中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

一、概述

注射用凍干粉系指原料藥與適宜輔料制成的供臨用前用無(wú)菌溶液配制成注射液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注。以冷凍干燥法制備的注射用無(wú)菌粉末，也可稱為注射用凍干制劑。

下文主要根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）對(duì)某注射用凍干粉針劑的缺陷信來(lái)探討注射用凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝關(guān)注點(diǎn)，以期對(duì)同種劑型產(chǎn)品的申報(bào)有一定幫助。

二、案例分析

簡(jiǎn)單介紹一下FDA的審評(píng)流程：FDA對(duì)仿制藥的審評(píng)周期一般為10個(gè)月，其在審評(píng)過(guò)程中會(huì)有不同層級(jí)的缺陷信，其缺陷信種類(lèi)分為Information Requests (IR)、Discipline Review Letters (DRL)和Complete Response Letter（CR）。

某注射用凍干粉針劑，F(xiàn)DA在審評(píng)過(guò)程中針對(duì)其生產(chǎn)工藝發(fā)出10來(lái)個(gè) IR缺陷，主要針對(duì)批生產(chǎn)記錄的完整性等展開(kāi)發(fā)補(bǔ)，具體缺陷信就不再一一描述，挑選幾個(gè)國(guó)內(nèi)也比較關(guān)注的問(wèn)題進(jìn)行討論，具體闡述如下：

1、可見(jiàn)異物

凍干和軋蓋完成后，會(huì)對(duì)小瓶進(jìn)行100%目視檢查。凍干粉針劑可能會(huì)掩蓋固體基質(zhì)中任何可見(jiàn)異物的存在。考慮到這一問(wèn)題，同時(shí)為了符合USP<1790>的相關(guān)要求，除了對(duì)凍干粉進(jìn)行100%的可見(jiàn)異物檢查外，還應(yīng)提供其他額外的可見(jiàn)異物檢查情況，如復(fù)溶后樣品的可見(jiàn)異物檢查等。同時(shí)根據(jù)實(shí)際情況更新批生產(chǎn)記錄。

關(guān)于可見(jiàn)異物，中國(guó)和美國(guó)在概念上可能有所不同。中國(guó)藥典指出，可見(jiàn)異物系指存在于注射劑、眼用液體制劑和無(wú)菌原料藥中，在規(guī)定條件下目視可以觀測(cè)到的不溶性物質(zhì)，其粒徑或長(zhǎng)度通常大于50μm。如有可見(jiàn)異物，不得使用。

FDA于2021年12月發(fā)布了一篇關(guān)于注射劑可見(jiàn)異物的行業(yè)指南，即《Inspection of Injectable Products for Visible Particulates》，其中對(duì)可見(jiàn)異物有了更加詳細(xì)的規(guī)定。該指南將可見(jiàn)異物分為3類(lèi)（固有異物、內(nèi)源性異物及外源性異物），①固有異物是指作為產(chǎn)品特性所固有的異物；②內(nèi)源性異物是指來(lái)自于生產(chǎn)設(shè)備、產(chǎn)品處方或容器系統(tǒng)的異物；③外源性異物是指源于生產(chǎn)環(huán)境且屬于生產(chǎn)工藝之外的異物。某已獲批注射液的性狀描述為：無(wú)色澄明液體，可能含有與產(chǎn)品相關(guān)的半透明或白色小顆粒。該產(chǎn)品的性狀描述提示其可見(jiàn)異物可能會(huì)存在一定風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能會(huì)要求申請(qǐng)人明確可見(jiàn)異物屬于哪一類(lèi)，是固有的、內(nèi)源性的還是外源性的。如為外源性可見(jiàn)異物，那么該產(chǎn)品的產(chǎn)生質(zhì)量問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)較高，提示申請(qǐng)人關(guān)注可能存在的微生物污染或其它的GMP問(wèn)題。即使是固有異物或內(nèi)源性異物，生產(chǎn)商也應(yīng)關(guān)注穩(wěn)定性期間可能導(dǎo)致的異物尺寸或數(shù)量增加。

2、過(guò)量灌裝問(wèn)題

擬定的最低裝量不足以達(dá)到復(fù)溶后的標(biāo)示濃度，故要求申請(qǐng)人重新評(píng)估裝量標(biāo)準(zhǔn)，如裝量發(fā)生變更，請(qǐng)?zhí)峁┳兏罁?jù)，同時(shí)根據(jù)變更后的實(shí)際情況更新工藝描述。

申請(qǐng)人按照FDA的發(fā)補(bǔ)要求，對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行了過(guò)量灌裝，其過(guò)量灌裝情況完全符合國(guó)內(nèi)的《化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》指南要求，可以看出在過(guò)量灌裝方面，中美要求是基本一致的。

