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2024年9月27日，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（器審中心）發(fā)布了無源植入器械、神經(jīng)和心血管手術(shù)器械、口腔科器械、放射治療器械、醫(yī)用成像器械、醫(yī)用診察和監(jiān)護(hù)器械等臨床試驗設(shè)計類型推薦意見（2024 版）的通告。

 

這一通告，無疑是對正在臨床試驗或即將啟動臨床試驗的企業(yè)帶來了不少挑戰(zhàn)，是直接變更采用RCT還是冒風(fēng)險繼續(xù)采用或完成單組試驗，因已有先例，估計會更加慎重考慮臨床方案了。

 

下面將對臨床試驗的隨機(jī)對照與單組設(shè)計做個簡單的應(yīng)用分析：

 

隨機(jī)對照試驗（Randomized Controlled Trial，RCT）

 

概念

 

是一種將研究對象隨機(jī)分配到不同處理組（如試驗組和對照組）的臨床試驗方法。通過隨機(jī)分配，盡可能使兩組或多組研究對象在基線特征（如年齡、性別、病情嚴(yán)重程度等）上具有可比性，從而減少混雜因素對試驗結(jié)果的影響。

 

設(shè)計特點與實施步驟

 

隨機(jī)分組：采用隨機(jī)化方法（如隨機(jī)數(shù)字表、計算機(jī)隨機(jī)生成等）將研究對象分配到試驗組和對照組。例如，在一項藥物臨床試驗中，將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者隨機(jī)分為服用新藥的試驗組和服用傳統(tǒng)藥物或安慰劑的對照組。

 

設(shè)置對照：對照組可以是安慰劑對照（給予無治療作用的安慰劑）、標(biāo)準(zhǔn)治療對照（給予當(dāng)前公認(rèn)有效的治療方法）或其他合適的對照。其目的是為了通過與試驗組的比較，準(zhǔn)確評估試驗干預(yù)措施的效果。

 

干預(yù)措施：對試驗組施加特定的干預(yù)措施（如新藥、新的治療方法、新的醫(yī)療器械等），對照組則接受相應(yīng)的對照處理。在試驗過程中，除了干預(yù)措施不同外，其他條件（如治療環(huán)境、護(hù)理等）應(yīng)盡可能保持一致。

 

觀察指標(biāo)與隨訪：明確觀察的主要指標(biāo)和次要指標(biāo)，這些指標(biāo)用于衡量干預(yù)措施的效果和安全性。對研究對象進(jìn)行隨訪，以收集不同時間點的指標(biāo)數(shù)據(jù)。例如，在心血管疾病的藥物試驗中，觀察指標(biāo)可能包括血壓、血脂水平、心血管事件發(fā)生率等，隨訪時間可能為幾個月甚至數(shù)年。

 

優(yōu)勢

 

減少偏倚：隨機(jī)分配能夠最大程度地平衡已知和未知的混雜因素，使試驗組和對照組除了干預(yù)措施外，其他因素盡可能相似，從而減少選擇偏倚和混雜偏倚，提高結(jié)果的可靠性和說服力。

 

提供因果推斷依據(jù)：由于隨機(jī)分組和設(shè)置對照的嚴(yán)謹(jǐn)性，隨機(jī)對照試驗?zāi)軌驗楦深A(yù)措施與結(jié)果之間的因果關(guān)系提供強有力的證據(jù)。例如，在證明某種新藥對特定疾病的治療效果時，隨機(jī)對照試驗的結(jié)果更能被醫(yī)學(xué)界和監(jiān)管部門認(rèn)可。

 

可重復(fù)性高：其研究設(shè)計和實施方法相對規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化，使得不同研究人員在不同地點進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗結(jié)果具有較好的可比性和可重復(fù)性，有利于進(jìn)一步的系統(tǒng)評價和 meta 分析。

 

局限性

 

實施難度大：需要嚴(yán)格的設(shè)計和組織實施，包括招募足夠數(shù)量的合適研究對象、確保隨機(jī)化的正確執(zhí)行、對研究對象和研究人員進(jìn)行盲法操作等，這在實際操作中可能面臨諸多挑戰(zhàn)，如患者招募困難、研究人員的依從性問題等。

 

倫理問題：在某些情況下，設(shè)置安慰劑對照可能引發(fā)倫理爭議，特別是當(dāng)存在已知有效的治療方法時，讓患者接受安慰劑可能被認(rèn)為不符合倫理原則。此外，對于一些病情嚴(yán)重或急需治療的患者，隨機(jī)分配到可能效果不明確的試驗組也可能存在倫理顧慮。

