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1、引言

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理相關(guān)規(guī)范要求旨在最大限度降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)。人員是實(shí)現(xiàn)各個(gè)操作的最主要要素，同時(shí)也是防止交叉污染的控制難點(diǎn)，對(duì)人員的有效防護(hù)可以有效避免交叉污染。潔凈服為人員防護(hù)提供了重要的保障，其管理及使用變得非常關(guān)鍵。目前業(yè)界對(duì)該部分有效討論較少，本文匯總分析 2013~2023 年，國(guó)內(nèi)國(guó)家局飛檢及國(guó)外 FDA 警告信中關(guān)于潔凈服管理和使用過程的缺陷，結(jié)合中國(guó) GMP、EU GMP、FDA cGMP、PIC/S GMP、WHO GMP、醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)等法規(guī)或行業(yè)指南，對(duì)潔凈服管理過程中存在的主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)進(jìn)行討論，并提出相對(duì)應(yīng)的對(duì)策，希望為藥品生產(chǎn)企業(yè)和監(jiān)管檢查提供參考。

2、相關(guān)法規(guī)要求

2010 版 GMP 第三十四條中規(guī)定任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級(jí)別要求相適應(yīng)。在附錄 1 無菌藥品第二十四條規(guī)定工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求。其中對(duì) D 級(jí)潔凈區(qū)著裝要求規(guī)定如下：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。

FDA CFR 211 Sec. 211.28 中規(guī)定從事藥品生產(chǎn)、加工、包裝和貯存的人員，應(yīng)穿著符合其操作要求的潔凈服，穿著必要的防護(hù)服飾，諸如頭臉部面罩、手套、護(hù)袖，以防止藥物受到污染。

EU GMP 附錄 1 無菌藥品的生產(chǎn)中明確規(guī)定了不同級(jí)別潔凈區(qū)的著裝要求，并指出潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理應(yīng)確保其不引入污染物，工作服的清洗應(yīng)遵循書面規(guī)程，最好設(shè)置單獨(dú)的洗衣間。工作服處理不當(dāng)會(huì)損壞纖維并由此增加散發(fā)粒子的風(fēng)險(xiǎn)。

WHO GMP 指出人員應(yīng)穿戴適合于他們所從事的生產(chǎn)活動(dòng)的潔凈服裝，并定期更換?應(yīng)穿戴防護(hù)衣物以保護(hù)頭、臉、手和臂，以防污染中間體和 APIs，人員應(yīng)避免直接接觸中間體或 APIs?

ICH Q7a 中規(guī)定員工應(yīng)當(dāng)穿著與其所從事生產(chǎn)操作相適應(yīng)的干凈服裝，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)更換。如有必要，還應(yīng)穿戴額外的包括：頭、臉、手和臂等部位的防護(hù)服，以免原料藥和中間體受到污染。

3、2013~2023 年國(guó)內(nèi)國(guó)家局飛檢及國(guó)外 FDA 警告信關(guān)于潔凈服管理方面存在的主要問題分析

主要問題：

(1)保護(hù)產(chǎn)品不受潔凈區(qū)外部環(huán)境的污染，主要污染源來自工作鞋、衣服、潔凈室室外空氣的進(jìn)入等；進(jìn)入潔凈衣脫衣區(qū)的氣流應(yīng)相對(duì)于走廊和工藝操作室保持負(fù)壓，以防止微粒脫離衣服。

(2)個(gè)別生產(chǎn)人員體檢時(shí)未進(jìn)行皮膚項(xiàng)檢查；制粒干燥崗、包衣崗、內(nèi)包崗的操作人員均裸手操作。操作人員未按照更衣程序更衣潔凈服進(jìn)入潔凈區(qū)。

(3)某原液車間 C 級(jí)工衛(wèi)間中洗衣機(jī)進(jìn)水管路與純化水循環(huán)出口直接相連，造成盲端過長(zhǎng)容易造成回流增加純化水生物負(fù)荷，該崗位洗衣機(jī)操作 SOP 中缺少必要的防污染或監(jiān)控措施。

(4)《無菌區(qū)工衣、工鞋清洗滅菌操作規(guī)程》規(guī)定工衣滅菌100次后應(yīng)進(jìn)行更換，而某眼膏車間工衣清洗滅菌記錄未記錄滅菌次數(shù)。

(5)員工在生產(chǎn)某無菌原料藥時(shí)穿著的潔凈服從頭罩、拉鏈到褲子的珩縫都有開線，衣料松散或有其他破損，無菌衣不足以防止無菌藥品受到來自員工身體脫落的顆粒物和微生物的污染。

