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[摘要]藥品作為特殊商品，其質(zhì)量與原輔料來源、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和控制條件、企業(yè)質(zhì)量管理水平息息相關(guān)。藥品生產(chǎn)場地變更作為藥品上市后變更的常見情形，常伴隨著上述要素的改變，給藥品質(zhì)量帶來不同程度的影響和風(fēng)險，加強藥品生產(chǎn)場地變更管理和研究，確保變更后藥品安全、有效和質(zhì)量可控，是藥品上市許可持有人和監(jiān)管部門的重要責(zé)任。本文以化學(xué)藥品為例，從審評工作者的角度，分析當(dāng)前我國藥品生產(chǎn)場地變更的監(jiān)管背景和工作中的常見問題，提出對應(yīng)管理建議和研究思路。

藥品生產(chǎn)場地與藥品質(zhì)量密切相關(guān)[1]，“藥品集中采購”“一致性評價”等醫(yī)藥政策的持續(xù)完善和行業(yè)發(fā)展因素，境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)場地變更需求不斷上升，《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及相應(yīng)配套文件的深入實施，我國藥品監(jiān)管科學(xué)水平的不斷提升對監(jiān)管機構(gòu)提出了更高要求和挑戰(zhàn)。亟需細化藥品生產(chǎn)場地變更管理要求和技術(shù)要求，降低政府監(jiān)管風(fēng)險的同時賦予藥品上市許可持有人(以下簡稱“持有人”)更大的經(jīng)營靈活性，促進產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢聚集和高質(zhì)量發(fā)展。

1、 監(jiān)管政策背景

2019年新的《藥品管理法》及持有人制度實施以前，對藥品生產(chǎn)場地的變更管理沒有統(tǒng)一的法規(guī)要求，涉及有三種情形：一是批文轉(zhuǎn)讓(藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓)關(guān)聯(lián)發(fā)生的生產(chǎn)場地變更，執(zhí)行《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》(國食藥監(jiān)注[2009]518號)；二是委托生產(chǎn)關(guān)聯(lián)發(fā)生的生產(chǎn)場地變更，執(zhí)行《委托生產(chǎn)監(jiān)督管理規(guī)定》(2014年第36號)；三是藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地關(guān)聯(lián)發(fā)生的生產(chǎn)場地變更，執(zhí)行原《藥品注冊管理辦法》及食藥監(jiān)藥化管[2015]122號文件。

以上三種情形的藥品生產(chǎn)場地變更分屬于不同法律文件管理，審評審批主體不同[2]，工作程序和技術(shù)要求散見于各文件中，在具體操作層面，同一風(fēng)險級別的生產(chǎn)場地變更，研究要求都可能存在差異，部分規(guī)定甚至限制了藥品生產(chǎn)技術(shù)的合理轉(zhuǎn)移，不利于政府監(jiān)管和企業(yè)申報變更[3]。原國家食藥監(jiān)總局曾擬定了藥品生產(chǎn)場地審批管理專門文件，2017年、2018年兩輪征求意見后未正式出臺[3-4]。

新的《藥品管理法》實施后，藥品生產(chǎn)過程中的變更由原來的按變更內(nèi)容分類管理，修訂為按變更的風(fēng)險程度分類管理(重大、中等和微小)。《藥品管理法》及《藥品注冊管理辦法》要求持有人全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，更加強調(diào)風(fēng)險管理和全程管控[5]。

2021年實施的《藥品上市后變更管理辦法(試行)》從內(nèi)容上將藥品上市后變更分為：持有人變更、生產(chǎn)場地變更和其他事項變更。生產(chǎn)場地變更進行了單列和專述，持有人變更往往也關(guān)聯(lián)發(fā)生藥品生產(chǎn)地址的變更(即原來的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓)。國家未單獨制定藥品生產(chǎn)場地變更的管理規(guī)定，但生產(chǎn)場地變更是藥品上市后變更的最常見情形之一，在藥品全生命周期監(jiān)管工作中占據(jù)重要比重。