 

外部真實性受限：為了保證試驗的內(nèi)部有效性（即結(jié)果的準(zhǔn)確性），隨機(jī)對照試驗往往在較為嚴(yán)格的條件下進(jìn)行，這可能導(dǎo)致試驗環(huán)境與實際臨床應(yīng)用場景存在一定差異，從而影響試驗結(jié)果在真實世界中的推廣和應(yīng)用。例如，一些臨床試驗可能排除了合并多種疾病或病情復(fù)雜的患者，而這些患者在實際臨床中較為常見。

 

單組設(shè)計（Single-arm Design）

 

概念

 

是一種只對一組研究對象進(jìn)行觀察和分析，不設(shè)置對照組的臨床試驗設(shè)計方法。研究對象接受特定的干預(yù)措施后，通過觀察干預(yù)前后相關(guān)指標(biāo)的變化來評估干預(yù)措施的效果。

 

設(shè)計特點與實施步驟

 

研究對象選擇：確定符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究對象，這些對象通常具有某種特定的疾病或狀況，且適合接受所研究的干預(yù)措施。例如，在一項新型醫(yī)療器械用于治療某種罕見病的單組設(shè)計試驗中，選擇患有該罕見病且符合器械使用條件的患者作為研究對象。

 

干預(yù)措施實施：對所有研究對象施加相同的干預(yù)措施，如使用新型醫(yī)療器械進(jìn)行治療、給予某種新的藥物治療方案等。在實施過程中，需要記錄干預(yù)的詳細(xì)情況，包括劑量、使用方法、治療時間等。

 

觀察指標(biāo)與測量：明確用于評估干預(yù)效果的觀察指標(biāo)，并在干預(yù)前（基線）和干預(yù)后不同時間點對這些指標(biāo)進(jìn)行測量。例如，對于腫瘤治療的試驗，觀察指標(biāo)可能包括腫瘤大小、腫瘤標(biāo)志物水平、患者的生存時間等。通過比較干預(yù)前后指標(biāo)的變化來判斷干預(yù)措施的有效性。

 

優(yōu)勢

 

實施相對簡單：不需要進(jìn)行復(fù)雜的隨機(jī)分組和設(shè)置對照組的操作，在一些特定情況下（如罕見病研究、創(chuàng)新性干預(yù)措施的初步探索等）更容易實施，能夠較快地獲得初步的研究結(jié)果，為進(jìn)一步的研究提供參考。

 

適用于特殊情況：當(dāng)難以找到合適的對照或設(shè)置對照不現(xiàn)實時，單組設(shè)計是一種可行的選擇。例如，對于一些新出現(xiàn)的疾病或獨特的治療方法，可能沒有現(xiàn)成的標(biāo)準(zhǔn)治療作為對照，此時單組設(shè)計可以用于評估干預(yù)措施的效果趨勢。

 

倫理問題相對較少：與隨機(jī)對照試驗中設(shè)置安慰劑對照可能引發(fā)的倫理問題相比，單組設(shè)計在某些情況下更容易被倫理委員會接受，因為所有研究對象都能接受可能有益的干預(yù)措施，避免了患者因被分配到安慰劑組而可能得不到有效治療的情況。

 

局限性

 

缺乏直接比較：由于沒有對照組，無法直接比較干預(yù)措施與其他治療方法或安慰劑的效果差異，因此難以確定觀察到的效果是完全由干預(yù)措施引起的，還是受到其他因素（如自然病程的變化、安慰劑效應(yīng)等）的影響。這使得結(jié)果的解釋和說服力相對較弱，尤其是當(dāng)干預(yù)后效果較好時，難以確定其真實性和可靠性。

 

難以排除混雜因素：在單組設(shè)計中，無法通過與對照組的比較來平衡和排除混雜因素的影響。盡管可以在研究設(shè)計和數(shù)據(jù)分析時采取一些方法（如調(diào)整基線特征、進(jìn)行多因素分析等）來控制混雜因素，但與隨機(jī)對照試驗相比，其控制效果有限，可能導(dǎo)致結(jié)果存在偏差。

 

結(jié)果推廣受限：由于缺乏對照組的驗證，單組設(shè)計試驗結(jié)果在推廣應(yīng)用時需要更加謹(jǐn)慎。其結(jié)果可能僅適用于與研究對象具有相似特征的特定人群，對于更廣泛的患者群體或不同的臨床環(huán)境，其有效性可能需要進(jìn)一步驗證。