(6)潔凈服未進(jìn)行編號(hào)管理，不同潔凈級(jí)別的潔凈服在一起清洗、整理。

4、存在的主要缺陷和風(fēng)險(xiǎn)討論

4.1 潔凈服的選型

材質(zhì)要求：潔凈區(qū)工作服要求采用光滑、無纖維脫落、不起球、不斷絲、不易產(chǎn)生靜電、不黏附粒子的材質(zhì)。

款式要求：潔凈區(qū)工作服包括潔凈服和無菌服兩種，潔凈服采用三連體式潔凈服(上下聯(lián)體并連帽)，無口袋、無橫褶、無腰帶，接縫嚴(yán)密，光潔，無紐扣，領(lǐng)口、袖口、褲口加松緊口。三連體式潔凈服與高筒式潔凈鞋配套使用。無菌服采用四連體式潔凈服(上下聯(lián)體并連鞋、帽)，無口袋、無橫褶、無腰帶，接縫嚴(yán)密，光潔，無紐扣，領(lǐng)口、袖口、褲口加松緊口，無菌服需要經(jīng)過滅菌后才能使用。無菌服與圓口布鞋配套使用同時(shí)要求潔凈服和無菌服能夠有效包蓋腳部、毛發(fā)，并能阻留人體脫落物。

性能要求：潔凈服除了衣服本身不能成為散發(fā)塵源以外，還兼有防人體散發(fā)塵埃的濾塵性。潔凈服需使用100%滌綸長(zhǎng)絲，來降低發(fā)塵量；使用導(dǎo)電纖維且通過相應(yīng)密度的織造，來達(dá)到抗靜電功能減少塵埃吸附，又能減少或降低服裝本身及人體對(duì)潔凈區(qū)或藥品的污染。其材質(zhì)應(yīng)對(duì)洗滌、消毒處理及高壓蒸汽滅菌有耐久性，其防塵、防菌、防靜電性能穩(wěn)定，同時(shí)在藥品生產(chǎn)過程中，會(huì)經(jīng)常接觸溶媒、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、清洗劑等強(qiáng)腐蝕性的化學(xué)藥品，所以潔凈服還要求具有一定的耐腐蝕性。

潔凈服選型應(yīng)充分考慮上述三方面的要求，另外，潔凈服尺寸大小還應(yīng)保證每個(gè)穿戴人員的舒適性。對(duì)于新購(gòu)進(jìn)潔凈服識(shí)別號(hào)的制作不宜采用油印的方式，雖然油印很方便也很省錢，但是其制作本身就已經(jīng)帶來了污染，建議定制潔凈服的時(shí)候可以提前跟供應(yīng)商溝通。潔凈服的材質(zhì)選擇，要與潔凈服使用區(qū)域相適應(yīng)，要選擇不脫落纖維或微粒的材質(zhì)，要耐受清洗消毒或滅菌，能阻留顆粒物及微生物散發(fā)。起到保護(hù)人員與藥品生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備設(shè)施及藥品本身的需要。

風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：(1)潔凈服選型不合理，特別是不同的潔凈等級(jí)，衣服要與潔凈等級(jí)相適應(yīng)。(2)對(duì)于粉塵量較大的區(qū)域，應(yīng)根據(jù)環(huán)境選擇與工藝相適應(yīng)的潔凈區(qū)。(3)潔凈服的號(hào)碼應(yīng)滿足穿戴舒適的要求。

4.2 洗衣設(shè)備選型及設(shè)備維護(hù)

清洗潔凈服使用的洗衣機(jī)選型是保證潔凈服潔凈狀態(tài)的關(guān)鍵，但是業(yè)界對(duì)此關(guān)注較少，存在的風(fēng)險(xiǎn)也較大。目前大多的藥品生產(chǎn)企業(yè)選擇家用型的洗衣機(jī)，進(jìn)行潔凈服和潔凈鞋的清洗。甚至存在清洗潔凈服與潔凈鞋共用洗衣機(jī)的情形，家用洗衣機(jī)的清潔存在死角多，難拆卸的問題。特別是洗衣機(jī)的底部如果清洗不徹底會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌滋生、異味、洗衣清潔、烘干效果下降。引入顆粒物、纖維、微生物、洗滌劑等異物，對(duì)于潔凈區(qū)的生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)防控來說是一個(gè)嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，給產(chǎn)品帶來潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也威脅使用者健康。一項(xiàng)針對(duì)公共洗衣機(jī)的真菌污染研究顯示，高達(dá) 82%的洗衣機(jī)檢出真菌，這些真菌主要集中在洗衣機(jī)內(nèi)側(cè)橡膠門密封處，研究證實(shí)這些真菌可以通過洗衣機(jī)傳播到清潔衣物上，該研究強(qiáng)調(diào)需要定期對(duì)洗衣機(jī)進(jìn)行徹底清潔和消毒，以切實(shí)消除真菌污染隱患，這對(duì)于無菌藥品的生產(chǎn)至關(guān)重要。

