃度過(guò)低，不足以獲得生物樣品中足夠長(zhǎng)時(shí)間的藥物濃度信息，則可用代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)生物等效性。 | |
| 在極少數(shù)情況下，僅基于原形藥物的BE評(píng)價(jià)可能不充分，還應(yīng)考慮初級(jí)活性代謝產(chǎn)物，例如，與有效性或安全性相關(guān)的通過(guò)腸壁或腸腔代謝形成的代謝產(chǎn)物，旨在評(píng)估處方差異可能對(duì)代謝產(chǎn)物的生成產(chǎn)生影響的情況，而僅測(cè)定原形藥物的系統(tǒng)暴露不能發(fā)現(xiàn)這些問(wèn)題。 | ||
| 外消旋體/對(duì)映體 | 通常，可接受使用非手性生物分析方法來(lái)測(cè)定外消旋體。但在以下所有條件均滿(mǎn)足時(shí)，應(yīng)采用具有立體選擇性的方法測(cè)定BE研究中單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體： | 對(duì)于外消旋體，通常推薦用非手性的檢測(cè)方法進(jìn)行生物樣品測(cè)定。若同時(shí)滿(mǎn)足以下條件，則需分別測(cè)定各對(duì)映體： |
| a)對(duì)映異構(gòu)體表現(xiàn)出不同的藥效學(xué)特性； | 1）對(duì)映體藥效動(dòng)力學(xué)特征不同； | |
| b)對(duì)映異構(gòu)體表現(xiàn)出不同的PK特性； | 2）對(duì)映體藥代動(dòng)力學(xué)特征不同； | |
| c)吸收速率的差異改變對(duì)映異構(gòu)體的暴露(AUC)比值。如果一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體在安全性和有效性方面均無(wú)活性(或貢獻(xiàn)低)，則只需證明活性對(duì)映異構(gòu)體的BE即可。 | 3）藥效主要由含量較少的異構(gòu)體產(chǎn)生； | |
| 4）至少有一個(gè)異構(gòu)體在吸收過(guò)程呈現(xiàn)非線性特征（隨著藥物吸收速率的變化，對(duì)映體濃度比例發(fā)生改變）。 | ||
| 采血點(diǎn) | BE研究中的采樣計(jì)劃應(yīng)覆蓋藥物濃度-時(shí)間曲線，包括一個(gè)給藥前樣品、吸收相樣品、預(yù)期tmax附近的密集采集樣品以及確保能夠可靠評(píng)價(jià)暴露程度（AUC(0-t)至少能覆蓋AUC(0-inf)的80%）的足夠數(shù)量的樣品。除采用合適的截取AUC（即AUC(0-72h)）外，通常采樣期至少是藥物終末消除半衰期的三倍。為能計(jì)算相關(guān)PK參數(shù)，各周期每例受試者應(yīng)收集足夠數(shù)量的樣本，且分布于藥物體內(nèi)處置過(guò)程的所有階段。應(yīng)記錄采樣的確切時(shí)間，以獲得自給藥后的實(shí)際時(shí)長(zhǎng)。采樣間隔應(yīng)能夠準(zhǔn)確估計(jì)Cmax、AUC(0-t)和表觀終末消除速率常數(shù)（kel）。如果根據(jù)少量數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性回歸估計(jì)消除速率常數(shù)，那么對(duì)kel的估計(jì)可能會(huì)存在較大的誤差。為減少這些誤差，建議使用濃度-時(shí)間曲線末端對(duì)數(shù)線性階段的三個(gè)或更多數(shù)據(jù)點(diǎn)來(lái)估計(jì)kel。在多劑量研究中，應(yīng)在給藥前立即（即在給藥5分鐘內(nèi)）采集零時(shí)樣品，建議在給藥間隔理論時(shí)間的10分鐘內(nèi)采集最后一個(gè)樣本，以確保準(zhǔn)確估算AUC(0-tauSS)。 | 建議恰當(dāng)?shù)卦O(shè)定樣品采集時(shí)間，使其包含吸收、分布、消除相。一般建議每位受試者每個(gè)試驗(yàn)周期采集12—18個(gè)樣品，其中包括給藥前的樣品。 |
