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嘉峪檢測網 2024-09-28 10:32
摘要：由于眼部的敏感性及獨特的解剖學和生理學特點，相比其他外用制劑，眼用制劑在質量控制方面要求更為嚴格。在文獻調研和日常審評工作基礎上，主要參考國內外相關技術指南及法規(guī)要求，對化學藥品仿制藥眼用制劑的質量研究進行探討，主要包括質量研究的總體要求及主要關注點，如微生物方面的考慮、釋放或溶出及穩(wěn)定性設計等。通過本文的探討，以期為業(yè)界仿制藥眼用制劑尤其是復雜制劑的開發(fā)或為我國監(jiān)管機構提供參考。
眼用制劑系指直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑，主要用于治療干眼癥、沙眼、眼部炎癥（結膜炎）、視網膜病變、青光眼等，劑型主要包括凝膠、軟膏、乳膏和液體制劑（如溶液、混懸液和乳液），該類產品一般是將活性成分遞送至眼內或眼周[1]。由于眼睛的敏感性及獨特的解剖學和生理學特點，相比其他外用制劑，眼用制劑在質量控制及安全性方面要求更為嚴格。
復雜眼用制劑目前暫無明確定義，對于那些需要特殊制備方法或特定貯藏條件的眼用制劑可能都是復雜眼用制劑，這些制劑的制備方法可能包括溶解、乳化、分散等，而貯藏條件可能需要特定的溫度、濕度或其他條件以確保藥物的有效性和穩(wěn)定性，如眼用乳劑、眼用混懸劑等等。由于復雜眼用制劑的仿制一般需要滿足Q1、Q2、Q3的一致性，且仿制藥企業(yè)很難獲得原研產品的處方工藝等信息，故增加了復雜眼用制劑的仿制難度。我國目前已上市的眼用產品主要集中在溶液型滴眼液領域，我國監(jiān)管機構針對溶液型滴眼劑已發(fā)布了《化學藥品仿制藥溶液型滴眼劑藥學研究技術指導原則》，用于更好指導溶液型滴眼劑的仿制。溶液型滴眼劑的常見輔料包括緩沖劑、抑菌劑、增溶劑、滲透壓調節(jié)劑、增稠劑、表面活性劑、保濕劑等，常見包材主要包括單劑量和多劑量藥用滴眼劑瓶，大部分的包材材質為低密度聚乙烯。目前，復雜眼用仿制制劑其上市品種相對較少，我國尚未發(fā)布專門針對該類產品的技術指導原則。本文根據前期文獻調研，匯總了部分國內外已發(fā)布的眼用制劑相關的技術要求，具體見表1。
本文結合日常審評經驗，并參考國內外相關技術要求，對化學藥品仿制藥眼用制劑的質量研究進行探討，以期對業(yè)界仿制藥眼用制劑尤其是復雜眼用制劑的開發(fā)或我國監(jiān)管機構提供參考。文章僅代表個人觀點，如與我國監(jiān)管機構后續(xù)發(fā)布的指導原則或技術要求相悖，請以官方要求為準。
1、 眼用制劑的質量研究總體要求
由于眼部結構精細且敏感，故眼用制劑的質量要求相對較為嚴格。FDA發(fā)布的《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards》[2]（即仿制藥拒收標準）中明確了眼用制劑的所有成分都要與參比制劑一致，首先是輔料種類（Q1）和輔料用量（Q2）一致。我國對溶液型滴眼液的輔料要求如下：申請人可以提交與參比制劑滲透壓調節(jié)劑用量、緩沖劑用量和pH調節(jié)劑不同的處方，但需標注不同之處，闡述選擇的理由[3]。眼用制劑的另一個要求是物理和化學特性（Q3）應與參比制劑相當。所謂物理化學特性包括但不限于以下考察指標：pH值、比重、緩沖容量、滲透壓摩爾濃度及黏度等，應至少對3批仿制制劑和參比制劑進行物理化學特性對比研究。現結合國內外相關要求，對眼用制劑的質量研究進行總體概述。
溶液型滴眼劑（由原料藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內的無菌澄明液體制劑）是最常見的眼用制劑類型，也是各國藥典收載品種最多的眼用制劑，其質量標準中除需對性狀、鑒別、有關物質及含量測定項等一般質量項目進行控制外，還需針對溶液型滴眼劑的特有質量屬性如pH值、滲透壓摩爾濃度、可見異物、不溶性微粒、無菌、裝量等項目進行控制[3]。
