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溶出接受標準制定

圖G：3批注冊批次和1批代表性批次的溶出曲線

圖G顯示了3個注冊批次24個月的完整溶出曲數(shù)據(jù)，以及1個代表性的臨床批次溶出數(shù)據(jù)。

FDA建議，擬定的溶出接受標準從XXmin，XX%收緊為XXmin，XX%。

根據(jù)企業(yè)提供的資料，圖G溶出曲線顯示，穩(wěn)定性樣品repotrectinib膠囊的沒有變化。基于上述數(shù)據(jù)，24個月注冊批次和代表性臨床批次的溶出結(jié)果滿足收緊后的溶出標準。溶出數(shù)據(jù)在XXmin的波動較小。

對于低溶解度化合物，API粒度分布被認為是可能影響藥物產(chǎn)品性能的關(guān)鍵質(zhì)量屬性?；谏鲜鰣DD，F(xiàn)DA推薦的溶出接受標準，而不是企業(yè)擬定的接受標準，通過2階段測試可以區(qū)分出故意使用原料藥粒度D90 XXum制備得到的批次，該粒度值在原料藥粒度限度范圍外。

而且，對于屬于BCS IV類的repotrectinib，添加不同比例的SLS可能會影響repotrectinib膠囊生物利用度?；谏鲜鰣DE，F(xiàn)DA推薦的溶出接受標準，而不是企業(yè)擬定的接受標準，通過2階段測試可以區(qū)分出故意制備無SLS的膠囊批次。

此外，基于臨床批次的平均溶出曲線數(shù)據(jù)（如Figure 3.2.P.5.6-1 and Table 3.2.P.5.4-4），F(xiàn)DA推薦的溶出標準是合適的。

根據(jù)擬定的標簽，repotrectinib沒有表現(xiàn)出QT延長潛力；因此，更快溶出產(chǎn)品批次的安全風險較低。

「解讀」針對BCS 4類化合物，溶出區(qū)分力考察因此，原料藥粒度是必選項，企業(yè)也制備得到了一個合適的批次用于確認溶出方法的區(qū)分力。另外輔料SLS的比例不同，也可以被溶出方法很好的區(qū)分不同比例批次。最后是收緊的溶出接受標準很好的滿足了各臨床批次和注冊批次的放行，以及24個月的穩(wěn)定性測試。

穩(wěn)定性批次溶出

根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和ICH Q1E，在USP受控室溫條件下存儲時，F(xiàn)DA同意擬定有效期為36個月。

根據(jù)企業(yè)提供的制劑注冊批次在長期和加速條件下的數(shù)據(jù)，24個月都是穩(wěn)定并沒有顯示趨勢的變化。

而且企業(yè)提供的制劑注冊批次/臨床批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，通過USP1階段或2階段測試，都可以符合修訂后的溶出接受標準，無穩(wěn)定性趨勢變化。

由于repotrectinib是一種低溶解度化合物，F(xiàn)DA同意API粒度分布是repotrectinib膠囊的關(guān)鍵生物利用度屬性。FDA同意企業(yè)理由，盡管擬定的溶出接受標準無法拒絕故意使用大粒度原料藥制備得到的批次，但有足夠的原料藥PSD粒度接受標準，可以用來控制粒度過大而得到的批次，帶來溶出不符合要求的風險。因此基于企業(yè)提供的數(shù)據(jù)，溶出接受標準收緊為“20分鐘時Q= XX%”。企業(yè)接受FDA的這一建議并修訂了NDA文件。

針對溶出方法，F(xiàn)DA建議到：

基于企業(yè)提供的數(shù)據(jù)，高溫強降的樣品與控制樣品對比，沒有顯示出溶出的差異。因此FDA認為，擬定的溶出方法對于高溫強降的樣品沒有區(qū)分力，但可檢測出現(xiàn)膠囊膠連情況的批次。‍‍

