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一、概述

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，藥品生產(chǎn)條件在持續(xù)改善，已上市產(chǎn)品也應(yīng)當(dāng)在動(dòng)態(tài)變更中不斷完善，以使藥品不斷滿足持續(xù)進(jìn)步的技術(shù)要求。按照變更對(duì)藥品的安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性將變更分為微小變更、中等變更及重大變更，重大變更需報(bào)藥品審評(píng)中心進(jìn)行審批，現(xiàn)結(jié)合注冊(cè)工作經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)資料對(duì)審批類變更的補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行案例分析，以期對(duì)業(yè)界同仁有一定的啟示。

二、化學(xué)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)案例分享及常見問題分析

2.1 某某口服溶液變更處方中的抑菌劑

該口服溶液的具體變更內(nèi)容是將處方中的抑菌劑由山梨酸鉀變更為苯甲酸鈉，企業(yè)針對(duì)該變更做了以下研究：考察了含不同用量（0.05%、0.1%、0.15%、0.2%）的苯甲酸鈉樣品溶液的抑菌效力，結(jié)果表明當(dāng)苯甲酸鈉濃度為1.0~2.0mg/ml時(shí)，抑菌效力均符合要求。企業(yè)最終選擇甲酸鈉的用量為1.5mg/ml，以保證提供足夠的抑菌效力。

該變更研究存在的主要問題是使用的抑菌劑苯甲酸鈉用量超過了最低有效劑量，按照《中國(guó)藥典》2020年版四部通則112“抑菌效力檢查法”，制劑中的抑菌劑的量應(yīng)為最低有效量。而該企業(yè)并未選擇的最低苯甲酸鈉的最低有效量，所以本品變更后處方中抑菌劑的用量可能不太合理，如果涉及到兒童用藥，按照《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》的相關(guān)要求，兒童用藥抑菌劑的用量要求可能會(huì)更為嚴(yán)格。

2.2 復(fù)方氨基酸注射液變更處方工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

有企業(yè)在復(fù)方氨基酸注射液變更后標(biāo)準(zhǔn)中未控制鋁，由于鋁具有一定的腎毒性，且本品為全腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）大容量注射液，需對(duì)鋁進(jìn)行研究，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制，限度為不得過25μg/L。該要求在藥品審評(píng)中心網(wǎng)站信息公開中仿制藥共性問題模塊有明確規(guī)定，同時(shí)美國(guó)聯(lián)邦法規(guī)也有相應(yīng)的要求，所以提醒企業(yè)在已上市全腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）大容量注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中關(guān)注對(duì)鋁的相關(guān)考察。

2.3 某某注射液增加規(guī)格

增加規(guī)格屬于重大變更，需要提供新增規(guī)格比較全面的研究驗(yàn)證資料。該注射液原有規(guī)格采用除菌過濾的無菌生產(chǎn)工藝，所以新增規(guī)格未對(duì)滅菌工藝進(jìn)行充分調(diào)研，更未進(jìn)行滅菌工藝的篩選研究，直接采用原規(guī)格的除菌過濾工藝。

以上做法不符合《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（試行）》的相關(guān)要求，指導(dǎo)原則明確指出：為保證無菌保證水平，注射劑應(yīng)首先考慮濕熱滅菌工藝。企業(yè)在注射劑新增規(guī)格產(chǎn)品中應(yīng)首先按照滅菌工藝選擇決策樹要求進(jìn)行滅菌工藝篩選和研究，且充分調(diào)研參比制劑及已上市同品種所采用的滅菌工藝，如直接采用原規(guī)格產(chǎn)品的除菌過濾工藝是不科學(xué)的。

2.4 某某注射液變更滅菌工藝同時(shí)新增包材

滅菌條件由115℃、30min變更為121℃、15min，同時(shí)在原聚丙烯瓶的基礎(chǔ)上增加三層共擠輸液袋。針對(duì)該變更企業(yè)僅提供了新增包材（三層共擠輸液袋）產(chǎn)品的相關(guān)變更研究資料，如生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、滅菌工藝驗(yàn)證、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究等，而未對(duì)原包裝形式（聚丙烯輸液瓶）產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)變更研究。由于該注射液的滅菌條件由殘存概率變更為過度殺滅，所以原包裝形式（聚丙烯瓶）產(chǎn)品仍需進(jìn)行相應(yīng)的變更研究。