| 藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)采集 | 對(duì)于單劑量研究，應(yīng)列出每例受試者服用每種制劑的PK參數(shù)：1）用于BE分析的主要參數(shù)：AUC(0-t)、Cmax和早期暴露參數(shù)（如適用），2）用于評(píng)估生物等效性研究可接受的其他參數(shù)：AUC(0-inf)、AUC(0-t)/AUC(0-inf)、tmax、kel和t1/2。對(duì)于單劑量研究，AUC(0-t)應(yīng)覆蓋AUC(0-inf)的至少80%。如果AUC(0-t)/AUC(0-inf)小于80%的情況超過(guò)20%，則可能需要在提交的資料中討論研究的可靠性。如果長(zhǎng)半衰期藥物采用72小時(shí)截取AUC，則用于分析的主要AUC參數(shù)為AUC(0-72h)，并且無(wú)需以下參數(shù)：AUC(0-inf)、AUC(0-t)/AUC(0-inf)、kel和t1/2。 | （3）單次給藥：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax，以及Tmax、λz和t1/2； |
| 對(duì)于多劑量研究，申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明適當(dāng)?shù)慕o藥劑量和采樣點(diǎn)設(shè)計(jì)，以證明可達(dá)到穩(wěn)態(tài)。對(duì)于穩(wěn)態(tài)研究，應(yīng)列表提供以下PK參數(shù)：1）用于分析的主要參數(shù)：CmaxSS和AUC(0-tauSS)， 2）用于分析的其他參數(shù)：CtauSS、CminSS、CavSS、波動(dòng)程度（DF）、波動(dòng)幅度（swing）和tmax。 | （4）穩(wěn)態(tài)研究：AUC0-τ、Cmax,ss、Cmin,ss、Cav,ss、Tmax,ss，以及波動(dòng)系數(shù) [(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cav,ss]和波動(dòng)幅度[(Cmax,ss-Cmin,ss)/Cmin,ss]； | |
| 生物等效性標(biāo)準(zhǔn) | 對(duì)于大多數(shù)制劑，證明生物等效性的PK參數(shù)包括單次給藥研究中的Cmax和AUC(0-t) 和多次給藥研究中的CmaxSS、 AUC(0-tauSS)。對(duì)于消除半衰期較長(zhǎng)的藥物，可能可以用AUC(0-72h)代替AUC(0-t)（參見(jiàn)第2.1.8.2節(jié)）。用于確定生物等效性的PK參數(shù)的幾何均值比的90%置信區(qū)間應(yīng)在80.00%-125.00%范圍內(nèi)。對(duì)于評(píng)估早期暴露或早期起效具有臨床意義的藥物，可使用額外的PK參數(shù)來(lái)確定BE（參見(jiàn)第2.1.8.3節(jié)）。 | 上述參數(shù)幾何均值比值的90%置信區(qū)間數(shù)值應(yīng)不低于80.00%，且不超過(guò)125.00%。對(duì)于窄治療窗藥物，應(yīng)根據(jù)藥物的特性適當(dāng)縮小90%置信區(qū)間范圍。 |
| pH依賴(lài) | 對(duì)于原料藥溶解性具有pH值依賴(lài)的藥物吸收，可能受到胃內(nèi)pH值的影響。這種對(duì)藥物吸收的影響可以通過(guò)在處方中使用pH調(diào)節(jié)劑或采用特定成鹽形式而改變。此外，已上市參比制劑的處方可能通過(guò)大量的處方篩選，從而獲得藥物吸收不受胃內(nèi)pH值變化影響的特定處方，這對(duì)于預(yù)期該藥物可能聯(lián)合使用影響胃內(nèi)pH的藥物（如質(zhì)子泵抑制劑）或特殊人群（如胃酸缺乏癥患者等）至關(guān)重要。因此，如果滿(mǎn)足以下所有情況，通常需開(kāi)展合用pH調(diào)節(jié)藥物的BE試驗(yàn)： | —— |