擬定的溶出方法沒有研究區(qū)分具有API多晶型的藥物批次的能力。根據(jù)企業(yè)的研究，原料藥另外一種晶型被認為與原料藥和制劑生產(chǎn)無關(guān)。此外，在SN-15中，申請人提供了原料藥確認性XRD和NIR數(shù)據(jù)，以證明在制劑生產(chǎn)中和加速條件下（在HDPE瓶和開放盤中）長達3個月期間沒有觀察到API型態(tài)變化，因此認為，在藥品有效期內(nèi)沒有API晶型變化的風險。

「解讀」針對溶出方法和接受標準，最后一點需要評估穩(wěn)定性批次的溶出數(shù)據(jù)。首先修訂收緊的溶出標準不會讓當前注冊穩(wěn)定性批次/代表性批次穩(wěn)定性失??；其次說明即使溶出方法無法區(qū)分超出接受標準大粒度原料藥制得的批次，但原料藥粒度限度可以控制該風險。FDA進一步評估了擬定的溶出方法無法區(qū)分高溫強降條件的批次，但可以檢測出現(xiàn)膠連膠囊批次樣品；另外，擬定的溶出方法無法區(qū)分不同原料藥晶型得到的批次。

制劑變更橋接

擬定的商業(yè)化40mg規(guī)格制劑已用于1期、2期和注冊穩(wěn)定性研究，40mg規(guī)格的膠囊組成，在臨床、注冊和擬商業(yè)化也是相同的；只有印字膠囊標志不同，該變化僅是外現(xiàn)的非功能性變化，評估不會影響藥物溶出和吸收。

所有的臨床研究（在模塊2.7的表2和表8中）{包括TPX-0005-01（TRIDENT-1），TPX-0005-07（兒科研究），研究TPX-0005-08（相對生物利用度/RBA），TPX-0005-09 A部分（絕對BA），TPX-0005-11（食物作用研究），研究TPX-0005-12（RBA），TPX-0005-14（BE和食物效應）}使用了一批或多批的40mg規(guī)格制劑，也是擬商業(yè)化的規(guī)格。在關(guān)鍵臨床研究（TRIDENT-1 ）中使用了擬商化業(yè)工藝處方和擬商業(yè)化工藝生產(chǎn)的原料藥。

根據(jù)表3.2.P.5.4-3（批分析數(shù)據(jù)）和擬定標簽，以及表3.2.P.5.4-2（批量信息），包括印字和非印膠囊，都已用于關(guān)鍵臨床研究（TRIDENT-1 ）和其它的臨床的研究。根據(jù)表3.2.P.5.4-2信息和關(guān)鍵臨床研究TRIDENT-1 的報告，使用到的批次生產(chǎn)使用的是擬商業(yè)化的設(shè)施。

而且，用于關(guān)鍵臨床的印字與非印字膠囊批次，使用了擬商業(yè)化生產(chǎn)商生產(chǎn)，使用了擬商化業(yè)工藝和擬商業(yè)化工藝生產(chǎn)的原料藥，這些批次使用的也是擬商業(yè)包裝，并進行了穩(wěn)定性研究。

所有臨床批次，包括關(guān)鍵臨床批次，展示了非?？焖俚娜艹鰯?shù)據(jù)，因此支持了擬商業(yè)化的生產(chǎn)規(guī)模。

企業(yè)承諾會測試3批PPQ批次的溶出數(shù)據(jù)，用于確認擬定的接受標準。

「解讀」變更方面只看到有處方規(guī)格和工藝的變更，沒有生產(chǎn)廠地的變更，而且企業(yè)是在關(guān)鍵臨床之前完成了相應的規(guī)格和工藝變更，因此擬定的商業(yè)化處方40mg規(guī)格用在了臨床1期，關(guān)鍵臨床，注冊批次，并將用于商業(yè)化的生產(chǎn)。

這種策略可以讓企業(yè)免除體內(nèi)的橋接，至多進行體外的橋接。這一信息在企業(yè)與FDA的溝通交流中也得到了確認，企業(yè)與溝通了規(guī)格的變更和溶出方法的變吏，沒有提及需要橋接體內(nèi)的研究，為企業(yè)加速上市創(chuàng)造了便利條件，CMC的研究和效率非常高效。