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為規(guī)范藥品委托生產(chǎn)，保障藥品全生命周期的質(zhì)量安全，對受托生產(chǎn)方的現(xiàn)場審核非常重要。現(xiàn)場審核類型可以分為首次審核、定期審核、有因?qū)徍说取１疚闹饕獙κ状螌徍说囊c進行詳細描述。

 

1、  現(xiàn)場審計前準備

 

1、確定現(xiàn)場審核人員：根據(jù)委托生產(chǎn)品種的具體情況，確定審核的人員，審核人員需具有相應(yīng)的質(zhì)量評估和現(xiàn)場審核的實踐經(jīng)驗（目前山東省局檢查，對這方面會看對審核人員的培訓(xùn)和人員資質(zhì)資格確認-這些需要在質(zhì)量體系中有相應(yīng)的文件支撐）；在省局檢查中，還被要求審核人員需明確審核組長及審核工作的具體分工。

 

2、準備現(xiàn)場審核的相關(guān)資料：根據(jù)公司內(nèi)部文件準備現(xiàn)場審計函（用于提前與受托生產(chǎn)方進行溝通），審計計劃或方案明確審核的類型、審核頻次及審核重點；準備現(xiàn)場審核需要填寫的會議簽到表（首次會議和末次會議）；審核現(xiàn)場檢查表；審核報告等記錄。

 

3、現(xiàn)場審核之前如果可能，可以提前跟受托生產(chǎn)方索要生產(chǎn)區(qū)域、倉儲區(qū)域、質(zhì)量檢驗區(qū)域的布局圖，提前對相關(guān)情況進行了解，可以提前匯總一下現(xiàn)場審核需要關(guān)注的重點內(nèi)容及需了解清楚的事項。

 

4、現(xiàn)場審核最好帶一臺筆記本電腦，便于現(xiàn)場審核時審核報告的隨時填寫。

 

2、現(xiàn)場審計工作的具體安排及審核要點

 

（一）召開首次會議：

 

對雙方人員進行簡單的介紹，了解初步的基礎(chǔ)性公司資質(zhì)資料，對現(xiàn)場審核具體實施過程進行初步的安排，確定資質(zhì)資料審核的時間、現(xiàn)場的審核時間等等內(nèi)容。

 

（二）現(xiàn)場審核-文件體系

 

1、企業(yè)的基礎(chǔ)資質(zhì)審核

 

（1）企業(yè)的合規(guī)性：對受托生產(chǎn)企業(yè)設(shè)計的生產(chǎn)線藥品生產(chǎn)許可證及藥品GMP符合性檢查及各類檢查的問題、缺陷項情況等進行審核確認；對不良信用記錄情形進行確認，必要時可以索要加蓋公司公章的說明存檔。

 

（2）企業(yè)和受托生產(chǎn)線的基礎(chǔ)概況：了解企業(yè)成立的基本情況，企業(yè)的組織機構(gòu)，企業(yè)的總?cè)藬?shù)，質(zhì)量人員數(shù)量，生產(chǎn)人員數(shù)量；受托生產(chǎn)車間的具體名稱，生產(chǎn)線的具體名稱（注意與生產(chǎn)許可證的一致性，包括后期受托生產(chǎn)意見以及相關(guān)的資料時，都要注意生產(chǎn)車間和生產(chǎn)線名稱的一致性）、生產(chǎn)線的生產(chǎn)范圍等相關(guān)內(nèi)容進行簡單的記錄。

 

2、組織機構(gòu)與人員

 

（1）查看組織機構(gòu)，查看質(zhì)量管理部門的構(gòu)成，質(zhì)量管理部門是否獨立，對應(yīng)的查看相應(yīng)的體系文件，文件中部門和關(guān)鍵人員的資質(zhì)要求是否符合法規(guī)，崗位職責是否全面等內(nèi)容。

 

