中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

企業(yè)擬定的藥物產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括固體口服劑的常見測試，符合ICH Q6A指南。根據(jù)現(xiàn)有的24個月長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，申請人擬定的藥物產(chǎn)品在20°C至25°C（68°至77°F）儲存時的36個月保質(zhì)期，允許在15-30°C（59°-86華氏度）之間進(jìn)行短暫偏離是可以接受的。

Repotrectinib表現(xiàn)出BCS IV（低溶解度/低滲透率）化合物特征。根據(jù)FDA建議，擬定的溶出標(biāo)準(zhǔn)收緊到：20分鐘內(nèi)XX%。所有的臨床研究都使用了擬定的處方制劑。在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)TRIDENT-1中，使用了擬定的商業(yè)化工藝生產(chǎn)使用擬定的膠囊、擬定的商業(yè)化工藝生產(chǎn)的原料藥批次。

臨床批次和擬定的商業(yè)化批次制劑之間的橋接是可以接受的，企業(yè)也承諾提供repotrectinib 40mg規(guī)格膠囊最終商業(yè)化三個工藝驗(yàn)證（PPQ）批次的確認(rèn)的溶出數(shù)據(jù)。

「解讀」Repotrectinib表現(xiàn)出難溶難滲透的性質(zhì)，對于企業(yè)來講，制劑的溶出方法開發(fā)的區(qū)分力是必不可少的。

企業(yè)在NDA時遞交了24個月制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，經(jīng)過8個月的審評，F(xiàn)DA同意給到Repotrectinib膠囊36個月的效期，說明企業(yè)在NDA時，根據(jù)ICHQ1E進(jìn)行了制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)趨勢分析，可以拓展12個月，加在一起為36個月效期。

企業(yè)在NDA審評期間進(jìn)行了溶出接受標(biāo)準(zhǔn)的修訂，所有臨床/注冊批次均滿足修訂的限度，企業(yè)也承諾會提交3批PPQ批次的溶出數(shù)據(jù)，確認(rèn)溶出方法和限度的商業(yè)化可行性。

溶出方法制定

FDA對于企業(yè)擬定的溶出方法是接受的，如下：

根據(jù)IND 130465/SN-146的審評，擬定的溶出方法（如上表）可以在放行測試和穩(wěn)定性期間對repotrectinib 膠囊40mg規(guī)格進(jìn)行常規(guī)QC測試。

在CMC的PNDA會議時，根據(jù)企業(yè)擬定的40mg膠囊處方，F(xiàn)DA建議申請人進(jìn)行額外的溶出方法開發(fā)研究，以證明擬定的溶出方法是否適用于 repotrectinib膠囊的常規(guī)QC測試。

基于3.2.P.1中的信息，F(xiàn)DA認(rèn)為IND 130465/SN-146中提交的溶出方法開發(fā)研究中使用的制劑膠囊處方成分與當(dāng)前關(guān)鍵臨床和注冊/穩(wěn)定性批次以及最終擬定上市的處方成分相同。

溶出檢測方法使用了HPLC-UV方法，F(xiàn)DA認(rèn)為溶出分析方法驗(yàn)證是充分的。

溶出方法區(qū)分力考察：原料藥粒度

圖D：不同粒度原料藥制備得到的制劑溶出曲線

由于參比制劑批次的快速溶出，盡管相似性因子(f2)無法計(jì)算，數(shù)據(jù)仍表明溶出度方法可以顯示不同批次之間的顯著差異，這個差異來源于不同粒度原料藥制得的批次。在測試該粒度原料藥制得的膠囊之前，企業(yè)測試了一個典型原料藥粒度小于XX微米的批次，并將其與D90小于XX微米制得的控制批次相比，結(jié)果表明這兩個批次在溶出曲線上沒有差異。

根據(jù)企業(yè)得到的溶出曲線數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA認(rèn)為，擬定的QC溶出方法能夠顯示非常快速溶出/最終商業(yè)化制劑40mg規(guī)格曲線的區(qū)分（參比制劑由粒度D90<XXum的原料藥制得，另外一個溶出稍慢的批次是由粒度D90=XXum的原料藥特意制備得到）。圖D顯示，“控制”膠囊批次D90<XXum）的溶出曲線基本上與“控制”膠囊批次（D90=XXum）的重疊。請注意，上圖“D”不包括IND 130465/SN-146中提交的原始溶出方法開發(fā)報告圖5中提供的偏差批次D90=XXu m的溶出曲線。

圖D中溶出曲線支持原料藥的粒度耐受限度（D90 NMT XXum），由USP<429>提供。擬定的原料藥PSD限度的充分性被FDA審評員推遲。

溶出方法區(qū)分力考察：輔料滲透劑

圖E：不同比例十二烷基硫酸鈉制備得到的制劑溶出曲線

雖然由于對照批次（輔料十二烷基硫酸鈉的目標(biāo)比例）的快速溶出，相似性因子（f2）無法計(jì)算，F(xiàn)DA認(rèn)為，該方法可以區(qū)分膠囊中低于目標(biāo)量XX%的SLS水平差異。

根據(jù)上圖E，擬定的溶出方法能夠區(qū)分非常快速溶也的目標(biāo)（控制）批次和特定比例SLS制備得到的緩慢溶出的批次。

「解讀」企業(yè)在關(guān)鍵臨床前變更了擬上市處方組成，但在PNDA之前并沒有優(yōu)化溶出方法。因此在CMC的PNDA交流中，F(xiàn)DA建議企業(yè)進(jìn)行額外的溶出方法開發(fā)。企業(yè)接受了FDA建議，進(jìn)一步優(yōu)化了溶出方法開發(fā)，在NDA時對比了開發(fā)過程中使用到的制劑與注冊批次的溶出曲線，說明了兩者的處方成分一致。

由于repotrectinib原料藥屬難溶性化合物，因此溶出方法開發(fā)區(qū)分力方向之一可選擇原料藥料度進(jìn)行考察。在圖D中顯示，在粒度D90大到一定程度的原料藥制得的制劑溶出顯著慢于多數(shù)在粒度控制范圍內(nèi)的批次。

企業(yè)因此擬定了原料藥的粒度范圍，但沒有得到FDA立刻同意。

同時企業(yè)在溶出區(qū)分力考察也選擇了另一因素：輔料SLS組分比例，圖E中顯示，目標(biāo)含有輔料SLS組分組成不同時，批次的溶出數(shù)據(jù)表現(xiàn)了較大的差異。