| a） 受試制劑的活性物質(zhì)的溶解度在pH 1.2-6.8范圍內(nèi)，具有pH依賴(lài)特性。 | ||
| b） 該產(chǎn)品將與酸抑制劑合用，如質(zhì)子泵抑制劑，或?qū)⒂糜谔囟ㄈ巳海缥杆崛狈ΠY患者。 | ||
| c） pH調(diào)節(jié)劑在種類(lèi)和含量與參比制劑有顯著差異，制造工藝差異可能因胃pH值差異影響藥物吸收，或具有不同pH依賴(lài)性溶解度的鹽或多晶型物的差異與參比制劑有差異。 | ||
| 對(duì)于非高風(fēng)險(xiǎn)藥物，合用藥物BE研究應(yīng)在2.1.5節(jié)規(guī)定的空腹或餐后條件下開(kāi)展。 | ||
| 對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)藥物（見(jiàn)2.1.5），一般除了開(kāi)展空腹和餐后研究外，還需額外開(kāi)展空腹條件下合用pH值調(diào)節(jié)藥物的BE研究。如果說(shuō)明書(shū)中為僅與食物同服，則應(yīng)開(kāi)展餐后合用藥物BE研究。 | ||
| 申請(qǐng)人可提供不需要開(kāi)展胃內(nèi)pH值變化情況下的BE研究的科學(xué)依據(jù)。這些依據(jù)應(yīng)包括以下全部研究資料：原料藥隨pH值變化的溶解度曲線、制劑中輔料對(duì)溶出的影響、處方和工藝設(shè)計(jì)（如設(shè)計(jì)消除pH值影響的處方）、受試制劑和參比制劑間的差異程度以及在多種pH值溶出介質(zhì)中的溶出曲線對(duì)比研究。建模和模擬方法也可用于進(jìn)一步評(píng)估等效性的風(fēng)險(xiǎn)，如經(jīng)適當(dāng)驗(yàn)證的PB-PK模型、半機(jī)制吸收模型以及虛擬的BE模擬。 | ||
| pH依賴(lài)的問(wèn)答 |
為什么認(rèn)為餐后BE研究和臨床PPI藥物（質(zhì)制泵抑制劑）相互作用（DDI）研究不足以或不能接受應(yīng)對(duì)胃pH值升高時(shí)的生物等效性風(fēng)險(xiǎn)？ 空腹和餐后BE研究無(wú)法解決該風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)椴秃鬆顟B(tài)下的多個(gè)持續(xù)過(guò)程（例如胃內(nèi)容物體積增加、胃排空延遲、小腸內(nèi)膽鹽濃度升高）可能會(huì)低估胃pH值持續(xù)升高對(duì)藥物溶出度和吸收的影響。雖然在餐后狀態(tài)下服用抑酸劑（ARA）可能會(huì)影響藥效，但在進(jìn)行餐后BE研究后依然有必要進(jìn)行PPI研究。對(duì)于具有pH敏感性且標(biāo)明隨餐服用的藥物，仍可要求在餐后條件下進(jìn)行PPI研究。在ARA存在時(shí)進(jìn)行的臨床DDI研究解決了對(duì)照制劑在胃pH值升高的條件下是否有不同效果的問(wèn)題。不過(guò)，此類(lèi)研究并不能提供明確的信息，以說(shuō)明在胃pH值升高的情況下，試驗(yàn)配方和對(duì)照配方之間存在性能差異的可能性。對(duì)照制劑無(wú)ARA效應(yīng)可能是由于配方故意設(shè)計(jì)為克服這種效應(yīng)，而這些特征可能無(wú)法在受試制劑中再現(xiàn)。因此，不能假定受試制劑和對(duì)照制劑在胃pH值升高時(shí)具有BE。然而，當(dāng)使用配方設(shè)計(jì)和溶 出特性信息進(jìn)行評(píng)估時(shí)，ARA 的相互作用數(shù)據(jù)可能構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一部 分。 |
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