2.5 某普通口服固體制劑新增規(guī)格同時(shí)申請(qǐng)豁免BE

某普通口服固體制劑原獲批規(guī)格為40mg，申請(qǐng)新增20mg規(guī)格，同時(shí)附加申請(qǐng)豁免BE。該變更研究重點(diǎn)需關(guān)注處方比例相似性及溶出曲線相似性研究，由于本品的參比制劑處方比較容易獲得，所以處方比例相似性不成問題。而溶出曲線相似性研究中考察了新增規(guī)格與原規(guī)格BE批樣品在pH1.0、pH4.5（含0.05%SDS）和pH6.8（含0.05%SDS）介質(zhì)中的溶出曲線相似性數(shù)據(jù)，很明顯不符合《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問答。該指導(dǎo)原則已明確要求各溶出介質(zhì)不能加表面活性劑，所以企業(yè)在做溶出曲線相似性研究時(shí)需嚴(yán)格按照相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行。

2.6 說明書變更需關(guān)注的內(nèi)容

說明書變更主要涉及臨床內(nèi)容，可能需要藥學(xué)專業(yè)關(guān)注的內(nèi)容較少。在此，提醒業(yè)界同仁關(guān)注國(guó)家藥監(jiān)局藥品公告通告中關(guān)于部分已上市產(chǎn)品說明書的修訂要求，及時(shí)按要求對(duì)持有的已上市藥品進(jìn)行說明書的變更備案。如利巴韋林注射液，國(guó)家藥監(jiān)局在2023-04-24發(fā)布公告，要求修訂全身用利巴韋林制劑的說明書，說明書中增加黑框警告。黑框警告中包含以下內(nèi)容：利巴韋林可能引起出生缺陷、流產(chǎn)或死產(chǎn)。接受利巴韋林暴露的所有動(dòng)物種屬都出現(xiàn)了嚴(yán)重致畸和/或胎仔致死效應(yīng)，同時(shí)有引起睪丸精子的形態(tài)變化的報(bào)道。利巴韋林多劑量給藥的半衰期為12天，而且可能在血漿中存留長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。妊娠期女性及計(jì)劃妊娠的女性和其男性伴侶禁用利巴韋林。開始利巴韋林治療前應(yīng)確認(rèn)妊娠檢查結(jié)果為陰性。特別注意，女性患者在使用利巴韋林治療期間以及停藥后9個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免懷孕，使用利巴韋林治療的男性患者的女性伴侶6個(gè)月內(nèi)應(yīng)避免懷孕。至少使用兩種有效的避孕措施，每月一次進(jìn)行妊娠檢查。【見禁忌、注意事項(xiàng)、孕婦及哺乳期婦女用藥】。同時(shí)對(duì)禁忌、不良反應(yīng)等均提出了修訂要求。國(guó)家藥監(jiān)局在藥品公告通告中要求進(jìn)行已上市產(chǎn)品說明書修訂，可能也釋放出某些信號(hào)，提醒各位業(yè)界同仁給予充分關(guān)注。

三、小結(jié)

由于制藥行業(yè)的技術(shù)和設(shè)備等創(chuàng)新及持續(xù)改進(jìn)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不斷提升以及改善藥品供應(yīng)等原因，變更在藥品全生命周期管理中是常態(tài)，也是客觀必然。補(bǔ)充申請(qǐng)作為變更管理的一種重要方式，對(duì)加強(qiáng)藥品全生命周期管理，提高藥品質(zhì)量，保障人民群眾用藥安全有效至關(guān)重要。希望以上案例分析能在一定程度上幫助企業(yè)提升補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)資料的質(zhì)量，幫助大家盡快通過監(jiān)管機(jī)構(gòu)審批。

四、參考文獻(xiàn)

1、中國(guó)藥典四部通則112

2、《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》

3、美國(guó)聯(lián)邦法規(guī) 21 CFR 201.323

4、張保梅，高璇，陸驍駿等. 新形勢(shì)下藥品上市許可持有人在藥品變更管理中的主體責(zé)任.中國(guó)新藥雜志