《藥品上市后變更管理辦法(試行)》對場地變更的“定義”“審批事權(quán)”及相應(yīng)管理要求進行了明確(見表1)，但缺乏基于風(fēng)險的差異化管理措施和研究要求。

2 “藥品生產(chǎn)場地”及其變更的實質(zhì)和內(nèi)涵

藥品生產(chǎn)管理的傳統(tǒng)通常將“藥品生產(chǎn)場地變更”理解為“藥品注冊批件所載生產(chǎn)地址的改變”[3]，忽略了注冊批件所載地址不變但實際物理地址和空間改變的情形。生產(chǎn)場地變更過程中，藥品生產(chǎn)環(huán)境、操作人員、設(shè)施設(shè)備、文件系統(tǒng)、質(zhì)量管理體系等都可能發(fā)生關(guān)聯(lián)變更并給藥品質(zhì)量帶來負面影響，管理工作理應(yīng)考慮。

2020年7月31日發(fā)布的《藥品上市后變更管理辦法(試行)(征求意見稿)》中對生產(chǎn)場地變更概念的闡述較正式稿更為詳細：“藥品生產(chǎn)場地變更是指藥品生產(chǎn)許可證、藥品批準(zhǔn)證明文件載明的生產(chǎn)場地(含自有生產(chǎn)場地、受托方生產(chǎn)場地)地址、位置和生產(chǎn)單位的變更，其包括原址或者異地遷建、新建、改建和擴建車間或生產(chǎn)線”。再參考2017年發(fā)布的《藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》對生產(chǎn)場地的定義以及龔青等人對藥品生產(chǎn)場所和生產(chǎn)線的闡述[6]，筆者認為藥品生產(chǎn)場地可定義為“為滿足藥品生產(chǎn)要求的一系列生產(chǎn)要素組合，涵蓋了藥品生產(chǎn)環(huán)境、硬件、軟件等質(zhì)量管理體系要素”，實質(zhì)代表了持有人保障藥品生產(chǎn)活動持續(xù)、穩(wěn)定、可控的能力，內(nèi)容遠遠大于“生產(chǎn)車間”“生產(chǎn)線”的概念。對其變更的管理應(yīng)以不影響藥品安全、有效和質(zhì)量可控為評價指標(biāo)，以不干擾藥品生產(chǎn)活動的持續(xù)、穩(wěn)定、可控為原則。

不同類別藥品的“藥品生產(chǎn)場地變更”風(fēng)險也不盡相同，化學(xué)藥品生產(chǎn)場地變更有其自身特點，應(yīng)區(qū)分風(fēng)險高低，合理分配監(jiān)管資源[7]。應(yīng)將“質(zhì)量管理體系和要素是否發(fā)生系統(tǒng)性、整體性變更；對產(chǎn)品生產(chǎn)行為、生產(chǎn)工藝是否產(chǎn)生系統(tǒng)影響；是否有較大藥品質(zhì)量風(fēng)險”作為評價標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)評估后采取與之對應(yīng)的風(fēng)險管理路徑和技術(shù)研究策略。

3、 藥品生產(chǎn)場地變更管理研究

結(jié)合我國法規(guī)對不同類型藥品生產(chǎn)場地變更進行分析和風(fēng)險評估(見表2)。

注：通常發(fā)生變更的為“+”，計1分，部分發(fā)生變更或不確定的為“○”，計0.5分，不發(fā)生變更的為“-”，計0分；6~8分為高風(fēng)險，3~6分為中分析，0~3分為低風(fēng)險。以常規(guī)制劑分析，未考慮具體品種、劑型、生產(chǎn)工藝和變更程度等，若生產(chǎn)無菌制劑、有毒或高活性產(chǎn)品以及生產(chǎn)品種、劑型較多的企業(yè)，應(yīng)增加分值；外用制劑或生產(chǎn)品種較少的企業(yè)可降低分值；持有人變更可能發(fā)生整廠轉(zhuǎn)讓，生產(chǎn)地址和操作人員不變的情形，分值對應(yīng)降低；變更包裝工序等場所，其分值也相對較低。具體可參照ICH Q8附錄1和附錄2開展評估[8]。