（2）查看關(guān)鍵人員的實際資質(zhì)是否符合法規(guī)，是否有相應(yīng)的授權(quán)書，可以的話可以索要授權(quán)書的復(fù)印件進行存檔（比如質(zhì)量受權(quán)人的授權(quán)書，需注意授權(quán)中包含委托生產(chǎn)涉及的車間的產(chǎn)品的放行；品種取樣相關(guān)人員的授權(quán)書等等）；查看關(guān)鍵人員是否有變更，變更需及時通知持有人。

 

（3）查看人員培訓(xùn)相關(guān)文件，了解培訓(xùn)的內(nèi)容及實施流程，了解年度培訓(xùn)計劃的制定及實施流程，跟蹤培訓(xùn)是否按照計劃完成等內(nèi)容。

 

（4）健康檔案：查看關(guān)鍵人員的健康檔案是否符合法規(guī)的要求。

 

3、廠房設(shè)施與設(shè)備

 

（1）查看基本的廠房設(shè)施設(shè)備是否滿足受托生產(chǎn)的需要，查看生產(chǎn)車間的具體位置，了解車間的布局情況，此時建議可在生產(chǎn)車間布局圖中進行初步的確認，頭腦中形成一個大體布局概況，后續(xù)查看生產(chǎn)現(xiàn)場時可以更清晰直觀的了解相關(guān)情況。

 

（2）是否完成了相關(guān)的驗證和確認，查看公用系統(tǒng)、廠房設(shè)施、設(shè)備、水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)的確認驗證情況，審核驗證方案和報告，此時需清楚知道公用系統(tǒng)、廠房設(shè)施設(shè)備等的驗證的頻次，驗證的基本項目，再驗證的時間。目前山東省局增項現(xiàn)場檢查會看對受托生產(chǎn)方驗證的跟蹤情況（公用系統(tǒng)的驗證方案和報告及相關(guān)記錄大概率是不會提供給持有人的，因此此部分內(nèi)容現(xiàn)場審計時建議了解清楚，受托生產(chǎn)方特別好說話的例外）。

 

（3）查看對應(yīng)的體系文件，明確公用系統(tǒng)、廠房設(shè)施設(shè)備、水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)等驗證頻次，周期等內(nèi)容，同步查看實際實施是否與文件要求一致。例如水系統(tǒng)監(jiān)測的頻次，周期性監(jiān)測是多久，檢驗項目；車間的環(huán)境監(jiān)控的布點位置要求，檢驗項目、頻次等內(nèi)容。

 

4、物料與產(chǎn)品

 

（1）明確物料的購買方式，清楚物料的檢驗項目等基礎(chǔ)信息。

 

（2）查看受托生產(chǎn)方的合格供應(yīng)商名錄與持有人供應(yīng)商名錄信息的一致性，一般在生產(chǎn)之前會出具一個確定的供應(yīng)商目錄。這里提醒一下，對于無菌注射劑，可能大概率會用受托生產(chǎn)方的生產(chǎn)組件（例如濾芯、硅膠管、墊片等），需提前和受托生產(chǎn)方索要生產(chǎn)組件供應(yīng)商的資料以及審計資料，還有供應(yīng)商的名稱及聯(lián)系方式，完成供應(yīng)商審計。因為有的供應(yīng)商只會提供給直接對接方資料，前期若不提前溝通，可能會造成后續(xù)溝通不順暢。

 

（3）查看物料和產(chǎn)品的相關(guān)體系文件，此時需明確物料的管理方式，物料的編碼方式，產(chǎn)品的批號、生產(chǎn)日期、有效期等的編制方式，都需要進行記錄。

 

5、確認與驗證

 

與產(chǎn)品相關(guān)的工藝驗證、清潔驗證等，這些跟產(chǎn)品密切相關(guān)，在轉(zhuǎn)移過程是需要持續(xù)同步審核與簽批的，因此對于現(xiàn)場審核來說可以適當縮短時間。

 

6、文件管理

 

