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1、  前言  

 

本文筆者準備介紹一個CEP生產(chǎn)工藝相關變更PACMP的案例以及EDQM缺陷函內(nèi)容（REQUEST FOR ADDITIONAL INFORMATION）和我們的整改思路，目的是警示同行不要犯類似的錯誤。之所以選擇該PACMP，是因為該PACMP是我們公司向官方（EDQM）提交的首個PACMP，之后的PACMP再也不可能有那么多缺陷。

 

2、  PACMP內(nèi)容介紹  

 

2.1 變更范圍、理由及支持性信息

 

PACMP涉及一個原料藥CEP。

 

該原料藥原本僅用于注射劑生產(chǎn)，現(xiàn)有口服制劑上市，市場需求量大幅度增加，維持之前生產(chǎn)批量和生產(chǎn)能力，遠遠無法滿足市場需求，所以急需大幅度提高生產(chǎn)批量和生產(chǎn)能力。

 

原生產(chǎn)工藝中有一個HPLC制備工藝，用于控制雜質(zhì)A和B，該步驟放大較困難，且溶劑耗用量非常大，故而嘗試開發(fā)新工藝防止/減少雜質(zhì)A和B產(chǎn)生和/或改進清除方式。

 

在新工藝開發(fā)過程中，研發(fā)部門找到了清除雜質(zhì)A的結晶方式，以及減少合成中雜質(zhì)B生成的工藝要點。

 

新工藝取消HPLC制備步驟，增加一個結晶步驟，并優(yōu)化了合成工藝。同時，為了滿足新工藝需要，變更了起始物料酸根及其他物料，生產(chǎn)設備，中間產(chǎn)品質(zhì)量標準和檢驗方法。

 

2.2 風險評估、研究內(nèi)容及可接受標準

 

基于以上信息，PACMP中包含以下風險評估、研究內(nèi)容及可接受標準。

 

變更后合成路線沒有變化，化學結構包括立體構型不會發(fā)生變化，不用進行結構確證。

 

最終結晶方式發(fā)生變化，晶型可能發(fā)生變化，需要比較變更前后原料藥的XRD，期望晶型一致，或溶出度無變化。

 

改變了影響雜質(zhì)產(chǎn)生的合成工藝及精制純化工藝，故而有機雜質(zhì)雜質(zhì)譜可能發(fā)生變化，需要確認現(xiàn)有檢驗方法的適用性，并證明變更前后雜質(zhì)譜一致。

 

承諾采用適用的方法，在同一個系列中檢驗起始物料、中間產(chǎn)品和API，起始物料和中間產(chǎn)品中如有新雜質(zhì)，均可以有效清除。

 

新工藝未使用到新溶劑，原溶劑檢驗方法繼續(xù)適用，需要證明變更后的產(chǎn)品溶劑殘留符合Q3C要求。

 

物料和設備變更，可能導致元素雜質(zhì)風險，需要證明變更后的產(chǎn)品元素雜質(zhì)符合Q3D要求。

 

起始物料來源于植物，需要證明新的起始物料黃曲霉毒素和農(nóng)藥殘留符合要求。

 

起始物料酸根變更，相應的生產(chǎn)工藝發(fā)生變化，雜質(zhì)譜可能有變更，需要證明原檢驗方法是否適用。期望變更后起始物料質(zhì)量一致，但本條要求不屬于否定性條款，僅用于申報分級。

 

中間產(chǎn)品質(zhì)量可能發(fā)生變化，需要證明新擬定的中間產(chǎn)品質(zhì)量標準和檢驗方法是合適的。期望變更后中間產(chǎn)品質(zhì)量一致，但本條要求不屬于否定性條款，僅用于申報分級。

 

變更可能導致穩(wěn)定性變化。晶型、雜質(zhì)分布與變更前一致，可不用進行穩(wěn)定性；如不一致，需要完成3批6個月加速（5℃±3℃）和長期（-20℃±5℃）穩(wěn)定性試驗，穩(wěn)定性不得變差。

 

2.3 申報等級

 

API雜質(zhì)分布與變更前一致，即未發(fā)現(xiàn)任何新雜質(zhì)，已有雜質(zhì)全部符合可接受標準，變更分級為立即通知（IN）；API雜質(zhì)分布與變更前不一致，即發(fā)現(xiàn)新雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)不符合現(xiàn)有的可接受標準，變更分級為重大（MAJ）。

 

3、  缺陷及整改措施  

 

3.1 缺陷一

 

缺陷描述：變更前起始物料有2個生產(chǎn)商，PACMP中提供了其中一個生產(chǎn)商及其所供應的變更后起始物料資料，請明確或說明這兩種不同酸根的物料是否都可以使用？

 

審評官可能的擔憂：PACMP中只提到一個生產(chǎn)商會提供變更后的起始物料，沒有明確另外一個生產(chǎn)商及其所提供的起始物料是否繼續(xù)使用，所以需要澄清變更后原有酸根的起始物料是否繼續(xù)使用。

 

啟示：PACMP中如果沒有提供起始物料生產(chǎn)商信息，估計審評官不會產(chǎn)生這種擔心。說明PACMP應盡量簡潔，不應提供與變更關系不大的額外信息。

 

整改：在PACMP中明確擬定的變更僅使用一種酸根的起始物料。

 

3.2 缺陷二

 

缺陷描述：所提供的小試某中間產(chǎn)品測試結果顯示，該中間產(chǎn)品種產(chǎn)生了雜質(zhì)RRT0.30和RRT0.34等2個新雜質(zhì)，雜質(zhì)RRT1.67（從0.97增加到1.20%）和RRT2.26（從0.02增加到0.14%）顯著增加。應對這些雜質(zhì)的殘留對最終物質(zhì)的影響進行研究/討論，或者證明各論方法可以檢測這些雜質(zhì)。