混懸型滴眼劑（難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的無菌眼用液體制劑）相較于溶液型滴眼劑，具有藥物顆?？稍诮悄で澳覝?、增加與角膜的接觸時間從而提高藥效的優(yōu)勢[4]。一般情況下，混懸型滴眼液除常規(guī)檢測外，還需符合混懸劑的一些特定質量要求，包括粒度、再分散性及沉降體積比等。如吡諾克辛滴眼液[5]，其日本interview form文件（簡稱ＩＦ文件）中明確了性狀、pH值、滲透壓摩爾濃度比、黏度、比重、粒度、不溶性微粒、無菌及含量等質量考察項；FDA發(fā)布的妥布霉素地塞米松眼用混懸液個藥指南中明確其質量考察項目主要包括粒度和粒度分布、體外釋放行為、晶癖、外觀、pH、比重、滲透壓、表面張力和黏度等[6]。為避免刺激性，混懸型眼用制劑的粒度一般要求小于10μｍ[7]。
眼膏劑（原料藥物與適宜基質均勻混合，制成溶液型或混懸型膏狀的無菌眼用半固體制劑）除需檢查性狀、有關物質、含量、無菌、抑菌劑含量、裝量等項目外，還需檢查金屬性異物、粒度等項目[8－9]。如FDA發(fā)布的妥布霉素眼膏個藥指南，明確其質量考察項目主要包括外觀、酸堿度、晶型、流變性、粒度和粒度分布及體外釋放行為等[10]。
當然，除上述所述劑型外，眼用制劑的種類還有很多，如洗眼劑、眼內注射液及眼科檢測試紙等，由于各國藥典收載的相關產品相對較少，且目前上市的相關產品也不多，不再一一詳細介紹。
以上是不同劑型眼用產品的總體質量考慮，下文就其中的一些關鍵項目進行展開論述，同時對眼用產品的包裝系統(tǒng)提出一定的要求。
2、 眼用制劑質量研究的關注點
眼用制劑由于其使用部位的特殊性，其在質量研究過程中還需重點關注以下幾個方面：
2.1 微生物方面
由于眼用制劑直接作用于眼部，繞過了身體的一些防御系統(tǒng)，所以對使用者造成傷害的潛在風險增加，那么無菌是其很關鍵的質量屬性之一。2022年12月，FDA與美國疾病控制與預防中心（CDC）合作，對多州爆發(fā)的耐抗生素銅綠假單胞菌感染進行調查，調查結果顯示：該微生物感染最終影響了80多名患者，導致4名患者死亡，至少14名患者視力喪失[11]，以上案例強調了眼用產品無菌的重要性，眼用藥品生產商必須符合GMp要求以確保產品的無菌。
滅菌或無菌操作工藝可能會引起眼用制劑的降解或形態(tài)學的變化，即高壓滅菌所需的溫度可能會對某些劑型的眼用產品（如混懸型、半固體型及乳劑型等）帶來不可逆轉的破壞，而過濾工藝要求產品的粒度小于0.2μｍ[7]。如所開發(fā)的眼用制劑無法符合以上要求，可以使用保存在無菌環(huán)境中的無菌成分在無菌工藝條件下生產眼用制劑。
單劑量眼用制劑為單次使用，即打開后一次使用，用完即棄，在防止外來微生物入侵方面能夠提供較好的保障。多劑量包裝的眼用制劑在貨架期內會被多次打開，因此需要進行合理設計和控制，以保證產品在整個貨架期和使用期間能夠避免有害微生物的污染。如多劑量眼用制劑自身的抗菌活性不足，處方中可使用適當的抑菌劑，這對于確保多劑量藥品在潛在微生物侵入后免受有害污染至關重要。無論多劑量眼用制劑是否具有固有的抗菌活性或含有一種或多種抑菌劑，生產商都應在產品的效期內實施嚴格的抑菌效力試驗。對于不含抑菌劑的多劑量包裝眼用制劑對包裝系統(tǒng)提出了較為嚴格的要求，其包裝系統(tǒng)需保證產品在整個有效期內的無菌性，并確保不被微生物污染。
FDA不建議在眼用藥品中使用硫酸銀或其他含銀化合物作為抑菌劑，因為將銀直接應用于眼睛會引起嚴重的安全問題，包括銀中毒（皮膚和眼睛的不可逆變色）以及結膜和角膜中的銀顆粒沉積[12]。
2.2 有關物質方面