查看文件相關(guān)管理規(guī)程，了解受托方的文件構(gòu)成，文件體系目錄；了解文件的編制、審核、發(fā)放、修訂、作廢銷毀等的流程；了解文件記錄的受控方式；明確與持有人文件交接的方式等內(nèi)容。

 

7、生產(chǎn)管理

 

查看受托生產(chǎn)方的生產(chǎn)相關(guān)文件。

 

8、質(zhì)量控制

 

查看質(zhì)量控制相關(guān)文件，了解實驗室的物料檢驗的基本要求，試劑管理的基本要求等內(nèi)容。

 

9、質(zhì)量保證

 

（1）查看偏差、變更相關(guān)文件，確定文件內(nèi)容是否可以與持有人的文件進行有效的銜接。強調(diào)如果發(fā)生偏差或變更需及時報告給持有人，并不是說拿到批件的持有人，工藝驗證的申請人也需要報告。有遇到過受托生產(chǎn)方發(fā)生變更只通知了有批件的持有人，沒有批件的沒有通知，后續(xù)會很麻煩。

 

（2）查看穩(wěn)定性考察相關(guān)文件，尤其對于穩(wěn)定性試驗委托受托生產(chǎn)方進行檢驗的，需明確相應(yīng)的文件管理要求，穩(wěn)定性試驗箱的管理要求等內(nèi)容。

 

（3）查看產(chǎn)品放行的管理規(guī)程，是否有受托產(chǎn)品出廠放行的相關(guān)流程。

 

（4）查看返工和重新加工的相關(guān)文件，這個文件目前山東省局這邊要求持有人同步審核批準的。

 

（5）查看供應(yīng)商的相關(guān)文件，明確對于持有人的合格供應(yīng)商如何進行管理。

 

（6）查看自檢的相關(guān)文件及記錄，明確自檢的周期以及自檢具體的實施過程以及缺陷項的整改。

 

（7）查看質(zhì)量回顧的相關(guān)文件，可以選取一個品種查看質(zhì)量回顧報告的相關(guān)內(nèi)容，并且此時也需要明確質(zhì)量回顧受托方給完成的工作有哪些（這部分內(nèi)容在質(zhì)量協(xié)議中也是要有規(guī)定的）。

 

（8）查看車間驗證、人員更衣確認、培養(yǎng)基模擬罐裝等相關(guān)文件，了解基本的信息。

 

（9）其他相關(guān)文件

 

（三）現(xiàn)場審核-現(xiàn)場

 

1、倉儲區(qū)

 

（1）倉儲區(qū)是否采用電子系統(tǒng)進行管理，如有，記錄系統(tǒng)的具體的名稱進行初步了解；

 

（2）倉儲區(qū)的物料的管理方式是否與文件一致；

 

（3）倉儲區(qū)是否有專門的不合格區(qū)域、待檢區(qū)域等的明顯區(qū)分；

 

（4）倉儲區(qū)是否具有溫濕度監(jiān)控的記錄，是否有相應(yīng)的報警裝置等內(nèi)容；

 

（5）倉儲區(qū)的物料狀態(tài)標識、貨位卡等相關(guān)記錄是否正確無誤。

 

2、質(zhì)量控制區(qū)

 

（1）查看質(zhì)量控制區(qū)域儀器儀表是否在校驗有效期內(nèi)，狀態(tài)標示是否準確清晰，儀器使用記    錄是否及時完整。

 

（2）查看質(zhì)量控制區(qū)試劑、對照品、菌種等的管理是否與文件中要求的一致，對照品、菌種的管理使用等流程是否與文件一致。

 

（3）查看質(zhì)量控制區(qū)計算機系統(tǒng)，了解工作站的名稱等基礎(chǔ)信息。

 

（4）若為無菌制劑，還需掌握微生物限度室、無菌室、內(nèi)毒素檢驗的環(huán)境級別，無菌試驗使用的超凈工作臺還是無菌隔離器，內(nèi)毒素試驗是在常規(guī)環(huán)境下還是在潔凈區(qū)域下進行等基礎(chǔ)信息。