 

審評官可能的擔憂：中間產(chǎn)品中出現(xiàn)新雜質(zhì)或已有雜質(zhì)顯著增加，審評官擔心終產(chǎn)品是否可以有效檢出這些雜質(zhì)及其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物以及這些雜質(zhì)帶來的安全性風險。

 

啟示：監(jiān)管方期望在PACMP中盡量提供較多的對評估變更風險有幫助的已有知識。

 

當已有數(shù)據(jù)顯示變更可能存在某種風險時，應盡量提供證據(jù)風險可控，和/或后期控制該風險的研究計劃。

 

整改：在PACMP中提供各論方法可以檢測該中間產(chǎn)品中以上雜質(zhì)的證據(jù)，包括典型圖譜。

 

3.3 缺陷三

 

缺陷描述：對于最后一步中間產(chǎn)品，應澄清RRT 0.6的雜質(zhì)是否會就是各論方法中RRT 0.72的雜質(zhì)。當方法改變時，應更好地解釋雜質(zhì)譜的等效性。

 

審評官可能的擔憂：因為中間產(chǎn)品檢驗方法與終產(chǎn)品不一致，審評官擔心中間產(chǎn)品檢驗方法是否可以有效的指示終產(chǎn)品雜質(zhì)。

 

啟示：通常期望中間產(chǎn)品與終產(chǎn)品檢驗方法一致，從而可以更好的跟蹤終產(chǎn)品中的雜質(zhì)來源與去向。當中間產(chǎn)品出于某種原因（如檢測效率原因，不同國家和地區(qū)采用統(tǒng)一方法等）采用與終產(chǎn)品不一致的方法時，期望兩者具有可比性。

 

整改：提供中間產(chǎn)品檢驗方法所獲HPLC圖譜中的雜質(zhì)峰與終產(chǎn)品HPLC圖譜中的雜質(zhì)峰對映關系及其證據(jù)。

 

3.4 缺陷四

 

缺陷描述：雖然未使用新的溶劑，且聲明變更后結果應符合ICH Q3C，但是接受標準應包括，如果在工藝中使用但CEP中未提及的溶劑超過其ICH限值（如THF、乙酸）的10%，或在最后一步中使用，則應向EDQM適當聲明，因為這將導致CEP的修訂。

 

審評官可能的擔憂：雖然生產(chǎn)過程中使用的溶劑種類沒有變化，但工藝變更可能導致這些溶劑及其攜帶的溶劑殘留風險不同。所以要求變更后資料符合《藥用物質(zhì)的化學純度和微生物質(zhì)量CEP申請注冊文件的內(nèi)容》（CERTIFICATION POLICY DOCUMENT Content of the dossier for CEP applications for chemical purity and microbiological quality of substances for pharmaceutical use）對殘留溶劑的控制要求。

 

啟示：EDQM要求，通常需納入藥用物質(zhì)成品質(zhì)量標準中予以控制的溶劑是最后純化步驟中使用的所有溶劑以及任何高于相應ICH限度10%的2類和3類溶劑。

 

所以，CEP-PACMP中應提交質(zhì)量標準殘留溶劑項目符合以上要求的聲明。

 

整改：提供按該原則制訂變更后質(zhì)量標準的聲明。

 

3.5 缺陷五

 

缺陷描述：應提供理由，證明在合理的時間范圍內(nèi)對特定變更有公認的未來需求。

 

審評官可能的擔憂：如果沒有真正的變更需求，審評PACMP是一種資源浪費。

 

另外，PACMP的批準是基于現(xiàn)有的法規(guī)、工藝和產(chǎn)品知識，PACMP中的變更短期內(nèi)不實施，基于當前批準的PACMP實施變更和注冊申報，可能存在一定的風險。

 

啟示：短期內(nèi)有真正實施需求才提交PACMP。

 

整改：說明實施PACMP中的變更對企業(yè)具有重大意義，PACMP批準后，變更實施的時間是可以預期的。

 

3.6 缺陷六

 

缺陷描述：應承諾，如果方案無效或由于重大變更，將對其進行更新。

 

審評官可能的擔憂：同上。PACMP的批準是基于現(xiàn)有的法規(guī)、工藝和產(chǎn)品知識，法規(guī)、工藝和產(chǎn)品知識的變化，PACMP可能無效，或需要進行重大變更。

 

啟示：PACMP一經(jīng)批準，并不是一直有效的，申請人有責任確保其有效性。

 

整改：按要求提供承諾函。

 

4、  采用PACMP注冊策略的有益效果

 

4.1 提高變更的可預測性，降低變更實施風險

 

PACMP經(jīng)監(jiān)管方批準后，等于監(jiān)管方與申報人之間就擬定的變更及支持變更的依據(jù)（研究內(nèi)容和可接受標準）、申報級別在變更實施前達成了一致性意見，申報人按照PACMP承諾開展研究工作，根據(jù)研究結果選擇相應的變更級別并提交申報資料，提高了變更的可預測性，降低了變更不被批準或需要補充大量研究的風險。

 

4.2 加速變更的藥政審批進程

 

PACMP經(jīng)監(jiān)管方批準后，變更通常至少降低1個等級。比如本PACMP所涉及的變更常規(guī)上為重大變更，我們按照PACMP承諾開展研究并符合可接受標準，申報級別變成了立即通知類型。

 

CEP-PACMP單獨提交均按重大變更處理，首輪審評時限為2個月；通?？梢酝翪EP申報或與其他變更/更新一起提交。CEP變更/更新需要費用，我們通常在新CEP申報或與其他變更/更新一起提交PACMP。