洗衣機(jī)設(shè)備維護(hù)應(yīng)該建立SOP書面程序，明確日常清潔、定期消毒、定期監(jiān)測(cè)設(shè)備清潔狀態(tài)和清潔水平等要求，并做好相應(yīng)記錄。

風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：(1)洗衣機(jī)選型未考慮設(shè)備的清潔死角引入的二次污染。(2)潔凈服與潔凈鞋等其他附屬防護(hù)用品共用洗衣機(jī)，未考慮它們微生物負(fù)載水平不同引起的交叉污染。(3)洗衣機(jī)未建立日常清潔、消毒維護(hù)管理程序。

4.3 潔凈服的清潔、滅菌

潔凈服清潔首先應(yīng)該制定詳細(xì)的 SOP 文件，對(duì)清潔的程序、清潔劑的使用進(jìn)行明確規(guī)定，對(duì)烘干的時(shí)間等清洗參數(shù)，進(jìn)行必要的驗(yàn)證。明確清洗設(shè)備名稱編號(hào)，型號(hào)規(guī)格，清潔程序、清潔物品的最差條件(臟衣服滯留時(shí)間/一次清潔最大數(shù)量)、清洗時(shí)間、洗滌劑用量、清潔干燥后，明確取樣部位，取樣方式，監(jiān)測(cè)指標(biāo)，以此來評(píng)價(jià)清潔效果，另外針對(duì)潔凈服存放方式和儲(chǔ)存條件，根據(jù)微生物取樣驗(yàn)證結(jié)果來確定潔凈服存放時(shí)限。若潔凈服涉及從一般區(qū)的轉(zhuǎn)運(yùn)，則還應(yīng)開展轉(zhuǎn)運(yùn)過程確認(rèn)。

潔凈區(qū)工作服、工作鞋應(yīng)該在相應(yīng)級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行清洗，如局部百級(jí)內(nèi)使用的無菌服及工作鞋應(yīng)該在至少萬級(jí)的潔凈區(qū)內(nèi)清洗，而萬級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)使用的潔凈服及工作鞋應(yīng)該在至少十萬級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)進(jìn)行洗滌。不同潔凈級(jí)別的潔凈工作服應(yīng)該分別進(jìn)行清洗，并且按照先洗滌潔凈級(jí)別高的無菌服，后洗潔凈級(jí)別較低的。

無菌區(qū)使用的潔凈服通常需要進(jìn)行滅菌處理，應(yīng)將裝有無菌服的滅菌袋轉(zhuǎn)移到熱合間，啟動(dòng)封口機(jī)進(jìn)行封口，然后將封好口的滅菌袋放入濕熱滅菌器內(nèi)，按照設(shè)定好的條件進(jìn)行濕熱滅菌，并應(yīng)開展滅菌程序的驗(yàn)證，以證明無菌保證水平，潔凈服濕熱滅菌法驗(yàn)證前應(yīng)對(duì)滅菌的設(shè)備、部件的裝載方式進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)檢查設(shè)備設(shè)施及檢測(cè)手段的完整性，其中包括：蒸汽的物理性質(zhì)，潔凈壓縮空氣的質(zhì)量應(yīng)滿足環(huán)境監(jiān)測(cè)質(zhì)量要求；高壓滅菌柜的密閉性應(yīng)通過相應(yīng)的檢測(cè)。滅菌完畢的潔凈服，應(yīng)該維持無菌的狀態(tài)，做好狀態(tài)標(biāo)識(shí)。

潔凈服清洗、滅菌的頻次應(yīng)該基于驗(yàn)證的方式獲得，可以通過調(diào)整穿著的最長(zhǎng)時(shí)限，取表面微生物檢測(cè)潔凈服表面的微生物穿透情況，以此確定合理的潔凈服允許的穿著時(shí)限。

風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：(1)潔凈服清洗程序中關(guān)鍵清洗參數(shù)規(guī)定不詳，不能保證清潔效果的一致性。(2)潔凈服清洗、滅菌等程序未開展必要的驗(yàn)證，不能保證清洗、滅菌程序的持續(xù)有效性。

4.4 生命周期的管理

潔凈服管理應(yīng)參考 GMP 中物料管理，建立生命周期的管理程序，潔凈服必須從經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商處采購(gòu)，其供應(yīng)商管理應(yīng)按照 GMP 供應(yīng)商管理要求完成必要的資質(zhì)評(píng)估、審計(jì)、批準(zhǔn)等流程。潔凈服生產(chǎn)商應(yīng)有 ISO9000 質(zhì)量體系，具備制藥行業(yè)潔凈服生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，生產(chǎn)商使用的原料及配件輔件具有相應(yīng)的檢測(cè)證明；潔凈服第三方實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證數(shù)據(jù)齊全；推薦產(chǎn)品隨貨有批次檢驗(yàn)報(bào)告(COA)支持，便于追溯。