 

3、生產(chǎn)區(qū)

 

（1）查看生產(chǎn)區(qū)的基本布局，清楚的知道車間內(nèi)房間的基礎(chǔ)布局，房間內(nèi)設(shè)備的基本情況等信息。

 

（2）查看生產(chǎn)區(qū)的壓差、設(shè)備的清潔情況，了解清潔消毒的頻次，以及使用的消毒劑的種類、有效期、潔凈服滅菌的有效期等基礎(chǔ)信息需要了解。

 

（3）了解進入潔凈區(qū)的人員限制，并查看現(xiàn)場人員是否在人數(shù)限制范圍內(nèi)。

 

（4）了解每個區(qū)域的潔凈級別，清楚包材的轉(zhuǎn)運流程，例如安瓿瓶如何進入潔凈區(qū)，進入之前會進行什么操作，滅菌的方式等等。

 

（5）若是無菌產(chǎn)品還需要了解濾芯和硅膠管是否專用，完整性測試是在什么時間什么潔凈級別下進行測試的，濾芯拆封是在哪個級別下進行操作的。

 

（6）深入了解現(xiàn)場情況可以便于后期省局現(xiàn)場核查時問題的解答。

 

4、空調(diào)凈化系統(tǒng)

 

了解車間有幾套空調(diào)凈化系統(tǒng)進行控制，查看空調(diào)凈化系統(tǒng)相關(guān)設(shè)備的標識及驗證情況，掌握空調(diào)凈化系統(tǒng)的驗證周期，驗證的基本項目等內(nèi)容，需持續(xù)跟蹤驗證的實施情況。如產(chǎn)品需充氮氣，需關(guān)注氮氣是外購還是自制，外購需關(guān)注相關(guān)的資質(zhì)要求，對氮氣的系統(tǒng)進行相應(yīng)的了解。

 

5、純化水系統(tǒng)

 

了解車間有幾套純化水系統(tǒng)，查看相關(guān)設(shè)備的標識及驗證情況，掌握純化水和注射用水系統(tǒng)的驗證周期，驗證的基本項目，日常監(jiān)測頻次，基本標準等內(nèi)容，需持續(xù)跟蹤驗證的實施情況。

 

6、留樣室（穩(wěn)定性試驗箱）

 

查看留樣室的管理要求是否與文件一致，相關(guān)記錄是否及時填寫，報警裝置是否正常，報警是否進行記錄，穩(wěn)定性試驗箱是否進行驗證，是否在驗證有效期內(nèi)等相關(guān)內(nèi)容。

 

（四）召開末次會議

 

現(xiàn)場審核完成后，整理審計相關(guān)記錄，匯總?cè)毕蓓棧匍_末次會議，填寫會議記錄，溝通缺陷項，完善審計報告，約定缺陷項整改時限，保存QA相關(guān)人員聯(lián)系方式，便于后期溝通。

 

（五）現(xiàn)場審核拍照

 

現(xiàn)場審核過程中，需進行拍照，照片盡量包含受托生產(chǎn)方的公司名稱，所有的現(xiàn)場審核人員。照片后續(xù)需連同現(xiàn)場審核的資料同步存檔。

 

3、現(xiàn)場審核后的資料整理

 

現(xiàn)場審核后，將審計相關(guān)記錄進行完善，確定現(xiàn)場審核缺陷項，找相應(yīng)負責人簽署意見，整理所有需存檔的受托方相關(guān)資質(zhì)資料附件、審計記錄、會議紀要、照片等形成現(xiàn)場審核檔案，進行掃描存檔。

 

4、現(xiàn)場審核缺陷項跟蹤和落實

 

定期跟蹤受托生產(chǎn)方缺陷項的整理，缺陷項整理完畢后，索要缺陷項整改報告，對整改情況進行審核確認，簽署整改意見后，將資料并入審核檔案中存檔。