首先，眼用制劑的有關物質應符合國際協(xié)調理事會(ICH)《新藥中雜質行業(yè)Q3Ｂ（Ｒ2）指南》（2006年8月）中關于報告限、鑒定限和質控限的相關要求。在符合ＩＣHQ3Ｂ（Ｒ2）的基礎上，FDA計劃進一步嚴格眼用產品的有關物質要求。FDA近期發(fā)布了一個指南草案———《Quality Considerations For Topical Ophthalmic Drug Products》，其中規(guī)定了眼用產品中未知雜質的限度，具體見表2。
目前該指南處于征求意見階段，美國制藥界對該部分意見較大，認為限度過于嚴格。ＩＣHQ3Ｂ（Ｒ2）規(guī)定：當最大日劑量在10～100ｍｇ范圍時，其雜質限度為0.5％，而該指南草案規(guī)定：當活性濃度在0.1％～1％之間時，其鑒定和質控限度為0.1％。業(yè)界普遍認為，該限度的嚴格可能會引起眼用產品研發(fā)成本的提高。與Q3Ｂ（Ｒ2）建議相比，FDA擬制定更加嚴格的有關物質限度可能有兩個方面的考慮：①眼用產品直接給藥于眼睛，這種局部給藥有可能在眼睛中產生比較高的局部濃度，而ＩＣHQ3Ｂ（Ｒ2）中的建議通常用于支持全身作用藥品的安全性測定；②與已知雜質相比，對未知雜質的潛在影響知之甚少。
至于該指南最終是否能夠實施及是否具有普適性仍有待商榷。
2.3 體外釋放或溶出測試
眼用制劑的某些劑型其釋放速率和程度在一定程度上可以反映產品處方工藝的變化，這些變化對評估產品質量的一致性比較重要。企業(yè)可以考慮將體外釋放／溶出作為某些眼科產品（如混懸液、乳液、半固體等）質量控制策略的一部分。FDA個藥指南中規(guī)定了部分眼用產品需要進行溶出曲線相似性研究，如妥布霉素眼膏、妥布霉素地塞米松眼用混懸劑、妥布霉素地塞米松眼膏劑及環(huán)孢菌素眼用乳劑等。
FDA為支持復雜眼用制劑的仿制，專門資助針對復雜眼用制劑的相關研究，其中就包括開發(fā)更接近體內生理條件的新型體外釋放方法，相關研究項目促進了環(huán)孢菌素眼用乳劑的獲批。目前，我國復雜眼用仿制制劑獲批相對較少，或許可以參考FDA的相關做法發(fā)布更多個藥指南或相關技術指導原則，以指導相關產品的仿制，并提高其用藥可及性。
2.4 可見異物檢查
使用穩(wěn)健的目視檢查方案對眼用制劑的可見異物進行檢查，對于包裝在不透明容器中的局部眼用制劑，應使用適當的技術（如Ｘ射線光譜）或破壞性測試來識別可接受的可見尺寸范圍內的顆粒[7]。其可見異物檢查應符合藥典的相關要求。
2.5 包裝系統(tǒng)設計及藥物遞送
2.5.1 單劑量容器
對于局部眼用制劑，FDA建議溶液、乳液和混懸型的單劑量眼用制劑的容器最大填充體積不超過0.5ｍＬ；單劑量軟膏或凝膠型眼用制劑的最大填充量不超過1ｇ。雖然我國在該方面無明確要求，但考慮實際臨床使用量及成本問題，也不建議單劑量眼用產品灌裝過多藥液，比較推薦的單劑量用量為0．4ｍＬ。
2.5.2 多劑量容器
2.5.2.1 液滴大小
對于局部作用的眼用制劑，FDA建議多劑量眼用制劑中的液滴大小在20～70μＬ之間[7]。對于仿制制劑，企業(yè)應進行一次性滴液體積／重量研究，以確定遞送或分配過程中的滴液大小。仿制制劑的滴液大小應在參比制劑滴液大小的±10％范圍內，并在20～70μＬ的推薦滴液大小范圍內；如有差異，需提供科學依據。
2.5.2.2 混懸制劑的劑量均勻性
除符合《中國藥典》2020年版（四部）通則0941項下的含量均勻度考察外，根據ＵＳp通則＜771＞的建議，應對混懸型眼用產品進行再懸浮性／再分散性測試?？蓮娜萜鞯捻敳?、中間和底部進行取樣，進行劑量均一性研究，以證明原料藥分散均勻，標識劑量應在產品有效期內持續(xù)均一地遞送標示劑量。
2.6 包裝系統(tǒng)的可提取物和可浸出物
眼用制劑應評估包裝系統(tǒng)的可提取物和可浸出物，可提取物和可浸出物的評估應考慮包裝系統(tǒng)的一級、二級和三級包裝成分，包括標簽成分。浸出物有可能與藥物相互作用，進而影響產品質量和治療效果。