但是，根據(jù)《化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求，一般情況下，仿制產(chǎn)品均是需要過(guò)量灌裝的。在這種情況下，可能會(huì)出現(xiàn)這樣一種情況：早期獲批的參比制劑未過(guò)量灌裝，但目前所申報(bào)的仿制產(chǎn)品按照現(xiàn)行技術(shù)要求是需要過(guò)量灌裝的，是否會(huì)引起安全性問(wèn)題尚未可知，需要進(jìn)一步探討，尤其針對(duì)窄窗治療藥物。

3、濾器、管道及灌裝針的沖洗是否充分

在線過(guò)濾器、管道和填充針的沖洗不足可能會(huì)增加預(yù)完整性測(cè)試后過(guò)濾器中殘留水稀釋產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，這可能會(huì)導(dǎo)致含量測(cè)定值降低，特別是對(duì)于早期灌裝的產(chǎn)品。FDA給出的建議是在過(guò)濾/灌裝操作之前進(jìn)行充分的沖洗，以降低散裝溶液稀釋的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)根據(jù)上述信息更新批生產(chǎn)記錄。

這與中國(guó)的要求也基本一致，產(chǎn)品的工藝描述中一般會(huì)規(guī)定一個(gè)沖洗棄去體積，以保證產(chǎn)品的含量符合要求。

4、灌裝量的過(guò)程中檢查

本品的過(guò)程中控制包括灌裝量，其取樣頻率規(guī)定為3%（大約相當(dāng)于每1分鐘檢查一次）。FDA要求申請(qǐng)人明確a）在商業(yè)化生產(chǎn)的灌裝線上使用多少個(gè)灌裝針或噴嘴。b）每個(gè)噴嘴將取樣多少個(gè)小瓶進(jìn)行灌裝體積/重量檢查。同時(shí)相應(yīng)的完善批生產(chǎn)記錄。

FDA要求申請(qǐng)人完善灌裝量過(guò)程中控制的詳細(xì)取樣信息，可見(jiàn)灌裝量對(duì)保證產(chǎn)品臨床使用的有效性和安全性至關(guān)重要；同時(shí)，細(xì)化批生產(chǎn)記錄能夠更好地保證操作的一致性，更好保證產(chǎn)品質(zhì)量。

5、凍干終點(diǎn)及密封性檢測(cè)

FDA關(guān)于凍干終點(diǎn)的IR缺陷描述為：找到任何用于進(jìn)行壓力上升測(cè)試以監(jiān)測(cè)凍干過(guò)程終點(diǎn)的信息。為確保商業(yè)批次的質(zhì)量，需對(duì)壓力上升試驗(yàn)/凍干終點(diǎn)進(jìn)行過(guò)程控制。根據(jù)實(shí)際情況完善批生產(chǎn)記錄。

關(guān)于密封性檢測(cè)的IR缺陷描述為：未找到任何關(guān)于產(chǎn)品密封性檢查的過(guò)程控制（IPC）方法，請(qǐng)?zhí)峁┬∑棵芊庑詼y(cè)試的過(guò)程控制方法和取樣計(jì)劃。根據(jù)實(shí)際情況完善批生產(chǎn)記錄。

我國(guó)也有相關(guān)要求，即關(guān)于描述參數(shù)應(yīng)全面詳細(xì)，確保生產(chǎn)工藝的可操作性。關(guān)于密封性需嚴(yán)格按照《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》進(jìn)行研究，同時(shí)擬定密封性檢測(cè)方法的靈敏度需高于微生物限度，并根據(jù)實(shí)際研究驗(yàn)證情況提供詳細(xì)的包裝密封性測(cè)定方法。

三、小結(jié)

FDA關(guān)注無(wú)菌凍干粉針劑批生產(chǎn)記錄的詳盡性，根據(jù)實(shí)際工藝研究情況細(xì)化批生產(chǎn)記錄的詳細(xì)操作過(guò)程，確保工藝的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性。同時(shí)對(duì)可見(jiàn)異物、包裝密封性及過(guò)量灌裝等均有相應(yīng)的要求，以確保產(chǎn)品的安全有效。我國(guó)的相關(guān)要求基本與FDA一致，通過(guò)本文的探討，期望對(duì)業(yè)界有一定的啟示作用。

四、參考文獻(xiàn)

1、中國(guó)藥典四部通則0102

2、FDA. Inspection of Injectable Products for Visible Particulates: Draft Guidance for Industry

3、《化學(xué)仿制藥注射劑過(guò)量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則》

4、《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）》