基于以上分析，不同類型的生產(chǎn)場地變更風(fēng)險差異大，如新法規(guī)實施前按備案管理的委托生產(chǎn)事項，在幾種變更情形中風(fēng)險相對較大，持有人變更關(guān)聯(lián)發(fā)生的場地變更，應(yīng)區(qū)分質(zhì)量要素變更情況后處理。

4、 化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)場地變更技術(shù)審評常見問題

4.1 變更過程技術(shù)考量

(1)充分、系統(tǒng)的質(zhì)量風(fēng)險評估，持有人應(yīng)從“人、機、料、法、環(huán)”等因素著手，對影響化學(xué)藥品制劑質(zhì)量的生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、工藝參數(shù)、原輔料來源、批量、檢驗數(shù)據(jù)可靠性等進行風(fēng)險識別、評估和控制[8]，制定項目實施方案，項目管理手段的應(yīng)用有助于變更的順利實施并通過監(jiān)管部門審批。(2)減少可變因素，《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》(以下簡稱《指導(dǎo)原則》)要求新舊場地處方、生產(chǎn)工藝、批量等應(yīng)保持一致，實際生產(chǎn)過程中不一定能完全做到，但減少可變因素有利于提高場地變更成功率。(3)確保變更前后“質(zhì)量等同”，一般來說，已上市藥品(即變更前產(chǎn)品)的質(zhì)量是經(jīng)過驗證和監(jiān)管部門認可的，藥品生產(chǎn)場地變更應(yīng)圍繞變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品質(zhì)量等同原則開展[9]。(4)基于質(zhì)量源于設(shè)計的理念以及ICH 關(guān)于藥品質(zhì)量的定義和要求，藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)依賴于生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵物料屬性(CMAs)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPPs)的控制，并參照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品進行檢驗及穩(wěn)定性研究，應(yīng)從處方工藝控制、質(zhì)量對比研究、穩(wěn)定性對比研究三方面確?；瘜W(xué)藥品制劑變更前后“質(zhì)量等同”(見表3)[10]

4.2 技術(shù)審評常見問題分析

(1)科學(xué)嚴格的處方工藝過程控制，是保障藥品質(zhì)量的前提。持有人處方工藝研究常見問題有：①某液體制劑配制過程中，藥液需從A 罐轉(zhuǎn)移到B 罐，未考慮變更前后管路差異帶來的處方投料量損耗；②含熱敏成分的產(chǎn)品，干燥設(shè)備顯示溫度與物料溫度存在差異，僅對比了顯示溫度，或箱式干燥變?yōu)榉序v干燥，僅保證干燥操作時間一致，實際變更后物料由于進出先后不同存在受熱差異；③散劑產(chǎn)品變更后批量增大，包裝時間延長，未考察水分變化情況，無菌制劑變更后灌裝時間延長，無菌風(fēng)險增大；④小劑量藥物未參照《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》對混合工序進行研究；⑤原輔包發(fā)生關(guān)聯(lián)變更，未進行相應(yīng)的對比研究(如原料藥生產(chǎn)工藝對比、難溶性原料藥的晶型或粒度研究、輔料含水量檢測、包材匹配性及密封性研究等)；⑥生產(chǎn)工藝涉及中等以上變更，持有人未按《藥品注冊管理辦法》提交備案或補充申請。

(2)質(zhì)量研究可以客觀、全面及靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量變化情況，是驗證生產(chǎn)場地變更前后藥品質(zhì)量一致、等同的重要手段[11]。常見問題有：①產(chǎn)品本身質(zhì)量控制水平不高(如雜質(zhì)控制項目偏少或缺失)，僅依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)開展對比研究，研究項目不充分，或所選的檢測項目或指標(biāo)不具代表性(如未按照《指導(dǎo)原則》開展溶出曲線對比研究)；②變更前后檢驗數(shù)據(jù)存在明顯差異或異常，未進行充分的調(diào)查評估(如OOS、OOT 調(diào)查)，分析方法轉(zhuǎn)移研究不完善；③雜質(zhì)檢測結(jié)果有變化，但未結(jié)合《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及每日允許暴露量(PDE)開展安全性分析評估；④參比品選擇不合理，未選擇國家公布的參比品或市面上安全性數(shù)據(jù)充分的產(chǎn)品；⑤批量的選擇未遵循《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求(試行)》，或研究批次產(chǎn)品檢驗結(jié)果與日常產(chǎn)品生產(chǎn)情況不吻合。