入庫(kù)、驗(yàn)收管理及編碼管理，潔凈服入庫(kù)驗(yàn)收應(yīng)關(guān)注廠家檢測(cè)報(bào)告，包括潔凈性能、阻隔性能、抗靜電性能、舒適性能。潔凈服入庫(kù)前，要對(duì)潔凈服的號(hào)碼進(jìn)行確認(rèn)，同時(shí)應(yīng)該及時(shí)確認(rèn)衣服的編碼，登記入冊(cè)。

在日常使用中，建議通過不同區(qū)域使用不同顏色和／或不同樣式的潔凈服來防止人員的混淆。

隨著潔凈服反復(fù)的清洗、消毒、滅菌，潔凈服攔截人體散發(fā)出的顆粒及微生物的效率可能會(huì)隨之降低，同時(shí)潔凈服自身發(fā)塵量也會(huì)隨之增加，這些指標(biāo)的變化程度，直接決定了潔凈服的理論最多清洗、消毒、滅菌循環(huán)次數(shù)與使用壽命的長(zhǎng)短[。

潔凈服的報(bào)廢管理，潔凈區(qū)和 CNC 區(qū)工作服出現(xiàn)以下情況時(shí)，必須做報(bào)廢處理：(1)超過驗(yàn)證的清洗和滅菌次數(shù).(2)袖口破損、腳口破損、破洞、纖維勾出等不能保證隔離效果的破損。

風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：(1)潔凈服供應(yīng)商未開展必要的資質(zhì)確認(rèn)；(2)未建立潔凈服入庫(kù)驗(yàn)收程序；(3)未規(guī)定潔凈服最大使用次數(shù)，或直接引用供應(yīng)商提供的潔凈服使用次數(shù)，未開展必要的確認(rèn)。

4.5 特殊情況的處理

特殊情況的處理，目前在藥品生產(chǎn)過程，常見情形：

(1)微生物陽性間衣服的處理。

(2)取樣間衣服的清洗處理。

(3)大量粉塵及著色嚴(yán)重的衣服清洗。

對(duì)于這類衣服應(yīng)該重點(diǎn)關(guān)注交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，不同崗位的潔凈服混合一起進(jìn)行清潔，肯定會(huì)導(dǎo)致新的交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)合 GMP 規(guī)范要求，生產(chǎn)產(chǎn)品特性、廠房設(shè)計(jì)布局評(píng)估進(jìn)行清洗設(shè)備配置來降低清洗、整理存放過程中的污染及交叉污染。在潔凈服的選擇方面應(yīng)該結(jié)合生產(chǎn)產(chǎn)品特性及清洗設(shè)備的適應(yīng)性等評(píng)估選擇潔凈服制作的材料、樣式、清洗用水、清洗 SOP。

結(jié)合 GMP 規(guī)范要求，生產(chǎn)產(chǎn)品特性評(píng)估潔凈清洗設(shè)備、潔凈服清洗、整理轉(zhuǎn)運(yùn)、存儲(chǔ)需要達(dá)到什么級(jí)別的環(huán)境。

對(duì)整個(gè)潔凈服管理結(jié)果進(jìn)行檢測(cè)，證明潔凈服管理輸出結(jié)果能夠最大限度地降低潔凈服管理過程中的污染及交叉污染。

要區(qū)別無菌生產(chǎn)使用的潔凈服、清洗設(shè)備與非無菌生產(chǎn)使用的潔凈服，要根據(jù)自身產(chǎn)品的潔凈度級(jí)別選擇，投入產(chǎn)出比太高不經(jīng)濟(jì)浪費(fèi)，太低不能滿足要求。

要結(jié)合對(duì)藥品和人員保護(hù)，從降低污染交叉污染的角度對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈服進(jìn)行管理。

5、結(jié)語

藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。

人作為藥品生產(chǎn)活動(dòng)的主體是藥品生產(chǎn)過程中最大的污染源。如何避免藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程中人員操作、QA、QC、廠房設(shè)施設(shè)備維護(hù)、藥品監(jiān)管等人員活動(dòng)對(duì)藥品生產(chǎn)環(huán)境、藥品本身的污染、交叉污染成為 GMP 規(guī)范要求。這不僅關(guān)系到 GMP 規(guī)范的符合性問題，其直接關(guān)系到患者用藥的安全性。

本文結(jié)合本人多年從事藥品生產(chǎn)的實(shí)踐，從：潔凈服的選型設(shè)計(jì)、潔凈服清洗設(shè)備的選擇、潔凈服的清洗、滅菌、轉(zhuǎn)運(yùn)、存放、使用、報(bào)廢等幾個(gè)方面探討潔凈服如何管理才能最大限度地降低藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證活動(dòng)對(duì)藥品生產(chǎn)的交叉污染。