相對于玻璃包裝容器，半滲透的包裝材料可能更易引起可提取物和可浸出物方面的擔憂。隨著時間的推移，半滲透包裝系統(tǒng)可以將低分子量化合物（如增塑劑、潤滑劑、顏料、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、結合劑／絡合劑）從包材或標簽（如油墨、黏合劑、油漆）中遷移到藥品中，可參照我國發(fā)布的相關技術指導原則開展研究。
FDA近期發(fā)布的指南草案《Quality Considerations For Topical Ophthalmic Drug Products》中規(guī)定了浸出物的閾值，如下所示：
報告限：1ppｍ；鑒定限：10ppｍ；質控限：20ppｍ。
由于眼用制劑直接作用于眼部，生產商應評估超出上述限度的潛在可浸出物的相容性和安全性問題。除系統(tǒng)安全性外，安全性評估還需酌情考慮此類可浸出物的眼部毒性和刺激性。目前該指南處于征求意見階段，至于該指南最終是否能夠實施及是否具有普適性仍有待商榷，但可以看出眼用產品質量考察的特殊性。
2.7 穩(wěn)定性設計
申請人需設計科學的穩(wěn)定性試驗方案來評估產品的穩(wěn)定性，并根據穩(wěn)定性試驗結果來確定產品的貯藏條件和有效期。若處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還需考察上述輔料含量的變化情況。仿制眼用制劑的貯藏條件可參照參比制劑擬定。在設計穩(wěn)定性試驗方案時應考慮以下幾個方面。
2.7.1 穩(wěn)定性考察過程中的容器放置方向
當眼用制劑在不同方向下放置時，其穩(wěn)定性可能會受到影響。應根據藥液與包裝系統(tǒng)（含標簽、油墨）的接觸情況，設置合理的穩(wěn)定性考察樣品放置方式，建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品倒置（平放）等考察，以全面研究內容物與內塞等密封組件、標簽和／或油墨的相容性。
2.7.2 失水率
如包裝容器為半滲透性容器，需參照ＩＣHQ1Ａ、《化學藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術指導原則》等設計試驗條件（低濕條件），并增加對失水率的考察。
2.7.3 乳液和混懸液的凍融研究
對于部分眼用產品（如乳液或混懸型眼用產品），申請人應進行凍融循環(huán)研究，以評估運輸和處理過程中可能遇到的任何高溫和低溫變化的影響，這些變化可能會影響藥品的質量和性能。在整個研究過程中，應定期分析樣本的所有質量屬性，并與參比制劑進行比較。
2.7.4 使用中穩(wěn)定性
使用中穩(wěn)定性研究用于確定產品開啟后的穩(wěn)定性是否符合要求，申請人應依據參比制劑說明書中的用法用量進行使用中穩(wěn)定性試驗，建議采用近效期樣品，如不能獲得近效期樣品的數據，可在所遞交的穩(wěn)定性研究的最后一個時間點進行研究。
3、小結
本文結合眼用制劑的給藥部位及劑型特點，結合日常審評工作，同時參考國內外相關技術指南，對化學藥品仿制藥眼用制劑的質量研究進行了梳理，明確了其質量研究的總體要求以及主要關注點，如微生物方面的考慮、有關物質控制、體外釋放或溶出、可見異物、包裝系統(tǒng)的適配性與相容性、穩(wěn)定性等相關問題。以期為業(yè)界仿制藥眼用制劑尤其是復雜眼用制劑的開發(fā)或為我國監(jiān)管機構提供參考。
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內容來源：藥學研究 · 2024 Vol,43，No.8
來源：Internet
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