(3)生產(chǎn)場地變更后，可能造成產(chǎn)品穩(wěn)定性的變化，《指導(dǎo)原則》要求對變更后1~3 批樣品進行加速和長期穩(wěn)定性研究，申報時提供3~6 個月穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，持有人可參照《化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(修訂)》和《中國藥典》2020 版9001《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》開展產(chǎn)品穩(wěn)定性研究。常見問題有：①考察項目不全面，如未對有關(guān)物質(zhì)、雜質(zhì)等進行考察，大容量注射液等采用半滲透性容器包裝的產(chǎn)品未開展失水率考察或考察方法不合理，西林瓶包裝產(chǎn)品未考察倒置或水平放置情況；②數(shù)據(jù)分析不完整，如有關(guān)物質(zhì)、不溶性微粒等項目僅匯總檢測結(jié)論，未比較各考察時間點的實測值，或變更前后部分數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常結(jié)果及趨勢，未開展分析評價；③未嚴格執(zhí)行穩(wěn)定性試驗方案，如由于企業(yè)檢驗或生產(chǎn)經(jīng)營影響，取樣時間和取樣頻率有差異(半月以上)；④提交的數(shù)據(jù)、圖譜與實際有誤差。

5、 結(jié)語

監(jiān)管部門應(yīng)結(jié)合《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》關(guān)于“場地管理文件”的要求進一步明確“藥品生產(chǎn)場地”基本定義和內(nèi)涵。鑒于藥品生產(chǎn)場地變更的復(fù)雜性以及與常規(guī)藥品上市后變更的差異性，應(yīng)探索基于風(fēng)險的、針對不同變更類型的分類審批及監(jiān)管措施以強化風(fēng)險管控，節(jié)約監(jiān)管資源。應(yīng)配套技術(shù)文件指導(dǎo)持有人研究，其中2017 年發(fā)布的《藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》仍值得借鑒。

持有人應(yīng)重視項目管理技術(shù)在項目立項、方案制定和推進過程中的運用，注重前期策劃、中期控制、后期總結(jié)完善，如變更前長期未生產(chǎn)，相關(guān)數(shù)據(jù)不完善或處方工藝不合理的，應(yīng)評估項目可行性；關(guān)注時間邏輯可避免重復(fù)試驗或缺陷數(shù)據(jù)產(chǎn)生，如完成原輔包研究后再開展批量化生產(chǎn)研究，完成設(shè)備確認后再開展工藝驗證；穩(wěn)定性試驗期間，可提前進行初期數(shù)據(jù)對比和分析以節(jié)約研發(fā)申報周期。“保持變更前后產(chǎn)品質(zhì)量等同”是變更的核心原則，變更過程中應(yīng)盡量減少處方工藝因素的干擾，關(guān)注研究用樣品選擇合理性，重點證明變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)一致，其中雜質(zhì)研究是化學(xué)藥品場地變更研究的重要內(nèi)容，可參照國內(nèi)外藥品監(jiān)管機構(gòu)、藥典等建立合適的分析方法，進行系統(tǒng)的雜質(zhì)譜分析，重點關(guān)注變更后產(chǎn)生的降解雜質(zhì)及產(chǎn)品穩(wěn)定性改變?！吨笇?dǎo)原則》要求的1~3批檢驗批量和研究批量，以及3~6 個月穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，僅是對于提交資料的最低要求，實際應(yīng)針對產(chǎn)品情況開展更為全面的研究，對變更后的質(zhì)量數(shù)據(jù)及穩(wěn)定性結(jié)果進行跟蹤分析，以便順利推進變更并保障藥品質(zhì)量。

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內(nèi)容來源：廣東化工 2024年第11期